Kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija: procedūra, prognozė

Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT) yra sparčiai besivystanti technologija, turinti potencialą išgydyti piktybines kraujo ligas (leukemiją, limfomą, mielomą) ir kitas hematologines ligas (pvz., pirminį imunodeficitą, aplazinę anemiją, mielodisplaziją). Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija gali būti autologinė arba alogeninė; gali būti naudojamos kamieninės ląstelės, išskirtos iš periferinio arba virkštelės kraujo. Periferinis kraujas dažniau naudojamas kaip HSC šaltinis nei kaulų čiulpai, ypač atliekant autologinę hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją. Kadangi kamienines ląsteles lengviau išskirti iš periferinio kraujo, neutrofilų ir trombocitų skaičius atsistato greičiau. HSCT iš virkštelės kraujo patvirtinta tik vaikams, nes HSC skaičius yra mažas.

Autologinei kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijai nėra kontraindikacijų. Alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos kontraindikacijos recipientui yra sunkios ligos arba būklė, dėl kurios negalima atlikti priešoperacinio gydymo (cheminių vaistų ir radioterapijos, kuria siekiama visiškai slopinti savo kraujodarą ir imuninės sistemos funkciją). Idealus donoras yra HLA identiškas brolis ir sesuo, kurio tikimybė yra 25 % recipiento brolių ir seserų. HSC transplantacija iš visiškai HLA identiškų negiminingų donorų duoda panašius efektyvumo rezultatus. Dviejų atsitiktinai parinktų asmenų HLA tapatumo tikimybė svyruoja nuo 1:1 000 000 iki 3 000 000 (priklausomai nuo recipiento etninės kilmės). Šios problemos sprendimas – sukurti kelių milijonų tarptautinius negiminingų savanorių donorų registrus. 2009 m. visame pasaulyje buvo užregistruota apie 15 000 000 negiminingų savanorių donorų, kurie buvo pasirengę aukoti HSCT. Giminingų HLA nesuderinamų HSCT naudojimas neturi reikšmingų pranašumų, palyginti su negiminingais donorais, kurių nesuderinamumo lygis yra panašus. Vaikų onkohematologijoje efektyviai taikoma iš virkštelės kraujo išskirtų kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos technologija.

[ 1 ], [ 2 ]

Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos procedūra

Norint išskirti kaulų čiulpų kamienines ląsteles, iš donoro užpakalinės klubakaulio keteros, taikant vietinę arba bendrąją nejautrą, paimama 700–1500 ml (daugiausia 15 ml/kg) kaulų čiulpų. Norint išskirti kamienines ląsteles iš periferinio kraujo, donorui suleidžiami rekombinantiniai augimo faktoriai (granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius arba granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius), siekiant paskatinti kamieninių ląstelių proliferaciją ir mobilizaciją, o po 4–6 dienų atliekama standartinė flebotomija. Tada atliekamas fluorescencinis ląstelių rūšiavimas, siekiant identifikuoti ir išskirti kamienines ląsteles.

Kamieninės ląstelės infuzuojamos per 1–2 valandas per didelio skersmens centrinės venos kateterį. Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos, skirtos piktybiniams kraujodaros navikams gydyti, metu recipientui skiriami imunosupresiniai vaistai [pvz., ciklofosfamidas 60 mg/(kg x per parą) į veną 2 dienas su viso kūno apšvitinimu, busulfanas 1 mg/kg per burną 4 kartus per dieną 4 dienas ir ciklofosfamidas be viso kūno apšvitinimo], siekiant sukelti remisiją ir slopinti imuninę sistemą, kad būtų išvengta transplantato atmetimo. Panašūs režimai taikomi alogeninėje hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijoje, net kai jie nėra skirti piktybiniam navikui gydyti, siekiant sumažinti atmetimo ir recidyvo dažnį; toks režimas neskirtas autologinei hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijai. Nemieloabliaciniai imunosupresiniai režimai gali sumažinti sergamumo ir mirtingumo riziką ir yra naudingi vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems gretutinėmis ligomis ir tiems, kurie yra jautrūs transplantato prieš naviką poveikiui (pvz., sergant daugybine mieloma).

Po transplantacijos recipientas gauna kolonijas stimuliuojančių faktorių, kad sutrumpėtų potransplantinės leukopenijos trukmė, profilaktinį vaistų kursą, skirtą apsaugoti nuo infekcijų, o alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos atveju – profilaktinį imunosupresantų kursą iki 6 mėnesių (dažniausiai metotreksato ir ciklosporino), kad būtų išvengta donoro T limfocitų reakcijos į recipiento MHC molekules (transplantato prieš šeimininką liga – GVHD). Plačiojo spektro antibiotikai paprastai neskiriami, nebent pacientas karščiuoja. Transplantato prigijimas paprastai įvyksta praėjus 10–20 dienų po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos (anksčiau, jei kamieninės ląstelės persodinamos iš periferinio kraujo), ir nustatomas pagal absoliutų neutrofilų skaičių, didesnį nei 500 x 10 ⁶ /l.

