Inkstų pažeidimo priežastys ir patogenezė sergant Vegenerio granuliomatoze

Tiksli Vegenerio granulomatozės priežastis nėra nustatyta. Daroma prielaida, kad yra ryšys tarp Vegenerio granulomatozės išsivystymo ir infekcijos, kurį netiesiogiai patvirtina dažnas ligos atsiradimas ir paūmėjimas žiemos-pavasario laikotarpiu, daugiausia po kvėpavimo takų infekcijų, susijęs su antigeno (galbūt virusinės ar bakterinės kilmės) patekimu per kvėpavimo takus. Didesnis ligos paūmėjimų dažnis taip pat žinomas Staphylococcus aureus nešiotojams.

Pastaraisiais metais pagrindinis vaidmuo Vegenerio granulomatozės patogenezėje priskiriamas antineutrofiliniams citoplazminiams antikūnams (ANCA). 1985 m. F. J. Van der Woude ir kt. pirmieji įrodė, kad ANCA dažnai aptinkami pacientams, sergantiems Vegenerio granulomatoze, ir nurodė jų diagnostinę reikšmę šioje sisteminio vaskulito formoje. Vėliau ANCA buvo aptikta ir kitose smulkiųjų kraujagyslių vaskulito formose (mikroskopiniame poliangiite ir Churg-Strauss sindrome), todėl ši ligų grupė pradėta vadinti su ANCA susijusiu vaskulitu. Be išvardytų ligų, šiai grupei taip pat priklauso ekstrakapiliarinis glomerulonefritas su pusmėnuliais, kuris pasireiškia be ekstrarenalinių apraiškų, šiandien laikomas vietiniu inkstų kraujagyslių vaskulitu. Jų skiriamasis bruožas yra imuninių sankaupų nebuvimas arba trūkumas kraujagyslių sienelėje, dėl ko atsirado terminas „silpnai imuninis vaskulitas“.

ANCA yra heterogeninė antikūnų populiacija, reaguojanti su neutrofilų pirminių granulių ir monocitų lizosomų turiniu: proteinaze-3, mieloperoksidaze ir rečiau kitais fermentais (laktoferinu, katepsinu, elastaze). Yra du ANCA tipai, diferencijuojami pagal liuminescencijos tipą netiesioginės etanoliu fiksuotų neutrofilų imunofluorescencijos metu: citoplazminė (c-ANCA) ir perinuklearinė (p-ANCA).

Citoplazminės ANCA daugiausia nukreiptos prieš proteinazę-3 ir dažniau pasireiškia pacientams, sergantiems Wegenerio granulomatoze, nors jos nelaikomos specifinėmis šiai ligai. Perinuklearinės ANCA 90 % atvejų nukreiptos prieš mieloperoksidazę ir daugiausia aptinkamos sergant mikroskopiniu poliangitu, nors jos taip pat gali būti aptinkamos sergant Wegenerio granulomatoze.

Įvairių ANCA tipų nustatymo dažnis esant inkstų pažeidimui pacientams, sergantiems Wegenerio granulomatoze ir mikroskopiniu poliangitu.

Tyrimo rezultatas	Wegenerio granulomatozė, %	Mikroskopinis poliangitas, %
C-ANCA (ANCA prieš proteinazę-3) teigiamas	65–70	35–45
Teigiamas p-ANCA (ANCA prieš mieloperoksidazę)	15–25	45–55
Neigiamas ANCA	10–20	10–20

Iki šiol sukaupta duomenų, rodančių, kad ANCA ne tik yra serologinis Wegenerio granulomatozės ir mikroskopinio poliangito žymuo, bet ir atlieka svarbų patogenetinį vaidmenį.

• Nustatyta, kad ANCA aktyvina neutrofilus, sukeldamas jų sukibimą su kraujagyslių endoteliu, degranuliaciją su proteolitinių fermentų išsiskyrimu ir labai aktyvių deguonies metabolitų susidarymą, o tai pažeidžia kraujagyslių sieneles.
• Įrodytas ANCA gebėjimas pagreitinti neutrofilų apoptozę, kuri kartu su defektiniu šių ląstelių klirensu fagocitais gali sukelti nekrozinių pokyčių kraujagyslių sienelėje progresavimą.
• Teigiama, kad ANCA gali sąveikauti su savo taikiniais (proteinaze-3 ir mieloperoksidaze) endotelio paviršiuje, o tai taip pat prisideda prie jo pažeidimo. Ši sąveika įmanoma dėl ANCA antigenų perkėlimo po išsiskyrimo iš citokinų aktyvuotų neutrofilų į endotelio ląstelių membraną arba dėl proteinazės-3 sintezės endotelio ląstelėse po stimuliacijos uždegimą skatinančiais citokinais. Pastarieji du mechanizmai praktiškai lemia imuninių kompleksų, susidedančių iš ANCA ir jų antigenų, susidarymą in situ kraujagyslių sienelėje, o tai iš pirmo žvilgsnio prieštarauja idėjai apie „mažai imuninį“ proceso pobūdį. Tikėtina, kad šių imuninių kompleksų lygis yra toks mažas, kad jų negalima aptikti standartiniais imunohistocheminiais metodais, tačiau jo pakanka kraujagyslių sienelei pažeisti. Dabar gauti įrodymai, patvirtinantys šią prielaidą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Wegenerio granulomatozės patomorfologija

