Imunosupresinė transplantacijos terapija

Imunosupresantai slopina transplantato atmetimą ir pirminį atsaką į pačią transplantaciją. Tačiau jie slopina visų tipų imuninį atsaką ir vaidina svarbų vaidmenį daugelio potransplantacinių komplikacijų, įskaitant mirtį nuo sunkių infekcijų, vystymesi. Išskyrus atvejus, kai naudojami HLA identiški transplantatai, imunosupresantai vartojami ilgą laiką po transplantacijos, tačiau pradinės didelės dozės gali būti mažinamos per kelias savaites po procedūros, o vėliau mažos dozės gali būti skiriamos neribotą laiką, nebent susirūpinimą kelia transplantato atmetimas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Gliukokortikoidai

Didelės dozės paprastai skiriamos transplantacijos metu, vėliau palaipsniui mažinamos iki palaikomosios dozės, kuri skiriama neribotą laiką. Praėjus keliems mėnesiams po transplantacijos, gliukokortikoidai gali būti skiriami kas antrą dieną; tai padeda išvengti vaikų augimo sutrikimų. Jei yra atmetimo rizika, pacientui vėl skiriamos didelės dozės.

Kalcineurino inhibitoriai

Šie vaistai (ciklosporinas, takrolimuzas) blokuoja transkripcijos procesą T limfocituose, atsakinguose už citokinų gamybą, todėl selektyviai slopinama T limfocitų proliferacija ir aktyvacija.

Ciklosporinas dažniausiai vartojamas širdies ir plaučių transplantacijos metu. Jis gali būti skiriamas vienas, tačiau paprastai vartojamas kartu su kitais vaistais (azatioprinu, prednizolonu), todėl jį galima skirti mažesnėmis, mažiau toksiškomis dozėmis. Pradinė dozė sumažinama iki palaikomosios dozės netrukus po transplantacijos. Šį vaistą metabolizuoja citochromo P-450 3A fermentas, o jo kiekį kraujyje veikia daugelis kitų vaistų. Nefrotoksiškumas yra rimčiausias šalutinis poveikis; ciklosporinas sukelia aferentinių (preglomerulinių) arteriolių vazokonstrikciją, dėl kurios pažeidžiami glomerulai, atsiranda nekoreguojama glomerulų hipoperfuzija ir de facto lėtinis inkstų nepakankamumas. Pacientams, vartojantiems dideles ciklosporino dozes arba ciklosporino derinius su kitais imunosupresantais, veikiančiais T limfocitus, buvo pranešta apie B ląstelių limfomas ir polikloninius B ląstelių limfoproliferacinius sutrikimus, galbūt susijusius su Epšteino-Baro virusu. Kitas nepageidaujamas poveikis yra hepatotoksiškumas, refrakterinė hipertenzija, padidėjęs kitų navikų dažnis ir mažiau sunkūs šalutiniai poveikiai (dantenų hipertrofija, hirsutizmas). Ciklosporino kiekis serume nekoreliuoja su veiksmingumu ar toksiškumu.

Takrolimuzas dažniausiai vartojamas inkstų, kepenų, kasos ir žarnyno transplantacijos metu. Gydymą takrolimuzu galima pradėti transplantacijos metu arba per kelias dienas po jos. Dozavimą reikia koreguoti atsižvelgiant į vaisto kiekį kraujyje, kuriam gali turėti įtakos sąveika su kitais vaistais, pavyzdžiui, tais, kurie veikia ciklosporino kiekį. Takrolimuzas gali būti naudingas, jei ciklosporinas yra neveiksmingas arba atsiranda netoleruojamas šalutinis poveikis. Takrolimuzas šalutinis poveikis yra panašus į ciklosporino, išskyrus tai, kad takrolimuzas labiau predisponuoja diabetui; dantenų hipertrofija ir hirsutizmas yra retesni. Limfoproliferaciniai sutrikimai, atrodo, dažniau pasireiškia pacientams, vartojantiems takrolimuzą, net praėjus kelioms savaitėms po transplantacijos. Jei jie pasireiškia ir reikia kalcineurino inhibitoriaus, takrolimuzo vartojimas nutraukiamas ir pradedamas vartoti ciklosporiną.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Purino metabolizmo inhibitoriai

Šiai vaistų grupei priklauso azatioprinas ir mikofenolato mofetilas. Gydymas azatioprinu, antimetabolitu, paprastai pradedamas transplantacijos metu. Dauguma pacientų jį gerai toleruoja tiek laiko, kiek pageidaujama. Sunkiausi šalutiniai poveikiai yra kaulų čiulpų slopinimas ir, rečiau, hepatitas. Azatioprinas dažnai vartojamas kartu su mažomis ciklosporino dozėmis.

Mikofenolato mofetilas (MMF), į mikofenolio rūgštį metabolizuojamas pirmtakas, grįžtamai slopina inozino monofosfato dehidrogenazę – guanino nukleotidų kelio fermentą, kuris yra limfocitų proliferacijos greitį ribojanti medžiaga. MMF vartojamas kartu su ciklosporinu ir gliukokortikoidais inkstų, širdies ir kepenų transplantacijos metu. Dažniausi šalutiniai poveikiai yra leukopenija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas.

Rapamicinai

Šie vaistai (sirolimuzas, everolimuzas) blokuoja pagrindinę reguliuojančią kinazę limfocituose, dėl to sustoja ląstelių ciklas ir slopinamas limfocitų atsakas į citokinų stimuliaciją.

