Išsėtinė sklerozė - priežastys ir patogenezė

Išsėtinės sklerozės priežastys

Išsėtinės sklerozės priežastis lieka nežinoma. Nėra įtikinamų įrodymų, kad virusas ar koks nors kitas infekcinis agentas yra vienintelė šios ligos priežastis. Tačiau virusai buvo laikomi labiausiai tikėtinu ligos etiologiniu veiksniu, ką patvirtina epidemiologiniai duomenys ir kai kurios gerai žinomos jų savybės. Kai kurie virusai gali paveikti imuninės sistemos būklę, išlikti latentine forma CNS ir sukelti CNS demielinizaciją. Be to, remiantis kai kuriais duomenimis, pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, yra pakitusi imuninė reakcija į kai kuriuos įprastus virusus, įskaitant padidėjusią reakciją į tymų virusus. Poūmis sklerozuojantis panencefalitas, reta tymų infekcijos komplikacija, pasireiškianti praėjus daugeliui metų po, regis, palankaus ligos išgydymo, gali būti virusų išlikimo CNS modelis. Kai kurie virusai ir kai kurios bakterijos gali būti susijusios su ūminio išsėtinio encefalomielito (ADEM) išsivystymu. Paprastai tai monofazinė demielinizuojanti liga, patologiškai panaši į išsėtinę sklerozę, bet ne identiška jai. Šunų maro virusas, glaudžiai susijęs su tymų virusu, laikomas Kurtzke's „pagrindiniu išsėtinės sklerozės padariniu“, kuriuo vietiniai farerų salos gyventojai užsikrėtė nuo šunų, kuriuos į salas atvežė britų kariai. Teilerio pelių encefalomielito virusas, pikornavirusas, yra eksperimentinis CNS demielinizacijos modelis graužikams, jų natūraliems šeimininkams.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Aplinkos veiksniai

Aplinkos veiksniai, įskaitant sąlytį su virusiniais ir bakteriniais sukėlėjais, tokiais kaip Epšteino-Baro virusas (EBV), žmogaus herpeso virusas 6 tipo ir Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], taip pat rūkymas [ 6 ], vitaminų trūkumas [ 7 ], mityba [ 8 ], [ 9 ] ir UV spinduliuotės poveikis [ 10 ], buvo siejami su išsėtinės sklerozės išsivystymu.

Svetimi agentai gali turėti branduolinį antigeną, kuris struktūriškai yra homologiškas mielino apvalkalo komponentams, tokiems kaip proteolipidinis baltymas, mielino bazinis baltymas ir su mielinu susijęs glikoproteinas. Taigi, kai šie patogenai aktyvuoja imunines ląsteles, mielino apvalkalas pažeidžiamas.

Dabar yra įrodymų, kad rūkymas vaidina svarbų vaidmenį išsėtinės sklerozės vystymesi dėl azoto oksido (NO) ir anglies monoksido (CO) susidarymo. NO yra toksiškos tirpios dujos, kurios patologinėmis koncentracijomis gali pažeisti neuronus ir oligodendrocitus [ 11 ], [ 12 ]. NO sukelta lipidų peroksidacija ir mitochondrijų pažeidimas gali sukelti oligodendrocitų apoptozę, aksonų degeneraciją ir demielinizaciją [ 13 ].

Ankstesnis tyrimas parodė, kad CO poveikis blokuoja audinių aprūpinimą deguonimi [ 14 ], skaido mielino bazinį baltymą (MBP) ir pažeidžia aksonus, taip pat sukelia vėlesnį uždegiminį atsaką, įskaitant aktyvuotų mikroglijos ir CD4+ limfocitų invaziją į CNS, dėl ko atsiranda demielinizacija [ 15 ].

Vitaminų trūkumas (ypač vitaminų D ir B12) laikomas išsėtinės sklerozės rizikos veiksniu. Vitaminas D yra riebaluose tirpių sekosteroidų grupė, kuriai priklauso vitaminas D3 (cholekalciferolis) ir vitaminas D2 (ergokalciferolis). Cholekalciferolis gali būti gaminamas odoje veikiant ultravioletiniams B spinduliams 7-dehidrocholesterolyje, kuris yra cholekalciferolio pirmtakas.

