Imunologiniai paveldimų ligų diagnostikos metodai

Pastaruoju metu pagrindinis histosuderinamumo kompleksas – HLA (žmogaus leukocitų antigenai) – pradėtas laikyti svarbiu populiacijos genetikos imunologiniu žymeniu. Šios sistemos antigenai imunologiškai nustatomi kraujo leukocituose. HLA genų kompleksas yra kompaktiškai išsidėstęs ant trumposios 6 chromosomos atšakos (6p21.3). Šios sistemos lokalizacija ir jos lokusų apimtis chromosomoje leido apskaičiuoti, kad kompleksas sudaro maždaug 1/1000 organizmo genų fondo. Histosuderinamumo antigenai dalyvauja reguliuojant organizmo imuninį atsaką, palaikant imuninę homeostazę. Dėl savo polimorfizmo ir kompaktiškos HLA antigenų lokalizacijos jie įgijo didelę reikšmę kaip genetinis žymuo.

Šiuo metu atrasta daugiau nei 200 šios sistemos alelių; tai yra polimorfiškiausia ir biologiškai reikšmingiausia žmogaus kūno genetinė sistema. Įvairių pagrindinio histosuderinamumo komplekso funkcijų sutrikimai prisideda prie daugelio ligų, pirmiausia autoimuninių, onkologinių ir infekcinių, vystymosi.

Pagal HLA komplekso vietą 6 chromosomoje skiriami šie lokusai: D/DR, B, C, A. Nauji lokusai G, E, H, F buvo atrasti palyginti neseniai; jų biologinis vaidmuo šiuo metu aktyviai tiriamas. Pagrindiniame audinių suderinamumo komplekse išskiriamos trys antigenų klasės. I klasės antigenus koduoja lokusai A, B, C. Šiai klasei taip pat priklauso nauji lokusai. II klasės antigenus koduoja lokusai DR, DP, DQ, DN, DO. I ir II klasių genai koduoja transplantacijos antigenus. III klasės genai koduoja komplemento komponentus (C2, C4a, C4b, Bf), taip pat daugelio fermentų (fosfogliukomutazės, glikoksilazės, pepsinogeno-5, 21-hidroksilazės) izoformų sintezę.

Ag buvimas, susijęs su tam tikra liga asmenyje, leidžia manyti, kad padidėja polinkis į šią patologiją, o kai kuriais atvejais, priešingai, atsparumas jai.

HLA sistemos antigenų nustatymas atliekamas limfocituose, išskirtuose iš periferinio kraujo, naudojant histotipavimo serumus mikrolimfocitotoksinėje reakcijoje arba molekuliniuose genetiniuose metoduose.

Asociacinių ryšių tarp ligų ir pagrindinio histosuderinamumo komplekso antigeno nustatymas leidžia:

• nustatyti grupes, kurioms yra padidėjusi ligos išsivystymo rizika;
• nustatyti jo polimorfizmą, tai yra, nustatyti pacientų grupes, turinčias ligos eigos ar patogenezės ypatybes; šiuo atžvilgiu galima atlikti ligų sintropijos analizę, nustatant genetines įvairių patologijos formų derinio prielaidas; ryšys su antigenais, lemiančiais atsparumą ligoms, leidžia nustatyti asmenis, kuriems yra mažesnė šios patologijos išsivystymo rizika;
• atlikti ligų diferencinę diagnostiką;
• nustatyti prognozę;
• sukurti optimalią gydymo taktiką.

Kadangi dauguma ligų neturi tiesioginio ryšio su pagrindinio histosuderinamumo komplekso antigenais, ligų ir HLA antigenų sąsajai paaiškinti buvo pasiūlyta „dviejų genų“ teorija. Pagal šią teoriją egzistuoja imuninio atsako genas (genai) (Ir genas), kuris yra glaudžiai susijęs su HLA antigenais, ir genai, reguliuojantys imuninį atsaką. Apsauginiai genai lemia atsparumą ligoms, o provokuojantys genai – jautrumą tam tikroms ligoms.

Santykinė ligos rizika asmenims, turintiems atitinkamą genotipą, apskaičiuojama pagal formulę: x = [h _p × (1 - h _c )] / [h _c × (1 - h _p )], kur h _p yra požymio dažnis pacientams, o h _c yra dažnis kontrolinės grupės asmenims.

Santykinė rizika parodo ligos ryšio su tam tikru HLA sistemos Ag/Ag dydį (suteikia vaizdą, kiek kartų didesnė ligos išsivystymo rizika esant Ag, palyginti su jo nebuvimu). Kuo didesnis šis rodiklis paciento organizme, tuo didesnis asociatyvus ryšys su liga.