Sirolimuzas paprastai skiriamas pacientams, vartojantiems ciklosporiną ir gliukokortikoidus, ir yra naudingiausias pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu. Šalutinis poveikis yra hiperlipidemija, sutrikęs žaizdų gijimas, raudonųjų kaulų čiulpų aktyvumo slopinimas su leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Everolimusas dažniausiai skiriamas širdies transplantacijos atmetimo profilaktikai; jo šalutinis poveikis yra panašus į sirolimuzo.

Imunosupresiniai imunoglobulinai

Šiai vaistų grupei priklauso antilimfocitų globulinas (ALG) ir antitimocitų globulinas (ATG) – tai gyvūnų antiserumo frakcijos, gautos imunizuojant juos atitinkamai žmogaus limfocitais arba timocitais. ALG ir ATG slopina ląstelinį imuninį atsaką, nors humoralinis imuninis atsakas išlieka. Šie vaistai vartojami kartu su kitais imunosupresantais, todėl šiuos vaistus galima vartoti mažesnėmis, mažiau toksiškomis dozėmis. ALG ir ATG vartojimas padeda kontroliuoti ūminį atmetimą, padidindamas transplantato išgyvenamumą; jų vartojimas transplantacijos metu gali sumažinti atmetimo dažnį ir leisti vėliau skirti ciklosporiną, o tai sumažina toksinį poveikį organizmui. Labai išgrynintų serumo frakcijų naudojimas leido žymiai sumažinti šalutinio poveikio (pvz., anafilaksijos, seruminės ligos, antigeno-antikūno komplekso sukelto glomerulonefrito) dažnį.

Monokloniniai antikūnai (mAb, mAd)

Anti-T limfocitų monokloniniai antikūnai (mAb) gamina didesnes anti-T limfocitų antikūnų koncentracijas ir mažesnį kitų serumo baltymų kiekį nei ALG ir ATG. Šiuo metu vienintelis klinikinėje praktikoje naudojamas pelių mAb yra OKTZ. OKTZ slopina T ląstelių receptorių (TCR) prisijungimą prie antigeno, sukeldamas imunosupresiją. OKTZ daugiausia naudojamas ūminiams atmetimo epizodams gydyti; jis taip pat gali būti naudojamas transplantacijos metu, siekiant sumažinti atmetimo dažnį arba slopinti jo atsiradimą. Tačiau profilaktinio vartojimo nauda turi būti įvertinta atsižvelgiant į galimą šalutinį poveikį, įskaitant sunkią citomegaloviruso infekciją ir neutralizuojančių antikūnų susidarymą; šis poveikis pašalinamas, kai OKTZ vartojamas faktinių atmetimo epizodų metu. Pirmą kartą vartojant OKTZ prisijungia prie TKP-CD3 komplekso, aktyvuodamas ląstelę ir sukeldamas citokinų išsiskyrimą, dėl kurio atsiranda karščiavimas, šaltkrėtis, mialgija, artralgija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas. Preliminarus gliukokortikoidų, karščiavimą mažinančių vaistų, antihistamininių vaistų vartojimas gali palengvinti būklę. Retesnė reakcija į pirmąjį vartojimą apima krūtinės skausmą, dusulį ir švokštimą, galbūt dėl komplemento sistemos aktyvacijos. Pakartotinis vartojimas padidina Epstein-Barr viruso sukeltų B ląstelių limfoproliferacinių sutrikimų dažnį. Meningitas ir hemolizinis ureminis sindromas yra retesni.

Anti-IL-2 receptorių monokloniniai antikūnai slopina T ląstelių proliferaciją blokuodami IL-2, kurį išskiria aktyvuoti T limfocitai, poveikį. Baziliksimabas ir dakrizumabas, du humanizuoti anti-T (HAT) antikūnai, vis dažniau naudojami ūminiam inkstų, kepenų ir žarnyno transplantatų atmetimui gydyti; jie taip pat naudojami kaip papildoma imunosupresinė terapija transplantacijos metu. Nepageidaujamas poveikis apima anafilaksijos atvejus, o pavieniai tyrimai rodo, kad daklizumabas, vartojamas kartu su ciklosporinu, MMF ir gliukokortikoidais, gali padidinti mirtingumą. Be to, tyrimų su anti-IL-2 receptorių antikūnais yra nedaug, todėl negalima atmesti padidėjusios limfoproliferacinių sutrikimų rizikos.

Švitinimas

Transplanto, lokalizuotos recipiento audinio dalies arba abiejų apšvitinimas gali būti naudojamas inkstų transplantato atmetimo atvejais, kai kiti gydymo būdai (gliukokortikoidai, ATG) yra neefektyvūs. Visiškas limfinės sistemos apšvitinimas yra eksperimentinis, tačiau atrodo, kad jis saugiai slopina ląstelinį imunitetą, pirmiausia stimuliuojant slopinančias T ląsteles, o vėliau galbūt kloniškai žudant specifines antigenui reaguojančias ląsteles.

Ateities terapija

Šiuo metu kuriami metodai ir vaistai, kurie sukelia antigenui specifinį transplantato toleranciją neslopindami kitų tipų imuninio atsako. Dvi strategijos rodo perspektyvas: T ląstelių kostimuliacinio kelio blokavimas naudojant citotoksinį su T limfocitais susijusį antigeną 4 (CT1_A-4)-1g61 susiliejimo baltymą; ir chimerizmo (donoro ir recipiento imuninių ląstelių sambūvio, kai persodintas audinys atpažįstamas kaip savas) indukcija naudojant nemieloabliacinį prieštransplantacinį gydymą (pvz., ciklofosfamidą, užkrūčio liaukos apšvitinimą, ATG, ciklosporiną), siekiant sukelti trumpalaikį T ląstelių išeikvojimą, donorinių HSC prigijimą ir vėlesnį toleravimą to paties donoro kietiems organų transplantatams.