Išsėtinė sklerozė - diagnozė

Ypač įdomi yra epidemiologiniais duomenimis pagrįsta hipotezė, pagal kurią kliniškai pasireiškianti išsėtinė sklerozė yra tik paskutinis proceso, prasidedančio gerokai prieš pilnametystę, etapas. Remiantis šia hipoteze, išskiriama indukcijos fazė, kuri pasireiškia iki 15 metų amžiaus žmonėms, turintiems genetinį polinkį dėl nežinomo imunogeninio išorinio veiksnio įtakos. Po to seka besimptomis latentinis laikotarpis, kurio metu gali būti nustatyti demielinizacijos požymiai, tačiau kliniškai akivaizdžių simptomų nėra. Klinikinis ligos debiutas („pirmasis priepuolis“) gali išsivystyti ūmiai arba poūmiai. Laikotarpis nuo ligos pradžios iki klinikinio pasireiškimo gali trukti nuo 1 iki 20 metų. Kartais MRT, atliekamas kitais tikslais, atskleidžia tipišką demielinizacijos vaizdą pacientui, kuris neturi jokių klinikinių demielinizuojančios ligos apraiškų. Terminas „latentinė išsėtinė sklerozė“ taip pat vartojamas apibūdinti atvejus, kai nustatomi demielinizacijos proceso požymiai, tačiau jis kliniškai nepasireiškia.

Kruopščiai ištyrus pacientų, kuriems pasireiškė pirmasis pilnas ligos epizodas, anamnezę, gali paaiškėti vienas ar keli praeinantys trumpalaikių simptomų epizodai, tokie kaip lengvi regos sutrikimai, tirpimas ar dilgčiojimas, arba nestabilumas vaikštant, kurie jų atsiradimo metu galėjo būti nelaikyti reikšmingais. Kitiems pacientams anksčiau gali būti buvę didelio nuovargio ar sunkumų susikaupti epizodų.

Ūminis epizodas, dėl kurio pacientas kreipiasi medicininės pagalbos, gali nebūti susijęs su jokiu provokuojančiu veiksniu. Tačiau daugelis pacientų praneša apie laikiną ryšį su infekcija, stresu, trauma ar nėštumu. Kai kuriais atvejais simptomai gali būti ryškiausi iš karto po to, kai pacientui tampa akivaizdūs, pavyzdžiui, pabudus, tačiau kartais jie sustiprėja per tam tikrą laiką – nuo minučių iki dienų. Pacientai dažnai praneša apie laipsnišką simptomų progresavimą, o „insulto tipo“ pradžia yra reta.

Išsėtinės sklerozės simptomų atsiradimas dėl uždegiminio demielinizacijos proceso vadinamas „priepuoliu“, „paūmėjimu“ arba „recidyvu“. Eiga, kuriai būdingi pasikartojantys priepuoliai, vadinama recidyvuojančia arba remituojančia. Atsigavimo laipsnis (visiška remisija) po priepuolio labai skiriasi. Ankstyvosiose ligos stadijose atsigavimas prasideda netrukus po to, kai simptomai pasiekia piką, o priepuolis baigiasi visišku arba beveik visišku pasveikimu per 6–8 savaites. Tais atvejais, kai neurologiniai simptomai vystosi palaipsniui, pastebima lėtinė progresuojanti eiga, kai funkcinis atsigavimas mažai tikėtinas, tačiau galimas daugiau ar mažiau ilgalaikis stabilizavimasis. Pirmąjį išsėtinės sklerozės priepuolį reikia diferencijuoti nuo ūminio išsėtinio encefalomielito (ADEM), kai demielinizacijos epizodai nesikartoja.