Kepenyse cholekalciferolis kepenų hidroksilinimo būdu paverčiamas prohormonu kalcidioliu [25(OH)D3]. Inkstuose inkstų hidroksilinimo etape dalis kalcidiolio pakeičiama kalcitrioliu, kuris yra biologiškai aktyvi vitamino D forma. Kraujotakoje kalcitriolis jungiasi prie vitamino D surišančio baltymo ir yra pernešamas į įvairius taikinius audinius, iš kur jungiasi prie specifinių viduląstelinių receptorių ir atlieka svarbų vaidmenį ląstelių proliferacijoje ir diferenciacijoje [ 16 ]. Be to, šis vitaminas atlieka svarbų vaidmenį genų ekspresijoje ir imuninėje reguliacijoje [ 17 ], taip pat B limfocitų apoptozės indukcijoje [ 18 ], IL-10 sintezėje [ 19 ] ir uždegimą skatinančių citokinų, tokių kaip IFN-γ [20 ] ir IL-2 [ 21 ], slopinime.

Vitaminas B12 yra svarbus mielino apvalkalo komponentų formavimosi veiksnys. Taigi, šio vitamino trūkumas gali būti pagrindinė neurologinių ligų, tokių kaip išsėtinė sklerozė, priežastis. Ankstesnio tyrimo, kuriame dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, rezultatai parodė, kad vitamino B12 papildai pagerino išsėtinės sklerozės klinikinę eigą [ 22 ].

Be vitaminų trūkumo, trumpalaikis saulės spindulių poveikis buvo nustatytas kaip galimas išsėtinės sklerozės išsivystymo rizikos veiksnys. Ankstesnio tyrimo rezultatai parodė atvirkštinį ryšį tarp ultravioletinių spindulių poveikio ir išsėtinės sklerozės atvejų. Šį ryšį patvirtina tai, kad saulės šviesa yra pagrindinis vitamino D3 šaltinis ir, indukuodama T reguliacines (Treg) ląsteles bei priešuždegiminius citokinus, tokius kaip IL-10 ir TNF-α, gali turėti imunomoduliacinį poveikį žmogaus organizmui. MS [ 23 ].

Remiantis ankstesnėmis ataskaitomis, mityba gali būti aplinkos veiksnys, susijęs su išsėtinės sklerozės išsivystymu [ 24 ]. Tyrimai parodė reikšmingą neigiamą ryšį tarp išsėtinės sklerozės rizikos ir didelio žuvies vartojimo [ 25 ], teigiamą reikšmingą ryšį tarp didelio gyvūninės kilmės riebalų kalorijų suvartojimo ir išsėtinės sklerozės rizikos [ 26 ], nereikšmingai sumažėjusią riziką tarp išsėtinės sklerozės atvejų ir didesnio linolo rūgšties kiekio žuvyje bei teigiamą reikšmingą ryšį tarp paauglių mergaičių nutukimo ir išsėtinės sklerozės rizikos [ 27 ].

Galimi viruso sukeltos demielinizacijos mechanizmai

• Tiesioginis virusinis poveikis
• Viruso prasiskverbimas į oligodendrocitus arba Schwanno ląsteles sukelia demielinizaciją dėl ląstelių lizės arba ląstelių metabolizmo pokyčių
• Mielino membranos sunaikinimas virusu ar jo produktais
• Viruso sukeltas imuninis atsakas
• Antikūnų gamyba ir (arba) ląstelių tarpininkaujamas atsakas į virusinius antigenus ląstelės membranoje
• Šeimininko organizmo jautrinimas mielino antigenams
• Mielino irimas dėl infekcijos, kai fragmentai patenka į bendrą kraujotaką
• Mielino antigenų įtraukimas į viruso apvalkalą
• Mielino membranos antigenų modifikavimas
• Kryžmiškai reaguojantys viruso ir mielino baltymų antigenai
• Demielinizacija kaip šalutinis procesas
• Imuninės sistemos reguliavimo mechanizmų disfunkcija veikiant virusams

Ligą, panašią į spinalinę išsėtinę sklerozę, sukelia retrovirusas – 1 tipo žmogaus T ląstelių limfotropinis virusas. Įvairiose geografinėse vietovėse ši liga žinoma kaip tropinė spazminė paraparezė arba su ŽIV susijusi mielopatija. Tiek tropinė spazminė paraparezė, tiek su ŽIV susijusi mielopatija yra lėtai progresuojančios mielopatijos, kurioms būdinga vaskulopatija ir demielinizacija. Įrodymai, kad išsėtinę sklerozę sukelia retrovirusas, lieka neaiškūs, nepaisant to, kad kai kuriems išsėtine skleroze sergantiems pacientams buvo nustatytos 1 tipo žmogaus T ląstelių limfotropinio viruso DNR sekos. Taip pat aprašyta masinė demielinizacija, susijusi su poūme 6 tipo herpes simplex viruso infekcija. Yra tam tikrų įrodymų, kad tam tikros bakterijos, ypač chlamidijos, gali būti susijusios su išsėtinės sklerozės išsivystymu, tačiau tai taip pat reikia patvirtinti.