Žmonių ligų sąsaja su HLA-Ag (geno dažnis, %)

Ligos	ŽLA	Kontrolinė grupė,%	Serga,%	Santykinė rizika
Reumatologija
Ankilozinis spondilitas	B27	5–7	90–93	90–150
Reiterio sindromas	B27	6–9	69–76	32–49,6
Artritas, kurį sukelia infekcijos:
- Jersinija	B27		58–76	17.59
- Salmonelės	B27		60–69	17.57
Psoriazinis artritas	B13		9-37	4,79
Reumatoidinis artritas	Dw4	12–19	48–72	3,9–12,0
	DR4	20–32	70	4,9–9,33
Behceto sindromas	B5	13	48–86	7,4–16,4
SKV	B5		11–34	1,83
	B8		19–48	2.11
	Bw15	6–10	21–40	5.1
	DR2	26.4	57.1	3,80
	DR3	22.2	46,4	2,90
Gougerot-Sjögren sindromas	B8		38–58	3.15
	Dw3	26	69–87	19,0
Kardiologija
IŠL	B7	27,8	45,8	2.19
	B14	7.5	14.8	2.14
	B15	11.1	20.4	2.05
	Cw4	18.7	32,8	2.12
Hipertenzija	B18	10.4	22.6	2.52
	2019 m. vasaris	12.6	28.3	2,74
Endokrinologija
1 tipo diabetas	B8	32	52–55	2,1–2,5
	B18		5-59	1,65
	B15	12	18–36	1,89–3,9
	Dw3	26	48–50	2,9–3,8
	Dw4	19	42–49	3,5–3,9
	DR3 DR3/DR4	20	60	6.10 33
Hipertiroidizmas	B8	21	35–49	2,34–3,5
	D3	26	61	4.4
	DR3	20	51	4.16
Poūmis tiroiditas (de Quervain'o)	Bw35	13	63–73	16,81
	Dw1		33	2.1
Addisono liga	B8		20–80	3,88–6,4
	Dw3	26	70–76	8,8–10,5
Itsenko-Kušingo sindromas	A1		49	2.45
Gastroenterologija
Kenksminga anemija	B7	19	26–52	1,7–3,1
	DR5	6	25	5.20
Atrofinis gastritas	B7		37	2,55
Dvylikapirštės žarnos pepsinė opa	A2	48,1	61,3	1.7
	A10	20.6	63,3	6,65
	B14	4.0	10.3	2,76
	B15	6.6	24.4	4.56
	B40	9,72	23.3	2.82
Autoimuninis hepatitas	B8	16	37–68	2,8–4,1
	DR4	24	71	7,75
HBsAg nešiotojai	Bw41		12	11.16
	B15		10–19	0,29

Ligos	ŽLA	Kontrolinė grupė,%	Serga,%	Santykinė rizika
Dermatologija
Psoriazė	Bw17	6-8	22–36	3,8–6,4
	B13	3–5	15–27	4.2–5.3
	Bw16	5	15	2.9
Herpetiforminis dermatitas	B8	27–29	62–63	4.00–4.6
	DR3	19	80	16.60
Sklerodermija	B7	24	35	1.7
Pemfigus	A10			3.1
Atopinis dermatitas	B13	6.86	21.28	3.67
	B27	9,94	25,53	3.11
	A10/B13	0,88	8.51	10.48
Egzema	A10	19,64	36,67	2.37
	B27	9,94	26,67	3.29
Dilgėlinė ir Quincke edema	B13	6.86	21,21	3,65
	B5.8	1.42	12,12	9.57
	B5.35	0,71	6.06	9.02
Neurologija
Išsėtinė sklerozė	A3	25	36–37	2,7–2,8
	B7	25–33	36–42	1,4–2,0
	Dw2	16–26	60–70	4.3–12.2
	DR2	35	51.2	1,95
	DR3	20	32,5	1,93
Miastenija	B8	21–24	52–57	3,4–5,0
	A1	20–25	23–56	3.8
	DR3	26	50	2.5
Pulmonologija
Bronchinė astma (19–30 metų pacientams)	B21	4.62	12,5	2,95
	B22	9,94	19,64	2.22
	B27	12.31	37,5	4.27
	B35	0,11	5.36	51,4
	B27/35	0,47	7.14	16.2
Kitos ligos
Vazomotorinis rinitas	A3	26,98	52,38	2,98
	B17	7.57	28,57	4.88
	A3/10	2.72	23,83	11.18
	B7/17	0,47	9.52	22.28

Lentelėje pateikti duomenys rodo, kad stipriausi asociaciniai ryšiai nustatomi ligoms, turinčioms poligeninį arba daugiafaktorinį paveldėjimo tipą.

Taigi, pagrindinio histosuderinamumo komplekso antigenų nustatymas kraujo ląstelėse (leukocituose) leidžia nustatyti individualų žmogaus polinkį sirgti tam tikra liga, o kai kuriais atvejais panaudoti tyrimų rezultatus diferencinei diagnostikai, prognozės vertinimui ir gydymo taktikos parinkimui. Pavyzdžiui, HLA-B27 antigenų nustatymas naudojamas autoimuninių ligų diferencinėje diagnostikoje. Jis aptinkamas 90–93 % baltaodžių rasės pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu ir Reiterio sindromu. Sveikiems šios rasės atstovams HLA-B27 antigenai aptinkami tik 5–7 % atvejų. HLA-B27 antigenai dažnai aptinkami sergant psoriaziniu artritu, lėtinėmis uždegiminėmis žarnyno ligomis, pasireiškiančiomis su sakroilitu ir spondilitu, uveitu ir reaktyviuoju artritu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]