Tyrime, kuriame dalyvavo 1096 pacientai, pastebėtas ryšys tarp pacientų amžiaus ir ligos progresavimo tipo. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vyresniems nei 40 metų žmonėms dažniau pasireiškia progresuojanti eiga, palaipsniui didėjant parezei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Išsėtinės sklerozės diagnostiniai kriterijai

Yra pasiūlytos kelios išsėtinės sklerozės klasifikavimo schemos, tačiau visos jos pateikia tą patį kliniškai reikšmingos išsėtinės sklerozės apibrėžimą, pagal kurį, remiantis anamneze ar tyrimu, turi būti bent du paūmėjimai su centrinės nervų sistemos baltosios medžiagos pažeidimais, atskirti laiku ir vieta. Todėl išsėtinės sklerozės diagnozei reikia nustatyti židinių išsibarstymą laike ir erdvėje. Be to, epizodai turi būti atskirti vienas nuo kito ne trumpesniais kaip 1 mėnesio intervalais, per kuriuos nėra nuolatinio būklės blogėjimo, o simptomų negalima paaiškinti vienu nervinės ašies anatominiu pažeidimu (pavyzdžiui, kai akių simptomai derinami su vienpusiu kontralateraliniu motorikos sutrikimu galūnėse arba kontralateraliniu sumažėjusiu jautrumu veide ir liemenyje ir gali būti sukelti izoliuoto židinio smegenų kamieno pažeidimo). Tačiau toks apibrėžimas neleidžia pasikartojančio regos nervo neurito toje pačioje akyje laikyti atskiru išsėtinės sklerozės epizodu.

„Kliniškai patikimos“ išsėtinės sklerozės diagnostiniai kriterijai pagal Schumacherį (pagal AE Miller, 1990)

• Pradžios amžius nuo 10 iki 50 metų
• Tyrimo metu nustatomi objektyvūs neurologiniai simptomai.
• Neurologiniai simptomai rodo centrinės nervų sistemos baltosios medžiagos pažeidimą.
• Dispersija laike:
  • du ar daugiau paūmėjimų (trunkančių mažiausiai 24 valandas) su ne trumpesniu kaip 1 mėnesio intervalu (paūmėjimas apibrėžiamas kaip naujų simptomų atsiradimas arba anksčiau esamų simptomų sustiprėjimas) arba
  • simptomų stiprėjimas mažiausiai 6 mėnesius
• Erdvinė dezorganizacija: paveikiamos dvi ar daugiau viena nuo kitos izoliuotų anatominių sričių
• Alternatyvaus klinikinio paaiškinimo nėra.

Norint įvertinti progresuojančias išsėtinės sklerozės formas, kriterijai reikalauja progresuojančios neurologinės disfunkcijos, trunkančios mažiausiai 6 mėnesius, nesant kitų priežasčių, galinčių paaiškinti simptomus. Kadangi nėra vieno specifinio tyrimo, kuris galėtų tiksliai diagnozuoti išsėtinę sklerozę, diagnozė nustatoma remiantis klinikinių apraiškų, neurovaizdinių tyrimų ir laboratorinių duomenų deriniu. Sąvokos „tikėtina“ ir „galima“ išsėtinė sklerozė į klasifikaciją įtrauktos siekiant žymėti atvejus, kai būna tik vienas priepuolis arba vienas pažeidimas, arba kai priepuolių negalima patvirtinti objektyviais tyrimo duomenimis.

