Interferonai ir išsėtinė sklerozė

Preliminarūs interferonų tyrimai gydant išsėtinę sklerozę prasidėjo devintojo dešimtmečio pradžioje. Interferonus pirmą kartą aprašė Isaacs ir Lindemann 1957 m. kaip tirpią medžiagą, apsaugančią ląsteles nuo virusinės infekcijos. Vėliau buvo nustatyta, kad interferonai turi antiproliferacinį ir imunomoduliacinį poveikį ir gali būti veiksmingas priešnavikinis vaistas. Yra I tipo interferonai, kuriems priklauso INFa (15 potipių) ir INFb* (1 potipis), ir II tipo interferonai, kuriems priklauso INFu. Be to, yra dar du interferonų tipai – INF-theta ir INF-omega. I tipo interferonai turi panašias struktūrines ir funkcines savybes bei bendrą receptorių. II tipo interferonai skiriasi struktūra ir sąveikauja su skirtingu receptoriumi. Tačiau jų biologiniai veikimo mechanizmai yra panašūs. Interferonai jungiasi prie receptorių ląstelės paviršiuje ir aktyvuoja transkripcijos agentų, vadinamų STAT baltymais (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), šeimą, kurie sudaro kompleksą su prie DNR surištu baltymu, per kurį jie perkeliami į branduolį ir moduliuoja interferono stimuliuojamų genų (ISG) transkripciją. I ir II tipo interferonai skirtingai aktyvina baltymus, dalyvaujančius tirozino priklausomame STAT baltymų fosforilinime, o tai gali lemti jų veikimo specifiškumą.

I tipo interferonai. INFa ir INFb* yra glikoproteinai, sudaryti iš 166 aminorūgščių, kurių 34 % aminorūgščių sekos sutampa. Jų genai yra lokalizuoti 9 chromosomoje. INFa daugiausia gamina leukocitai, o INFb* – fibroblastai. Tačiau kai kurios ląstelės gamina abiejų tipų interferonus. Interferono gamybą indukuoja dvigrandė virusinė DNR, INFa ir INFu. Antivirusinis poveikis pasiekiamas selektyviai indukuojant tam tikrus fermentus, kurie indukuojami per 2'5'-oligoadenilatą, kuris yra interferono aktyvumo žymuo. I tipo interferonai taip pat pasižymi antiproliferaciniu poveikiu ir skatina ląstelių diferenciaciją.

Pirmasis svarbus žingsnis ilgalaikio išsėtinės sklerozės gydymo srityje buvo žengtas 1993 m., kai INFbeta1b tapo pirmuoju necitotoksiniu vaistu, galinčiu reikšmingai paveikti ligos eigą ir patvirtintu vartoti sergant išsėtine skleroze. Vaisto veiksmingumas buvo įrodytas daugiacentriame III fazės tyrime, kuris parodė, kad gydymas reikšmingai sumažino paūmėjimų dažnį, laikotarpio iki pirmojo paūmėjimo trukmę, taip pat paūmėjimų sunkumą ir smegenų pažeidimo mastą, nustatytą pagal MRT. Be to, pastebėta tendencija mažinti funkcinio sutrikimo laipsnį pacientams, gydytiems interferonu, palyginti su kontroline grupe. MRT buvo svarbus pagalbinis veiksmingumo žymuo ir parodė, kad gydymas INFbeta buvo lydimas bendro pažeidimų, aptiktų T2 svertiniuose vaizduose, tūrio stabilizavimo, o kontrolinėje grupėje pažeidimų skaičius ir tūris padidėjo.

Antrasis INF-β vaistas (INF-β 1a) buvo patvirtintas vartoti pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, 1996 m., remiantis III fazės tyrimo rezultatais, kurie parodė, kad vaistas per 2 metus šiek tiek sumažino funkcinį sutrikimą. Taip pat buvo pastebėtas ligos aktyvumo sumažėjimas, matuojamas gadolinio kaupiančių pažeidimų skaičiumi MRT.