Sunkios ankstyvos (< 100 dienų) komplikacijos yra transplantato neprigijimas, atmetimas ir ūminė GVHD. Transplantato neprigijimas ir atmetimas pasireiškia < 5 % pacientų ir jiems būdinga nuolatinė pancitopenija arba negrįžtamas kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas. Gydymas gliukokortikoidais trunka kelias savaites.

Ūminė GVHD pasireiškia alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos recipientams, 40 % pacientų, gaunančių ląsteles iš nesuderinamų brolių ir seserų, ir 80 % pacientų, gaunančių ląsteles iš negiminingų donorų. Jai būdingas karščiavimas, bėrimas, hepatitas su hiperbilirubinemija, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas (galimas žarnyno nepraeinamumas) ir svorio kritimas. Rizikos veiksniai yra HLA ir lyties nesuderinamumas; negiminingas donoras; recipiento, donoro arba abiejų senyvas amžius; ankstesnė donoro sensibiliacija; ir nepakankama GVHD profilaktika. Diagnozė akivaizdi iš anamnezės ir fizinės apžiūros; gydymas skiriamas metilprednizolonu 2 mg/kg į veną vieną kartą per parą, didinant iki 10 mg/kg, jei per 5 dienas nepagerėja.

Vėlyvos rimtos komplikacijos apima lėtinę GVHD ir ligos atkrytį. Lėtinė GVHD gali pasireikšti savarankiškai, išsivystyti iš ūminės GVHD arba atsirasti po ūminės GVHD išnykimo. Lėtinė GVHD paprastai prasideda praėjus 4–7 mėnesiams po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos (laikotarpis gali svyruoti nuo 2 mėnesių iki 2 metų). Lėtinė GVHD stebima alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos recipientams, 35–50 % recipientų, gavusių ląsteles iš HLA suderinamų brolių ir seserų, 60–70 % – iš negiminingų donorų. Liga pirmiausia pažeidžia odą (pvz., kerpės formos bėrimas, sklerodermija) ir gleivines (pvz., sausasis keratokonjunktyvitas, periodontitas, orogenitalinės kerpės formos reakcijos), taip pat virškinamąjį traktą ir kepenis. Pagrindinis požymis yra imunodeficitas; taip pat gali išsivystyti obliteruojantis bronchiolitas, panašus į tą, kuris stebimas po plaučių transplantacijos. Galiausiai 20–40 % pacientų miršta nuo GVHD; mirtingumas yra didesnis esant sunkesnėms reakcijoms. Gydymas yra neprivalomas esant mukokutaninei ligai; Sunkesnėmis sąlygomis gydymas yra panašus į ūminės GVHD gydymą. Naudojant monokloninius antikūnus arba mechaninį atskyrimą, T ląstelių išeikvojimas alogeniniame donoro transplantate sumažina GVHD dažnį ir sunkumą, tačiau taip pat sumažina transplantato ir naviko efektą, o tai gali sustiprinti ląstelių proliferaciją, pagerinti prigijimą ir sumažinti recidyvų dažnį. Dėl šios priežasties ir dėl to, kad gali būti persodintos cirkuliuojančios naviko ląstelės, recidyvų dažnis yra didesnis gydant alogenines HSC. Prieš autologinę transplantaciją išskirtos naviko ląstelės yra tiriamos ex vivo.

Pacientams, nesergantiems lėtine GVHD, visus imunosupresantus galima nutraukti praėjus 6 mėnesiams po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos; taigi, vėlyvos komplikacijos šioje pacientų grupėje yra retos.

Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos prognozė

Prognozė skiriasi priklausomai nuo indikacijos ir atliktos procedūros. Apskritai liga atsinaujina 40–75 % autologinės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos recipientų ir 10–40 % alogeninės transplantacijos recipientų. Sėkmės rodiklis (kaulų čiulpai be piktybinių ląstelių) yra 30–40 % pacientams, sergantiems recidyvuojančia chemoterapijai jautria limfoma, ir 20–50 % pacientams, sergantiems ūmine leukemija remisijos metu; palyginti su vien chemoterapija, kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija pagerina išgyvenamumą pacientams, sergantiems daugybine mieloma. Sėkmės rodiklis yra mažesnis pacientams, sergantiems labiau išplitusia liga arba reaktyviais solidiniais vėžiais (pvz., krūties vėžiu, gemalo ląstelių navikais). Atsinaujinimo dažnis pacientams, sergantiems GVHD, yra mažesnis, tačiau bendras mirtingumas padidėja, jei GVHD yra sunki. Intensyvus vaistų terapija, veiksminga GVHD profilaktika, gydymas ciklosporinu ir gera palaikomoji priežiūra (pvz., antibiotikai, herpes simplex viruso ir citomegaloviruso profilaktika) padidina ilgalaikį išgyvenamumą po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos be atkryčio.