Nuo šių klasifikacijų paskelbimo atlikta keletas diagnostinių tyrimų, kurie padidino išsėtinės sklerozės diagnozės jautrumą ir specifiškumą. MRT ir sukeltų potencialų diagnostinė vertė jau buvo aptarta. Būdingiausi smegenų skysčio pokyčiai yra intratekaliai gaminamo imunoglobulino buvimas. Tai paprastai nustatoma naudojant indeksą, apibrėžiamą kaip IgG lygio smegenų skystyje ir serume santykis, pakoreguotas pagal imunoglobulinų lygį. Kokybinis rodiklis yra oligokloninių antikūnų buvimas gama globulino spektre, nustatomas imunofiksacijos arba izoelektrinio fokusavimo būdu. Tyrimo rezultatai laikomi teigiamais, kai smegenų skystyje aptinkami du ar daugiau oligokloninių antikūnų tipų, kurių nėra serume. Šie ir kiti tyrimai yra įtraukti į Poser ir kt. (1983) sukurtus išsėtinės sklerozės diagnostinius kriterijus. Pagal Poserio kriterijus, nustatant pažeidimų erdvinį išsibarstymą, reikalingą išsėtinei sklerozei diagnozuoti, galima atsižvelgti į paraklinikinius duomenis. Be to, buvo įvestas terminas „laboratoriškai patvirtinta“ patikima išsėtinė sklerozė, kuri vartojama tais atvejais, kai neatitinkama „kliniškai patikimos“ išsėtinės sklerozės kriterijų, tačiau smegenų skystyje nustatomas padidėjęs IgG arba oligokloninių antikūnų kiekis.

Tyrimo metodai, kurie gali būti naudingi diagnozuojant ir parenkant gydymą pacientams, sergantiems išsėtine skleroze

• Tyrimo metodas

1. Smegenų ir (arba) nugaros smegenų MRT paaiškinimai
2. T1, T2, protonų tankis, FLAIR, gadolinio sustiprinti vaizdai

• Smegenų skysčio tyrimas

1. Citozė, baltymų kiekis, gliukozė, sifilio testas, neuroboreliozė, IgG indeksas, oligokloniniai antikūnai

• Sukeltos potencialų

1. Smegenų kamieno regos, klausos potencialai, somatosensoriniai
2. Neuropsichologiniai tyrimai

• Urodinamikos tyrimas
• Serologiniai tyrimai

1. Antinuklearinių antikūnų tyrimas su ekstrahuotais branduoliniais antigenais (rho, 1a, mр), antikūnų prieš kardiolipiną, antikūnų prieš boreliozę, angiotenziną konvertuojančio fermento ir vitamino B12 kiekio nustatymas

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Papildomų tyrimo metodų diagnostinė reikšmė

Daugiau nei 90 % pacientų, sergančių kliniškai reikšminga išsėtine skleroze, MRT tyrimo rezultatai yra nenormalūs, o daugiau nei dviem trečdaliams pacientų nustatytas padidėjęs smegenų skysčio gama globulino kiekis arba oligokloniniai antikūnai. Nors MRT tyrimo rezultatai nėra būtini kliniškai reikšmingos išsėtinės sklerozės diagnozei patvirtinti, neurovaizdinis tyrimas yra jautresnis metodas nei smegenų skysčio ar sukeltų potencialų tyrimai tiriant pacientus, įtariamus sergant išsėtine skleroze. MRT kriterijai išsėtinei sklerozei diagnozuoti yra šie:

• trijų ar keturių pakitusio signalo intensyvumo zonų buvimas protonų tankio arba T2 svertiniuose vaizduose;
• židiniai periventrikulinėje srityje;
• pažeidimai, didesni nei 5 mm;
• infratentoriniai židiniai.

Tyrime, kuriame buvo vertinami 1500 pacientų, sergančių išsėtinės sklerozės klinikinėmis apraiškomis, MRT duomenys, šių kriterijų specifiškumas buvo 96 %, o jautrumas – 81 %. Kiti išsėtinei sklerozei būdingi MRT pokyčiai yra elipsiniai pažeidimai, esantys greta šoninių skilvelių ir orientuoti statmenai priekinei-užpakalinei smegenų ašiai, kurie atitinka Dawsono pirštus, ir pažeidimai didžiojoje smegenų jungties medžiagoje, esančioje greta jos apatinio kontūro.