Interferonas beta-1b. INFbeta1b yra neglikozilintas baltymas, kurį gamina Escherichia coli ir kuriame yra rekombinantinis INFb genas. INFbeta1i molekulėje 17-oji serijos pozicija pakeista cisteinu, kuris užtikrina jo stabilumą. Sergant išsėtine skleroze, vaistas leidžiamas po oda 8 milijonų tarptautinių vienetų (TV) arba 0,25 mg doze kas antrą dieną. Vaisto koncentracija serume, pavartojus 0,25 mg dozę, pasiekia piką per 8–24 valandas, o po to per 48 valandas sumažėja iki pradinio lygio. INFbeta1b biologinis aktyvumas vertinamas matuojant beta2-mikroglobulino, neopterino, serumo lygį, taip pat 2',5'-oligoadenilatsintetazės aktyvumą periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse. Sveikiems asmenims vienkartinė 8 MME vaisto injekcija padidina šių biologinių žymenų lygį, kuris pasiekia piką po 48–72 valandų. Vaistą skiriant kas antrą dieną, po 1 savaitės gydymo šis lygis išlieka stabiliai padidėjęs. Po vienos injekcijos beta2 mikroglobulino lygis pasiekia didžiausią 2 mg/ml koncentraciją ir po 1 savaitės gydymo išlieka stabiliai padidėjęs.

Klinikinis IFN-beta 1b veiksmingumas gydant išsėtinę sklerozę buvo įrodytas dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu klinikiniu tyrimu, kuriame dalyvavo 372 recidyvuojančia-remituojančia išsėtine skleroze sergantys pacientai. Vidutinis pacientų amžius grupėje buvo 36 metai, o vidutinė ligos trukmė – 4 metai. Vidutiniškai per 2 metus iki įtraukimo į tyrimą pacientams pasireiškė 3,5 paūmėjimo. Buvo sudarytos trys grupės – vienoje pacientams buvo skiriama 8 MME dozė, kitoje – 1,6 MME dozė, o trečioje – placebas. Po 2 metų gydymo vidutinis paūmėjimų skaičius per metus buvo žymiai didesnis grupėje, kurioje pacientams buvo skiriama didesnė interferono dozė, palyginti su kontroline grupe. Pacientams, gavusiems mažesnę vaisto dozę, buvo pastebėti tarpiniai rezultatai (vidutinis paūmėjimų skaičius per metus buvo 1,27 kontrolinėje grupėje, 1,17 – 1,6 MME ir 0,84 – 8 MME). Pacientams, gavusiems 8 MME, pastebėtas dvigubas vidutinio ir sunkaus paūmėjimo dažnio sumažėjimas. Didesnė dalis pacientų, gavusių didesnę dozę, per 2 metus nepatyrė paūmėjimų – atitinkamai 36 (8 MME) ir 18 (placebas). MRT duomenys taip pat patvirtino vaisto veiksmingumą. MRT buvo atliekamas kasmet visiems pacientams, o 52 pacientų pogrupyje – kas 6 savaites 1 metus. Abiem atvejais grupėje, gavusioje didesnę interferono dozę, pastebėtas statistiškai reikšmingas ligos aktyvumo sumažėjimas, pasireiškiantis naujų židinių skaičiaus ir bendro židinių tūrio sumažėjimu. Nepaisant šių išvadų, funkcinio sutrikimo sunkumas, matuojamas EDSS, per 3 metus reikšmingai nepakito nei interferono, nei kontrolinėje grupėse. Tačiau didelės interferono dozės grupėje buvo tendencija mažinti funkcinį sutrikimą. Taigi, tyrimas buvo nepakankamas, kad būtų galima nustatyti nedidelį poveikį funkciniam sutrikimui.