Wegenerio granulomatozei būdingas išplitęs nekrozinis mikrocirkuliacinės lovos ir raumenų arterijų panvaskulitas. Ūminėje proceso fazėje nustatoma segmentinė fibrinoidinė kraujagyslės sienelės nekrozė ir jos infiltracija neutrofilais. Dažnai pastebimas karioreksės reiškinys. Ūminiam uždegimui atslūgus, neutrofilus pakeičia mononuklearinės ląstelės, o nekrozę – fibrozė. Būdingas Wegenerio granulomatozės bruožas yra nekrozinių granulomų susidarymas daugiausia organuose, bendraujančiuose su išorine aplinka – viršutiniuose kvėpavimo takuose ir plaučiuose. Granulomų ląstelinė sudėtis yra polimorfinė: šviežiose granulomose vyrauja neutrofilai, limfocitai, epitelio histiocitai, milžiniškos ląstelės, panašios į Pirogovo-Langhanso ląsteles, o bręstančiose – fibroblastai. Šviežios granulomos plaučiuose linkusios susilieti, o vėliau suirti.

Inkstų pažeidimas yra trečias pagrindinis Wegenerio granulomatozės simptomas, pastebėtas 80–90 % pacientų. Tuo pačiu metu, ligos pradžioje, inkstų patologijos simptomai pasireiškia mažiau nei 20 % pacientų. Inkstų proceso pobūdį sergant su ANCA susijusiu vaskulitu lemia jų patomorfologiniai požymiai: nekrozinis mažų inkstų kraujagyslių uždegimas pasireiškia nekrozinio glomerulonefrito išsivystymu.

Ūminėje ligos fazėje inkstai yra normalaus dydžio arba šiek tiek padidėję, jų paviršiuje dažnai būna nedidelių kraujavimų; parenchima yra blyški ir tinstanti. Autopsijos metu maždaug 20 % atvejų pastebima spenelių nekrozė, kuri nebuvo kliniškai diagnozuota.

• Ūminei Vegenerio granulomatozės stadijai būdingas židininio segmentinio nekrozinio glomerulonefrito su pjautuviniais vaizdas. Sunkiausiais atvejais pažeidžiami beveik visi glomerulai, kurių metu paprastai aptinkama segmentinė nekrozė, apimanti atskiras kapiliarų kilpas, nors galima ir visa glomerulų kapiliarų nekrozė. Glomerulų su pjautuviniais skaičius priklauso nuo proceso sunkumo – nuo 10 iki 100 %. Pagal savo vietą glomeruluose pjautuviniai gali būti segmentiniai, užimantys mažiau nei 50 % kapsulės perimetro, arba apskriti. Įvairių autorių teigimu, 15–50 % pacientų, sergančių Vegenerio granulomatoze ir turinčių inkstų pažeidimą, biopsijos mėginiuose randami granulomatiniai pjautuvai, kuriuose gausu epitelioidinių ir gigantinių ląstelių. Kai kuriems pacientams granulomatiniai pjautuvai derinami su normaliais ląsteliniais. Lėtinėje patologinio proceso stadijoje stebima segmentinė arba difuzinė glomerulosklerozė ir skaiduliniai pjautuvai. Dėl sparčios morfologinių pokyčių evoliucijos glomerulosklerozės reiškiniai gali egzistuoti kartu su aktyviu glomerulitu.
• Nedidelei daliai pacientų, sergančių Wegenerio granulomatoze, tubulointersticiniai pokyčiai gali pasireikšti tipiškomis intersticinėmis granulomomis. Autopsijos tyrimai atskleidžia kylančiosios tiesiosios žarnos vaskulitą su papiliarinės nekrozės išsivystymu maždaug 20 % atvejų, kurio beveik neįmanoma aptikti perkutaninės punkcijos nefrobiopsijos būdu ir kuris, matyt, vystosi dažniau nei diagnozuojama. Lėtinei proceso stadijai būdinga kanalėlių atrofija ir intersticinė fibrozė. Imunohistocheminiai tyrimai nerodo imunoglobulinų sankaupų inkstų kraujagyslėse ir glomeruluose, kurios yra būdingas pauciimuninio vaskulito ir glomerulonefrito, susijusio su ANCA (III tipo pagal R. Glassock klasifikaciją, 1997), požymis.