CSF rodikliai sergant išsėtine skleroze

Bendras baltymų kiekis

• Normalus 60 % pacientų, sergančių išsėtine skleroze
• > 110 mg/dl – labai retas

Citozė

• Normalus 66% atvejų
• > 5 limfocitai 1 ml 33 % atvejų
• Įvairiai koreliuoja su paūmėjimu

Limfocitų potipiai

• > 80 % CD3+
• CD4+/CD8+ santykis 2:1
• 16–18 % B limfocitų
• Plazminės ląstelės aptinkamos retai.

Gliukozės kiekis

• Normalus

Imunoglobulinas (IgG)

• Padidėjo turinys
• Padidėjęs IgG indeksas (> 0,7)
• Padidėjęs IgG sintezės greitis (> 3,3 mg/parą)
• Oligokloniniai IgG antikūnai
• Padidėjęs kappa/lambda lengvųjų grandinių santykis
• Laisvos kapa lengvosios grandinės

Audinių žymekliai

• Padidėjęs OBM tipo medžiagos kiekis aktyviojoje fazėje

Išsėtinės sklerozės diagnostiniai kriterijai

• Kliniškai įrodyta išsėtinė sklerozė
  • Du paūmėjimai ir dviejų atskirų pažeidimų klinikiniai požymiai
  • Du paūmėjimai: vieno židinio klinikiniai požymiai ir kito židinio paraklinikiniai požymiai (CG, MRT, EP)
  • Laboratoriškai patvirtinta išsėtinė sklerozė
• Laboratorinis patvirtinimas – oligokloninių antikūnų (OA) nustatymas smegenų skystyje arba padidėjusi IgG sintezė (serume antikūnų struktūra ir IgG lygis turėtų būti normalūs). Reikėtų atmesti kitas smegenų skysčio pokyčių priežastis: sifilį, poūmį sklerozuojantį panencefalitą, sarkoidozę, difuzines jungiamojo audinio ligas ir panašius sutrikimus.
  • Du paūmėjimai, vieno pažeidimo klinikiniai arba paraklinikiniai požymiai ir osteoartrito arba padidėjusio IgG kiekio nustatymas smegenų skystyje
  • Vienas paūmėjimas, dviejų atskirų židinių klinikiniai požymiai ir osteoartrito arba padidėjusio IgG kiekio nustatymas smegenų skystyje
  • Vienas paūmėjimas, vieno židinio klinikiniai požymiai, kito židinio paraklinikiniai požymiai ir osteoartrito arba padidėjusio IgG kiekio nustatymas smegenų skystyje
• Kliniškai tikėtina išsėtinė sklerozė
  • Du paūmėjimai ir vieno pažeidimo klinikiniai požymiai
  • Vienas paūmėjimas ir dviejų atskirų židinių klinikiniai požymiai
  • Vienas paūmėjimas, vieno židinio klinikiniai požymiai ir kito židinio paraklinikiniai požymiai
  • Laboratoriškai patvirtinta tikėtina išsėtinė sklerozė
  • Du paūmėjimai ir osteoartrito arba padidėjusio IgG kiekio nustatymas smegenų skystyje

MRT duomenys taip pat turi prognozinę vertę asmenims, kuriems yra išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika ir kurie kliniškai patyrė vieną priepuolį su demielinizuojančiai ligai būdingais simptomais. Šiuo atveju prognozinę vertę turi tiek pažeidimų buvimas smegenų baltojoje medžiagoje, tiek jų skaičius.

Nors smegenų ir stuburo neurovaizdiniai duomenys yra svarbus išsėtinės sklerozės klinikinės diagnozės papildymas, diagnozė negali būti grindžiama vien jais. Jų klaidingas interpretavimas gali lemti klaidingą diagnozę, nes daugelis kitų ligų turi panašius MRT požymius. Be to, vyresniems nei 40 metų asmenims T2 svertiniuose vaizduose dažniau aptinkamas padidėjęs intensyvumas.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kai kurie išsėtinės sklerozės diferencinės diagnostikos aspektai

Svarbūs klinikiniai ir patomorfologiniai centrinės nervų sistemos demielinizuojančių ligų variantai yra ADEM ir Devico neuromielitas optica, kurie skiriasi nuo išsėtinės sklerozės prognoze ir gydymu.