Iš tyrimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasitraukė iš viso 16 tiriamųjų, įskaitant 10 tiriamųjų didelės interferono dozės grupėje ir 5 tiriamuosius mažos interferono dozės grupėje. Pasitraukimo iš tyrimo priežastys buvo kepenų funkcijos tyrimų pokyčiai, skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, nenormalus širdies ritmas, alerginės reakcijos, pykinimas, galvos skausmas, į gripą panašus sindromas, bendras negalavimas ir sumišimas. Tarp INFbeta1b gydytų pacientų taip pat buvo viena savižudybė ir keturi bandymai nusižudyti. Apskritai nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė didelės dozės grupėje: injekcijos vietos reakcijos pastebėtos 69 % atvejų, karščiavimas – 58 % atvejų, o mialgija – 41 %. Šie nepageidaujami reiškiniai paprastai išnyko po 3 gydymo mėnesių ir po 1 metų pasiekė kontrolinėje grupėje stebėtą dažnį.

Remiantis šio tyrimo rezultatais, INFbeta1b buvo patvirtintas vartoti pacientams, sergantiems recidyvuojančia-remituojančia išsėtine skleroze, kurie išlaikė gebėjimą savarankiškai judėti. Penkerių metų pradinės pacientų kohortos stebėjimas parodė, kad nors paūmėjimų dažnio sumažėjimas išliko, trečiaisiais metais jis prarado statistinį reikšmingumą. Pastebėta, kad visų grupių pacientams, kurie pasitraukė iš tyrimo, MRT duomenimis, paūmėjimų dažnis buvo didesnis, o ligos progresavimas buvo ryškesnis nei pacientams, kurie baigė tyrimą. Vaisto veiksmingumas gydant antrinę progresuojančią išsėtinę sklerozę buvo įvertintas keliais tyrimais. Viename iš jų pastebėtas progresavimo greičio sumažėjimas tiek pagal klinikinius duomenis, tiek pagal MRT duomenis, o kitame INFbeta1b sumažino paūmėjimų dažnį ir pagerino MRT parametrus, tačiau neturėjo statistiškai reikšmingo poveikio funkcinių sutrikimų kaupimosi greičiui.

INFbeta1b šalutinis poveikis

• Neutropenija 18%
• Menstruacinio ciklo sutrikimai 17%
• Leukopenija 16%
• Negalavimas 15%
• Širdies permušimai 8%
• Dusulys 8%
• Injekcijos vietos nekrozė 2%
• Injekcijos vietos reakcijos 85 %
• Gripo simptomų kompleksas 76%
• Karščiavimas 59%
• Astenija 49%
• Šaltkrėtis 46%
• Mialgija 44%
• Prakaitavimas 23%

Nemažai tyrimų bandė išsiaiškinti INFb veikimo mechanizmą sergant išsėtine skleroze. Pastebėta, kad jis in vitro slopina aktyvuotų T limfocitų želatinazės sekreciją, slopindamas migraciją per dirbtinę bazinę membraną. Kituose tyrimuose nustatyta, kad veikiant INFb sumažėja adhezijos molekulių koncentracija, padidėja IL-10 sekrecija, slopinama T ląstelių aktyvacija, sumažėja TNF kiekis ir stimuliuojama IL-6 gamyba.

Interferonas beta1a. INFb 1a yra glikozilintas rekombinantinis interferonas su visa aminorūgščių seka, gaminamas kininių žiurkėnų kiaušidžių ląstelių. Vaistas leidžiamas į raumenis 6 MME1 doze kartą per savaitę. Vienkartinė šios dozės injekcija sveikiems asmenims padidina beta2 mikroglobulino kiekį serume, kuris pasiekia didžiausią tašką po 48 val. ir išlieka padidėjęs, nors ir mažesnis, 4 dienas. Ši dozė tyrimui buvo pasirinkta, nes ji sukėlė biologinių žymenų aktyvumą. Šalutinį poveikį buvo galima koreguoti acetaminofenu (paracetamoliu), todėl buvo galima išlaikyti aklą eksperimento pobūdį.