Genetinių veiksnių vaidmuo išsėtinės sklerozės vystymesi

Rasinių ir etninių veiksnių vaidmenį formuojant polinkį sirgti išsėtine skleroze sunku atskirti nuo išorinių veiksnių įtakos. Taigi, imigrantų iš Skandinavijos ir Vakarų Europos, kuriems būdinga didelė išsėtinės sklerozės rizika, palikuonys apsigyveno Kanadoje, šiauriniuose ir vakariniuose JAV regionuose, kur taip pat pastebimas gana didelis išsėtinės sklerozės paplitimas. Nors Japonija yra tokiu pat atstumu nuo pusiaujo, išsėtinės sklerozės paplitimas šioje šalyje yra mažas. Be to, nemažai tyrimų parodė, kad ligos išsivystymo rizika skiriasi tarp skirtingų etninių grupių, gyvenančių toje pačioje vietovėje. Pavyzdžiui, ši liga reta tarp juodaodžių afrikiečių ir nežinoma kai kuriose etniškai grynose aborigenų populiacijose, įskaitant eskimus, inuitus, indėnus, Australijos aborigenus, maorių gentį Naujojoje Zelandijoje ar samių gentį.

Genetiniai išsėtinės sklerozės polinkio žymenys nustatomi atliekant dvynių ir šeimyninių ligos atvejų tyrimus. Vakarų šalyse ligos išsivystymo rizika paciento pirmos eilės giminaičiams yra 20–50 kartų didesnė nei vidutinė populiacija. Kelių tyrimų duomenimis, identiškų dvynių konkordancijos rodiklis yra maždaug 30 %, o brolių ir seserų – mažesnis nei 5 %. Be to, įrodyta, kad identiškų dvynių konkordancijos rodiklis gali būti didesnis, atsižvelgiant į atvejus, kai magnetinio rezonanso tomografija (MRT) atskleidžia besimptomius smegenų pažeidimus. Šie tyrimai nepastebėjo klinikinių požymių ar ligos sunkumo priklausomybės nuo jos šeiminio pobūdžio. Specifiniai su išsėtine skleroze susiję genai nebuvo nustatyti, o ligos perdavimo tipas atitinka poligeninį paveldėjimą.

Genomo patikra

Atliekami daugiacentriai tyrimai, kurių metu tiriamas visas genomas, siekiant nustatyti galimus išsėtinės sklerozės genus. Šių tyrimų metu jau ištirta daugiau nei 90 % žmogaus genomo, tačiau nepavyko aptikti genetinių ligos žymenų. Tuo pačiu metu nustatytas genetinis ryšys su HLA regionu ant 6 chromosomos trumposios rankos (6p21), kuris sutampa su duomenimis apie padidėjusį polinkį sirgti išsėtine skleroze asmenims, turintiems tam tikrus HLA alelius. Nors Amerikos ir Didžiosios Britanijos tyrėjai nustatė vidutinį ryšį su HLA regionu, Kanados mokslininkai tokio ryšio nerado, tačiau, kaip ir Suomijos mokslininkai, nustatė stiprų ryšį su genu, lokalizuotu ant 5 chromosomos trumposios rankos. Yra žinoma, kad kai kurie HLA aleliai yra susiję su didesne išsėtinės sklerozės rizika, ypač HLA-DR2 haplotipas (Drw15 potipis). Baltųjų europiečių ir šiaurės amerikiečių, turinčių DR2 alelį, išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika yra keturis kartus didesnė nei populiacijos vidurkis. Tačiau šio požymio prognozinė vertė yra ribota, nes 30–50 % išsėtine skleroze sergančių pacientų yra DR2 neigiami, o DR2 aptinkamas 20 % bendros populiacijos.