Ūminis išsėtinis encefalomielitas. Ūminis išsėtinis encefalomielitas (ADEM) kliniškai ir patologiškai neatskiriamas nuo išsėtinės sklerozės pradžios. Diferencijavimas įmanomas, kai kliniškai izoliuotas demielinizacijos epizodas pasireiškia po ūminės infekcinės ligos ar vakcinacijos. Tačiau ADEM gali pasireikšti ir nesant akivaizdaus provokuojančio veiksnio. Ligą dažniausiai išprovokuoja tymų infekcija, rečiau – po vėjaraupių, raudonukės, kiaulytės, skarlatinos ar kokliušo. ADEM dažniausiai pasireiškia vaikystėje ir jauname amžiuje. Ūminis regos nervo neuritas, pasireiškiantis ADEM metu, dažniausiai būna dvišalis. Smegenų skystyje paprastai nustatomi ryškesni uždegiminiai pokyčiai, įskaitant didesnę citozę, kartais vyraujant neutrofilams, ir didesnį baltymų kiekį. Oligokloniniai antikūnai smegenų skystyje sergant ADEM paprastai neaptinkami arba atsiranda trumpą laiką ūminėje fazėje.

Nors ADEM paprastai yra monofazinis sutrikimas, reaguojantis į gliukokortikoidus arba adrenokortikotropinių hormonų terapiją, yra pranešta apie daugiafazį arba recidyvuojantį ADEM. Daugiafaziniam ADEM būdingas vienas ar keli kliniškai skirtingi priepuoliai, po kurių seka pradinis ūminis epizodas. Recidyvuojančiam ADEM būdingi vėlesni epizodai, kurie yra kliniškai identiški pradiniam epizodui.

Sergant ADEM ir jos variantais, MRT atskleidžia nedidelius daugiažidininius hiperintensinius T2 režimo pokyčius, tačiau galimi ir dideli skilteliniai tūriniai pažeidimai, apimantys pilkąją medžiagą. Tuo pačiu metu, sergant ADEM, paprastai nėra išsėtinei sklerozei būdingų periventrikulinės baltosios medžiagos ar didžiosios smegenų jungties pažeidimų.

Neuromielitas optica. Neuromielitas optica, dar žinomas kaip Devico liga, yra išsėtinės sklerozės variantas, pasižymintis unikaliais klinikiniais ir patologiniais pokyčiais. Klinikinis vaizdas apima ūminio arba poūmio regos nervo neurito ir sunkaus skersinio mielito apraiškas. Laikotarpis tarp regėjimo praradimo ir nugaros smegenų pažeidimo paprastai yra ne ilgesnis kaip 2 metai, bet gali būti ilgesnis. Patologiniai pokyčiai apsiriboja regos nervų demielinizacija ir sunkia nekroze, kuri gali apimti didžiąją nugaros smegenų dalį. Smegenyse pokyčių nėra (išskyrus regos nervus ir chiazmą). Smegenų skysčio tyrimas rodo normalų kraujospūdį, kintamą pleocitozę iki kelių šimtų leukocitų, kuriuose vyrauja neutrofilai, ir padidėjusį baltymų kiekį. Oligokloninių antikūnų ir padidėjusios IgG sintezės požymių smegenų skystyje paprastai nebūna. Liga gali būti monofazinė arba daugiafazė. Yra pranešimų, kad neuromielitas optica taip pat gali pasireikšti sergant ADEM, taip pat sistemine raudonąja vilklige, mišria jungiamojo audinio liga ir tuberkulioze. Devico liga dažniau stebima Japonijoje ir, atrodo, pasižymi unikaliomis imunogenetinėmis savybėmis. Neurologinių funkcijų atsigavimo prognozė yra prasta. Bandyta gydyti įvairiais vaistais (alkilinančiais vaistais, įskaitant ciklofosfamidą, kortikotropiną, gliukokortikoidus, plazmaferezę) – ir sėkmės buvo nevienodos.