Klinikiniame tyrime, kuriuo buvo vertinamas INFb1a veiksmingumas ir jo gebėjimas sulėtinti neurologinių deficitų progresavimą, pagrindiniai vertinamieji rodikliai buvo laikas iki 1 balo sumažėjimo pagal EDSS ir atkryčio dažnis. Tyrimo metu nustatyta, kad iki antrųjų gydymo metų pabaigos 34,9 % pacientų placebo grupėje ir 21,4 % pacientų tiriamojo vaisto grupėje pasiekė nustatytą vertinamąją baigtį (p = 0,02). Atkryčio dažnis reikšmingai sumažėjo 30 % pacientams, kurie baigė 2 metų trukmės tyrimą, tačiau tik 18 % visiems pacientams. Gadolinį kaupiančių pažeidimų skaičiaus ir tūrio, bet ne bendro pažeidimo tūrio matavimas T2 svertiniuose vaizduose, parodė reikšmingą šių parametrų sumažėjimą pacientams, gydytiems INFb1a. Šalutinis poveikis buvo panašus į pastebėtą vartojant INFbeta1b, ir pasireiškė galvos skausmu, į gripą panašiais simptomais, raumenų skausmu, karščiavimu, astenija ir šaltkrėčiu.

Remiantis šiais rezultatais, INFb 1a buvo patvirtintas vartoti pacientams, sergantiems recidyvuojančia-remituojančia išsėtine skleroze. Vėlesni tyrimai taip pat pastebėjo tam tikrą teigiamą vaisto poveikį antrinės progresuojančios išsėtinės sklerozės atveju, tačiau jis buvo mažiau aiškus nei recidyvuojančios-remituojančios išsėtinės sklerozės atveju. Neseniai buvo įrodyta, kad INFb1a sulėtina kliniškai reikšmingos išsėtinės sklerozės progresavimą pacientams, kuriems buvo vienas demielinizuojančios ligos epizodas, pasireiškęs regos nervo neuritu, mielitu arba smegenų kamieno ir smegenėlių simptomais.

Kiti interferonai. Nors INFa buvo tirtas tiek recidyvuojančios-remituojančios, tiek antrinės progresuojančios išsėtinės sklerozės atvejais, Jungtinėse Valstijose jis nėra patvirtintas vartoti išsėtinei sklerozei gydyti. Nedidelis tyrimas parodė reikšmingą atkryčių dažnio ir ligos progresavimo sumažėjimą, vertinant pagal MRT.

INFt skiriasi nuo I tipo interferonų tuo, kad jo sekreciją ne taip intensyviai sukelia virusai ar dvigrandė DNR. Jis yra mažiau toksiškas, o jo sintezė yra ilgesnė. Pirmą kartą jis buvo identifikuotas kaip hormoninis nėštumo žymuo atrajojantiems gyviesiems, pavyzdžiui, avims ir karvėms. INFt, kaip ir I tipo interferonai, pasižymi imunomoduliaciniu aktyvumu ir blokuoja superantigenų aktyvacijos sukeltos EAE vystymąsi.

Pacientų gydymas interferonais. INFb vartojimo indikacijos sergant išsėtine skleroze suformuluotos remiantis klinikinių tyrimų planu. Taigi, INFb 1b rekomenduojama vartoti pacientams, sergantiems recidyvuojančia išsėtine skleroze, kurie išlaikė gebėjimą savarankiškai judėti, siekiant sumažinti klinikinių paūmėjimų dažnį. INFb 1a rekomenduojama gydyti pacientus, sergančius recidyvuojančia išsėtine skleroze, siekiant sulėtinti funkcinio defekto vystymąsi ir sumažinti klinikinių paūmėjimų dažnį. Nė vienas iš vaistų nėra oficialiai patvirtintas vartoti sergant antrine progresuojančia ar pirmine progresuojančia išsėtine skleroze. Be to, nors šie vaistai skiriasi šalutinio poveikio dažniu ir sunkumu, doze ir vartojimo būdu, nėra sutarimo, kada reikėtų teikti pirmenybę vienam ar kitam vaistui.