Kiti išsėtinės sklerozės išsivystymo rizikos veiksniai

Jaunų moterų išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika yra dvigubai didesnė nei vyrų. Tačiau po 40 metų amžiaus lyčių santykis tarp pacientų, sergančių išsėtine skleroze, išsilygina. Didžiausia ligos išsivystymo rizika yra 2–6 gyvenimo dešimtmečiai, nors išsėtinės sklerozės atvejų buvo užfiksuota ir tarp mažų vaikų, ir pagyvenusių žmonių. Remiantis keliais tyrimais, išsėtinė sklerozė vaikystėje reikšmingai nesiskiria nuo ligos suaugusiesiems nei klinikinėmis apraiškomis, nei eiga. Po 60 metų amžiaus išsėtinė sklerozė vystosi retai, o kai kuriose klinikinėse serijose šie atvejai sudaro mažiau nei 1% visų ligos atvejų.

Aukštesnė socialinė ir ekonominė padėtis siejama su didesne ligos rizika, o ankstesnė virusinė infekcija – su ligos paūmėjimais. Buvo teigiama, kad fizinė trauma gali būti išsėtinės sklerozės priežastis, tačiau ši nuomonė yra prieštaringa, nes toks ryšys nebuvo įtikinamai patvirtintas nei retrospektyviniais, nei perspektyviniais tyrimais. Ligos eigos nėštumo metu tyrimai rodo, kad šiuo laikotarpiu ligos aktyvumas mažėja, tačiau per pirmuosius 6 mėnesius po gimdymo ligos paūmėjimų rizika padidėja.

Mielino-oligodenocitinis kompleksas

Mielinas yra sudėtingas, metaboliškai aktyvus, sluoksniuotas apvalkalas, supantis didelio skersmens aksonus. Jį sudaro dvisluoksnės membraninės oligodendrocitų (CNS) ir Schwanno ląstelių (periferinėje nervų sistemoje – PNS) ataugos. Vidinį apvalkalo sluoksnį užpildo atitinkamų mieliną formuojančių ląstelių citoplazma. Nors mielino apvalkalas yra jautrus tiesioginiams pažeidimams, jis taip pat gali nukentėti, kai pažeidžiamos jį formuojančios ląstelės. CNS ir PNS mielino apvalkalas yra skirtingai jautrus uždegiminiams pažeidimams. Tuo pačiu metu PNS mielinas rečiau pažeidžiamas CNS demielinizacijos ir atvirkščiai. CNS ir PNS mielino skirtumai taip pat pastebimi struktūrinių baltymų sudėtyje, antigeno struktūroje ir funkciniuose santykiuose su atitinkamomis ląstelėmis. CNS mieline pagrindinis struktūrinis baltymas yra proteolipidinis baltymas (50 %), kuris kontaktuoja su tarpląsteline erdve. Kitas pagal paplitimą yra mielino bazinis baltymas (30 %), kuris yra dvisluoksnės membranos vidiniame paviršiuje. Kiti baltymai, nors ir nedideliais kiekiais, taip pat gali atlikti antigeninį vaidmenį išsėtinės sklerozės imunopatogenezėje. Tai mielino glikoproteinas (1 %) ir mielino oligodendrocitų glikoproteinas (mažiau nei 1 %).

Kadangi CNS mielino-oligodendrocitų kompleksas dengia daugiau aksonų nei PNS mielino-lemmocitų kompleksas, jis yra jautresnis pažeidimams. Taigi, CNS vienas oligodendrocitas gali mielinizuoti iki 35 aksonų, o PNS yra po vieną Švano ląstelę kiekviename aksone.

Mielinas yra medžiaga, pasižyminti dideliu pasipriešinimu ir mažu laidumu, kuri kartu su netolygiu natrio kanalų pasiskirstymu užtikrina veikimo potencialų susidarymą tam tikrose specializuotose aksono srityse – Ranvier mazguose. Šie mazgai susidaro dviejų mielinu padengtų sričių sandūroje. Aksono membranos depoliarizacija vyksta tik Ranvier mazgo srityje, dėl ko nervinis impulsas juda nervine skaidula atskirais šuoliais – nuo mazgo iki mazgo – šis greitas ir energiją taupantis laidumo būdas vadinamas druskiniu laidumu.