Nors daugelis sisteminių uždegiminių ligų gali pažeisti baltąją medžiagą, neurologiniai simptomai retai būna vienintelis ar pradinis pasireiškimas. Tokios būklės paprastai atpažįstamos pagal somatinius simptomus. CNS pažeidimas sergant sistemine raudonąja vilklige gali pasireikšti infarktais ar kraujavimais dėl trombozės ar vaskulito. Psichiniai sutrikimai, traukuliai, sumišimas ar mieguistumas gali pasireikšti pirmiausia arba kaip infekcijų ar kitų organų nepakankamumo komplikacija. Mielitas, kartais kartu su regos nervo pažeidimu (primenantis Devico sindromą), taip pat gali būti susijęs su sistemine raudonąja vilklige, kaip ir oligokloninių antikūnų buvimas smegenų skystyje. Oligokloninių antikūnų smegenų skystyje taip pat aptinkama sergant sarkoidoze ir Behceto liga. Kita vertus, antinukleariniai antikūnai, būdingi sisteminei raudonajai vilkligei, aptinkami maždaug trečdaliui pacientų, sergančių išsėtine skleroze.

Neuroboreliozė. Neuroboreliozė yra nervų sistemos sutrikimas, kurį sukelia Laimo liga, kurią sukelia Borrelia burgdorferi. Neuroboreliozė gali pasireikšti meningitu, encefalomielitu ir periferine neuropatija. Encefalomielitas yra reta Laimo ligos komplikacija, pasireiškianti mažiau nei 0,1 % pacientų. Regionuose, kuriuose Laimo liga yra endeminė, pacientai, kuriems pasireiškia tipinės klinikinės ir laboratorinės išsėtinės sklerozės apraiškos, bet nėra objektyvių Borrelia pažeidimo CNS įrodymų, kartais klaidingai gydomi ilgais antibiotikų kursais. Borrelioze sergantis encefalomielitas paprastai pasireiškia atminties sutrikimu ir kitomis kognityvinėmis funkcijomis, nors buvo pranešta apie daugiažidininio pažeidimo atvejus, daugiausia pažeidžiančius CNS baltąją medžiagą. Oligokloniniai antikūnai gali būti aptikti smegenų skystyje. Objektyvūs neuroboreliozės požymiai yra specifinių antikūnų gamyba intratekaliai, teigiami CSF kultūros rezultatai ir B. burgdorferi DNR nustatymas naudojant polimerazės grandininę reakciją.

Tropinė spazminė paraparezė (TSP) ir su ŽIV susijusi mielopatija (HAM) – tai terminai, apibūdinantys lėtinį demielinizuojantį nugaros smegenų uždegimą, kurį sukelia retrovirusas – žmogaus T ląstelių limfotrofinis virusas (HTLV-I). Šis virusas yra endeminis kai kuriose Japonijos, Vakarų Indijos ir Pietų Amerikos dalyse. TSP ir HAM daugeliu atžvilgių primena išsėtinę sklerozę, įskaitant oligokloninių antikūnų ir padidėjusio IgG kiekio buvimą smegenų skystyje, baltosios medžiagos pokyčius smegenų MRT ir atsaką (dažniausiai dalinį) į imunoterapiją. Tačiau TSP ir VAM galima atskirti nuo išsėtinės sklerozės pagal antikūnų prieš HTLV-I buvimą arba HTLV-I DNR nustatymą naudojant polimerazės grandininę reakciją, taip pat pagal periferinių nervų pažeidimą, oligokloninių antikūnų buvimą serume, daugiabranduolių limfocitų buvimą smegenų skystyje ir kraujyje, teigiamus serologinius sifilio, sausojo sindromo ar plaučių limfocitinio alveolito tyrimus.