1994 m. buvo sušaukta speciali ekspertų grupė, kurios tikslas buvo nuspręsti, ar tikslinga skirti INFb 1b pacientams, sergantiems sunkesne ligos forma arba kitokiomis ligos formomis nei įtraukti į tyrimą. Grupė padarė išvadą, kad INFb 1b gali būti naudingas sergant recidyvuojančia-remituojančia išsėtine skleroze, kai pacientas yra vyresnis nei 50 metų arba prarado gebėjimą savarankiškai judėti, jei jam dažnai pasireiškia paūmėjimai. Grupė taip pat padarė išvadą, kad gydymas interferonu taip pat gali būti veiksmingas pacientams, sergantiems progresuojančia-recidyvuojančia eiga. Pažymima, kad tie patys kriterijai kaip ir tyrime gali būti naudojami kaip kriterijai INFb 1b gydymui nutraukti.

Šalutinis poveikis. Interferonų šalutinis poveikis priklauso nuo dozės ir tęsiant gydymą paprastai mažėja. Tai injekcijos vietos reakcijos, į gripą panašūs simptomai, afektiniai sutrikimai, sumažėjęs kraujo ląstelių skaičius ir padidėjęs kepenų fermentų kiekis. Laipsniškas dozės didinimas, paciento ar globėjo mokymas tinkamai injekcijos technika ir dažnesnis pacientų stebėjimas gydymo pradžioje prisideda prie interferono gydymo sėkmės. Injekcijos vietos reakcijos dažnai yra ypač varginančios pacientams. Jos svyruoja nuo lengvos eritemos iki odos nekrozės. Injekcijos vietos biopsijos metu nustatyti leukocitų infiltratai ir kraujagyslių trombozė. Tirpalo pašildymas ir lėtesnis injekcijos greitis sumažina su juo susijusį diskomfortą. Į gripą panašius simptomus galima sumažinti vartojant acetaminofeną (paracetamolį), nesteroidinius vaistus nuo uždegimo arba pentoksifiliną, taip pat skiriant vaistą tuo metu, kai pacientas yra mažiau aktyvus (pvz., prieš miegą). Lengvą depresiją galima koreguoti farmakologiniais vaistais. Tačiau gydytojas turėtų atkreipti dėmesį į nuolatinę ar sunkią depresiją arba emocinį labilumą. Trumpalaikės vaistų vartojimo pertraukos padės nustatyti interferono indėlį į afektinių sutrikimų vystymąsi. Jei pacientas netoleruoja vieno iš INFb vaistų, jį galima perkelti prie kito.

Ekspertų grupė teigė, kad interferonas 1b gali būti naudingas pacientams, kuriems reikalinga pagalba arba kurie prarado galimybę judėti, taip pat pacientams, sergantiems progresuojančia-recidyvuojančia eiga ir vyresniems nei 50 metų.

Siekiant sumažinti šalutinio poveikio tikimybę, rekomenduojama per pirmąsias 2–4 gydymo savaites skirti vaistą perpus mažesne doze, 4 valandas prieš injekciją, injekcijos metu ir praėjus 4 valandoms po injekcijos skirti karščiavimą mažinantį/skausmą malšinantį vaistą (acetaminofeną, aspiriną ar kitą nesteroidinį vaistą nuo uždegimo), o vaistą leisti vakare. Pacientus reikia išmokyti taisyklingos injekcijos technikos.