Kadangi mielino-oligodendrocitų kompleksas yra jautrus daugeliui žalingų veiksnių – metabolinių, infekcinių, išeminių-hipoksinių, uždegiminių – demielinizacija galima sergant įvairiomis ligomis. Dažnas demielinizuojančių ligų požymis yra mielino dangalo sunaikinimas, santykinai išsaugant aksonus ir kitus atraminius elementus. Diagnozuojant išsėtinę sklerozę, reikia atmesti ir kitus padarinius, įskaitant apsinuodijimą anglies monoksidu ar kitomis toksinėmis medžiagomis, kepenų funkcijos sutrikimą, vitamino B12 trūkumą, virusines infekcijas ar povirusines reakcijas. Pirminė uždegiminė demielinizacija sergant išsėtine skleroze arba ADEM pasižymi uždegiminių ląstelių perivaskuline infiltracija ir daugiažidininiu pažeidimų pasiskirstymu poodinėje baltojoje medžiagoje, o židiniai gali būti simetriški arba susilieję.

Išsėtinės sklerozės patomorfologija

Svarbios informacijos apie išsėtinę sklerozę gauta atliekant skirtingo amžiaus to paties paciento demielinizacijos pažeidimų (plokštelių) lyginamąjį histologinį tyrimą, taip pat lyginant pacientus, turinčius skirtingas klinikines charakteristikas ir eigą. Kai kurie pacientai mirė dėl neseniai prasidėjusios išsėtinės sklerozės žaibiškos eigos, kiti – nuo gretutinių ligų ar komplikacijų vėlyvoje ligos stadijoje.

Makroskopiniai smegenų ir nugaros smegenų pokyčiai sergant išsėtine skleroze paprastai nėra ryškūs. Pastebima tik nedidelė smegenų žievės atrofija su skilvelių išsiplėtimu, taip pat smegenų kamieno ir nugaros smegenų atrofija. Tankūs rausvai pilki įdubimai, rodantys plokštelių buvimą apačioje, gali būti aptikti tilto, pailgųjų smegenų, didžiosios smegenų jungties, regos nervų ir nugaros smegenų ventraliniame paviršiuje. Plokštelės randamos baltojoje medžiagoje, kartais ir pilkojoje smegenų medžiagoje. Plokštelės dažniausiai yra tam tikrose baltosios medžiagos srityse, pavyzdžiui, šalia mažų venų arba pokapiliarinių venulių. Jos dažnai aptinkamos šalia šoninių skilvelių – tose vietose, kur posmegeninės venos eina palei vidines sieneles, taip pat smegenų kamiene ir nugaros smegenyse – kur prieanginės venos yra greta baltosios medžiagos. Atskiros plokštelės periventrikulinėje zonoje dažnai linkusios susilieti, joms didėjant, ypač šoninių skilvelių užpakalinių ragų srityje. Diskrečios ovoidinės plokštelės pusrutulių baltojoje medžiagoje, orientuotos statmenai skilveliams, vadinamos Dosono pirštais. Histologiškai tai yra ribotos uždegimo zonos su demielinizacija arba be jos, supančios parenchimines venas ir atitinkančios jų radialinę eigą giliai baltojoje medžiagoje.

Klinikiniai ir patologiniai duomenys rodo, kad demielinizuojančios ligos metu dažnai pažeidžiami regos nervai ir kaklo nugaros smegenys. Daroma prielaida, kad dažnas plokštelių susidarymas šiose struktūrose paaiškinamas mechaniniu jų tempimu akių judesių ar kaklo lenkimo metu, tačiau šios hipotezės pagrįstumas nebuvo įrodytas. Dažnai pažeidžiamos ir kitos smegenų sritys – ketvirtojo skilvelio dugnas, periakveduktinė zona, didžioji smegenų jungtis, smegenų kamienas ir smegenėlių traktai. Taip pat gali būti pažeista smegenų pusrutulių pilkosios ir baltosios medžiagos jungtis (kortikomedulinė jungties zona), tačiau poodinės U formos jungtys paprastai lieka nepažeistos.

Daugiažidininė demielinizacija yra išsėtinės sklerozės gydymo taisyklė. Atlikus 70 pacientų, sergančių išsėtine skleroze, autopsiją, tik 7 % pacientų buvo pažeistos smegenys (išskyrus regos nervo patologiją) be nugaros smegenų pažeidimo, o tik 13 % pacientų – nugaros smegenų pažeidimas be smegenų pažeidimo.