Laikinai nutraukti vaisto vartojimą galima, jei transaminazių aktyvumas šiek tiek padidėja, kol jis grįš į pradinį lygį, po to gydymas atnaujinamas ketvirtadaliu visos dozės, vėliau didinant dozę, atsižvelgiant į toleravimą. Esant nuolatiniam ir dideliam transaminazių aktyvumo padidėjimui (10 ar daugiau kartų viršijančiam normą), vaisto vartojimą būtina nutraukti.

Pacientams, kurie buvo nuolat gydomi 1 metus, padažnėjus paūmėjimams arba kitaip pablogėjus jų būklei, nurodomas neutralizuojančių antikūnų tyrimas (tyrimo rinkinį gamina „Veleh“ laboratorija). Du teigiami rezultatai, gauti kas 3 mėnesius, rodo neutralizuojančių antikūnų gamybą.

Lengvesnės formos depresija gali būti gydoma antidepresantais ir psichoterapija. Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai gali būti naudingi, nes jie sukelia mažiau nuovargio.

Jei pasireiškia lengva injekcijos vietos reakcija, gydymą galima tęsti. Kvalifikuotas sveikatos priežiūros specialistas turėtų periodiškai tikrinti, ar injekcijos atliekamos teisingai. Odos nekrozė injekcijos vietoje arba kitos sunkios reakcijos injekcijos vietoje (pvz., fascitas) reikalauja laikinai arba visiškai nutraukti vaisto vartojimą.

Neutralizuojantys antikūnai prieš cIFN/f. Neutralizuojantys antikūnai atsiranda vartojant tiek cIFNbeta1b, tiek cIFNb1a. Klinikinių tyrimų metu neutralizuojantys antikūnai buvo aptikti 38 % pacientų, gydytų cIFNbeta1b. Paūmėjimų dažnis pacientams, turintiems antikūnų, yra toks pat arba didesnis nei paūmėjimų dažnis placebo grupėje. Pacientų, turinčių neutralizuojančius antikūnus, procentinė dalis yra maždaug tokia pati pacientams, gydytiems cIFNb 1b 1,6 MME ir 8 MME dozėmis. Nepageidaujami reiškiniai pacientams, turintiems antikūnų, pasireiškė tokiu pat dažniu kaip ir pacientams, kuriems antikūnų nebuvo aptikta. Pacientams, gydomiems cIFNb, rekomenduojama atlikti neutralizuojančiųjų antikūnų tyrimą tais atvejais, kai gydymas tęsiasi 1 metus ir dažnai pasireiškia paūmėjimai arba pastebima ligos progresavimas. Jei pradinio tyrimo rezultatas yra teigiamas arba abejotinas, rekomenduojama atlikti pakartotinį tyrimą po 3 mėnesių.

Gydant INFb1a, neutralizuojantys antikūnai iki pirmųjų tyrimo metų pabaigos buvo aptikti 14 % pacientų, o iki antrųjų tyrimo metų pabaigos – 22 % pacientų, o placebo grupėje – tik 4 % pacientų. Preliminariais duomenimis, tais atvejais, kai aptinkami neutralizuojantys antikūnai, INFb1a veiksmingumas tiek klinikiniu požiūriu, tiek pagal MRT duomenis taip pat sumažėja.

Pastebėta, kad paūmėjimų rizika padidėja INFb gydymo pradžioje, galbūt dėl INFy sekrecijos indukcijos. Ši prielaida pagrįsta duomenimis, rodančiais INFy sekretuojančių mononuklearinių ląstelių skaičiaus padidėjimą periferiniame kraujyje, kuris aptinkamas per pirmuosius 2 mėnesius nuo INFb 1b gydymo pradžios. Per pirmuosius 3 INFb 1a gydymo mėnesius taip pat pastebimas paūmėjimų dažnio padidėjimas ir naujų židinių atsiradimas MRT. Klinikinio INFbSh tyrimo metu paūmėjimų dažnio sumažėjimas pastebėtas tik praėjus 2 mėnesiams nuo gydymo pradžios.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]