Histologiniai pokyčiai sergant išsėtine skleroze

Ankstyviausi pokyčiai prieš demielinizaciją tebėra prieštaringi. Sergančiųjų išsėtine skleroze smegenyse perivaskuliniai infiltratai, sudaryti iš limfocitų, plazminių ląstelių ir makrofagų, randami tiek demielinizuotoje, tiek normaliai mielinuotoje baltojoje medžiagoje. Šios ląstelės gali kauptis perivenulinėse Virchow-Robin erdvėse tarp kraujagyslių ir smegenų parenchimos, kurios yra susijusios su smegenų skysčio kraujotakos sistema. Šie duomenys gali būti laikomi lemiamo imuninės sistemos patogenetinio vaidmens išsėtinės sklerozės atveju įrodymu. Remiantis netiesioginiais požymiais, uždegiminė reakcija atsiranda ne tik dėl mielino pokyčių. Tai rodo panašios perivaskulinės limfocitų sankaupos tinklainėje be mielinuotų skaidulų pacientams, sergantiems išsėtine skleroze. Sergant išsėtine skleroze, stebimi perivaskuliniai infiltratai ir židininiai kraujo ir tinklainės barjero sutrikimai.

Buvo pasiūlytos įvairios mielino irimo mechanizmo išsėtinės sklerozės židiniuose interpretacijos. Vieni mano, kad monocitai absorbuoja tik tuos mielino dangalo fragmentus, kurie jau buvo sunaikinti kitų veiksnių. Kiti mano, kad monocitai tiesiogiai dalyvauja mielino ardyme. Makrofagų membranose yra klatrinu padengtų įdubimų, esančių greta mielino dangalo. Manoma, kad būtent čia vyksta nuo Fc priklausoma antikūno ir receptoriaus sąveika, dėl kurios monocitai opsonizuoja mieliną. Taip pat įrodyta, kad makrofagai tiesiogiai prasiskverbia pro mielino dangalą, sukeldami pūslelių susidarymą mieline.

Mielino skaidymo produktai makrofagų citoplazmoje yra ūminės demielinizacijos žymenys. Šių fragmentų, esančių makrofagų viduje, sudėtis ir ultrastruktūra atitinka normalų mieliną. Skilimui vykstant, ultrastruktūra suyra, susidaro neutralių riebalų lašeliai, o makrofagai įgauna putų pavidalą. Tokie makrofagai iš židinių išnyksta daug lėčiau ir ten aptinkami praėjus 6–12 mėnesių po ūminės demielinizacijos.

„Švieži“ demielinizacijos židiniai pasižymi dideliu ląstelių skaičiumi, daugiausia B ląstelių, plazminių ląstelių, CD4 ⁺ ir CD8 ⁺ T limfocitų bei ankstyvųjų reaktyviųjų makrofagų, kurie randami plokštelės viduje ir jos pakraščiuose. Morfologiškai gali būti nustatyti ūminiai aksonų pokyčiai lašelių pavidalu. Pažeidimų periferijoje dažnai stebima visiška arba nesėkminga remielinizacija. Kartais šiose arba gretimose srityse aptinkami pasikartojančios demielinizacijos požymiai. Kartais visa plokštelė yra remielinizuota. Tokios plokštelės vadinamos „šešėliuotomis“, nes tiek makroskopinio tyrimo, tiek neurovaizdinimo metu jos susilieja su aplinkine normalia baltąja medžiaga.

Remielinizuojančių ląstelių populiacijų kilmė lieka nežinoma. Remielinizuojančių oligodendrocitų šaltinis gali būti subrendusios ląstelės, kurios išvengė sunaikinimo pažeidimo vietoje, ląstelės, migravusios iš gretimos srities, arba nepilnamečiai oligodendrocitai, susiformavę iš pirmtakų ląstelių. Manoma, kad subrendusių oligodendrocitų sunaikinimo laipsnis lemia remielinizacijos potencialą tam tikroje vietoje, kuris gali labai skirtis. Pranešta, kad Švano ląstelės migruoja į nugaros smegenis ir remielinizuoja aksonus.

Palyginti su normaliais aksonais, remielinizuoti aksonai turi plonesnį mielino apvalkalą su sutrumpintais mielino segmentais ir praplatėjusiais Ranvier mazgais. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad demielinizuoti aksonai gali atkurti elektrofiziologines funkcijas, tačiau ar tai susiję su simptomų regresija sergant išsėtine skleroze, lieka nežinoma. Po eksperimentiškai demielinizuotų aksonų remielinizacijos naudojant transplantuotas glijos ląsteles, buvo pastebėtas beveik visiškas normalaus laidumo atstatymas, o tai rodo, kad ląstelių transplantacija gali būti veiksminga sergant išsėtine skleroze.

Senuose pažeidimuose su neaktyviomis centrinėmis zonomis paprastai būna nedaug makrofagų ir kitų uždegiminių ląstelių, nors pakraščiuose gali pasireikšti aktyvi demielinizacija ir uždegiminė infiltracija. Lėtinai demielinizuoti aksonai yra įterpti į skaidulinių astroglijos ataugų matricą, todėl ir vartojamas terminas sklerozė. Kraujagyslių sienelės gali sustorėti dėl hialinizacijos. Senuose pažeidimuose remielinizacijos potencialas atrodo mažesnis nei šviežiuose, nes juose yra mažiau gyvybingų oligodendrocitų.

Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) yra labai jautrus metodas apnašoms vaizduoti. Nors paprastas MRT patikimai neatskiria edemos nuo demielinizacijos, gliozės ar aksonų netekimo, šie pažeidimai dažnai vadinami demielinizacijos pažeidimais. Sagitaliniai, vainikiniai ir ašiniai galvos ir nugaros smegenų MRT vaizdai leidžia ištirti pažeidimų topografiją konkrečiame paciente. Sagitaliniai smegenų vaizdai geriausiai parodo pažeidimus didžiajame smegenų jungties kūne ir jų išplitimą per optinį spinduliavimą iki žievės. Vainikiniai vaizdai leidžia ištirti pažeidimų vietą skilvelių sienelių atžvilgiu. Ašiniai vaizdai yra naudingiausi pažeidimų lokalizavimui ir kiekybiniam įvertinimui. Išsėtinės sklerozės pažeidimai T2 svertiniuose vaizduose atrodo kaip hiperintensyvios (baltos) sritys, kurios gerai kontrastuoja su tamsesniu normalios baltosios medžiagos fonu, bet yra silpnai diferencijuojamos nuo skilvelių smegenų skysčio (CSF). Protonų tankio vaizduose pažeidimai yra didesnio intensyvumo nei smegenų skystis ir, matyt, nepažeista baltoji medžiaga, kurie yra tamsesnės spalvos. FLAIR vaizduose kontrastas tarp pažeidimo ir aplinkinės baltosios medžiagos yra sustiprėjęs.

MPT, MPC ir patologinių pokyčių evoliucija sergant išsėtine skleroze

Dinaminis magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas leidžia gauti informacijos apie patologinių pokyčių smegenyse raidą laikui bėgant. Kraujo ir smegenų barjero vientisumą galima įvertinti naudojant kontrastinę medžiagą – gadolinio-dietilentriaminopentaacetatą (Gd-DPTA) – paramagnetinę medžiagą, kuri padidina aplinkinių judrių vandens protonų T1 relaksacijos laiką, dėl to židiniai T1 svertiniuose vaizduose atrodo ryškesni. Kraujo ir smegenų barjero pralaidumas yra susijęs su Gd turinčiomis pūslelėmis endotelio ląstelėse. Tyrimai su laboratoriniais gyvūnais ir žmonėmis parodė, kad kontrasto su Gd-DPTA laipsnis atspindi perivaskulinio uždegimo sunkumą. MRT serija, įvedus Gd-DPTA, rodo kontrastą ankstyvoje pažeidimų vystymosi stadijoje, kuri trunka nuo 2 savaičių iki 3 mėnesių. Kai pažeidimai dekonservuoja, jie visiškai išnyksta arba T2 svertiniuose vaizduose atrodo kaip hiperintensyvios sritys.

Pažeidimų lokalizacija MRT dažnai neatitinka klinikinių simptomų, nors pažeidimų aktyvumas tam tikru mastu susijęs su išsėtinės sklerozės eiga. Pavyzdžiui, nauji pažeidimai labiau linkę sustiprinti signalą antrinės progresuojančios išsėtinės sklerozės atveju nei pirminės progresuojančios išsėtinės sklerozės atveju. Šie pokyčiai matomi tiek T2, tiek T1 vaizduose su kontrastine medžiaga ir rodo vazogeninės edemos buvimą bei padidėjusį tarpląstelinio vandens kiekį. Aktyvių pažeidimų aptikimą galima pagerinti skiriant didesnę Gd-DPTA dozę.

Magnetinio rezonanso spektroskopija (MRS), kuri kiekybiškai įvertina smegenų metabolizmą in vivo, gali nustatyti aksonų vientisumą, naudodama neuronuose esančio N-acetilazpartato (NAA) protonų rezonansą. Didesniuose pažeidimuose (nustatant įprastu MRT) ir sunkesnės ligos atveju NAA kiekis pažeidimuose yra mažesnis.

Išsėtinės sklerozės imunopatogenezė

Vyraujanti ekspertų nuomonė yra ta, kad išsėtinė sklerozė yra pagrįsta ląsteline imunine reakcija, nukreipta prieš vieną ar daugiau CNS mielino antigenų. Histopatologiniai pokyčiai ankstyvoje demielinizacijos pažeidimo vystymosi stadijoje įtikinamai rodo pagrindinį T limfocitų vaidmenį. T pagalbinės ląstelės (CD4 limfocitai) aptinkamos pažeidime ankstyvoje stadijoje ir manoma, kad jos inicijuoja uždegiminę kaskadą. Slopinančiosios/citotoksinės T ląstelės (CD8 limfocitai) randamos pažeidimo perimetre ir perivaskulinėse erdvėse ir gali turėti priešreguliacinį poveikį uždegiminiams procesams. Be to, aptinkamas vietinis imuninio reaktyvumo sustiprėjimas, kai tiek imuninėse, tiek neimuninėse ląstelėse, įskaitant astrocitus ir kraujagyslių endotelio ląsteles, ekspresuojamos pagrindinio histosuderinamumo komplekso (MHC) I ir II klasės molekulės. Taigi, šios ląstelės gali dalyvauti imuniniame atsake, pateikdamos mielino autoantigenus CD8 ir CD4 ląstelėms. Svarbu tai, kad oligodendrocitai, atrodo, neekspresuoja MHC I arba II klasės molekulių, o tai rodo, kad jie nevaidina pagrindinio vaidmens imunopatogenezėje. Pažeidime esantys makrofagai į CNS patenka iš periferijos ir (arba) yra kilę iš vietinių mikroglijos ląstelių.

Nors specifinis išsėtinės sklerozės autoantigenas nenustatytas, darbinė hipotezė yra ta, kad liga pagrįsta T ląstelių proliferaciniu atsaku į vieną ar daugiau mielino antigenų. Ankstyvoje stadijoje T ląstelių receptorių specifiškumas mielino antigenams gali neatitikti T ląstelių receptorių repertuaro pažengusioje ligos stadijoje, galbūt dėl „epitopų išsiplėtimo“ reiškinio, dėl kurio T ląstelės in situ įgyja afinitetą platesniam autoantigenų spektrui. Iš išsėtine skleroze sergančių pacientų gautos periferinės T ląstelės gali reaguoti su daugeliu CNS mielino antigenų, įskaitant mielino bazinį baltymą (MBP), proteolitinį baltymą (PLP), su mielinu susijusį glikoproteiną (MAG) ir mielino-oligodendrocitų glikoproteiną (MOG). Tačiau T ląstelės, galinčios reaguoti su MBP ir PLB, aptinkamos ir sveikiems asmenims.

Jei išsėtinę sklerozę sukelia aktyvuotos mielinu jautrios T ląstelės, tai rodo imuninės tolerancijos mechanizmų sutrikimą. Centrinė imuninė tolerancija susiformuoja anksti užkrūčio liaukoje ir apima tiek teigiamą, tiek neigiamą T ląstelių, atpažįstančių MHC antigenus, atranką, eliminuojant tas, kurios turi afinitetą autoantigenams. Periferinė imuninė tolerancija palaikoma aktyviai slopinant potencialiai autoreaktyvias ląsteles. Vis dar nežinoma, kaip išsivysto tolerancija CNS antigenams, nes CNS paprastai yra „privilegijuota zona“ imuninei sistemai. Įrodymas, kad T ląstelės kontaktuoja su MHC už CNS ribų, yra pagrįstas Golli-MBP geno atradimu (ekspresuojamas oligodendrocitų linijose). Šis genas, kuris ekspresuojamas vaisiaus užkrūčio liaukoje, blužnyje ir leukocituose, gali būti susijęs su teigiamos arba neigiamos MBP reaguojančių T ląstelių atrankos užkrūčio liaukoje mechanizmais.

Buvo atlikti specialūs tyrimai, siekiant nustatyti, ar pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, patogeninių T ląstelių klonų skaičius yra ribotas. Daugumoje šių tyrimų buvo tiriamas T ląstelių receptoriaus alfa-beta grandinės specifiškumas, naudojant genų pertvarkymo ir antigeno sukeltos proliferacijos tyrimus. Šių tyrimų metu T ląstelių šaltiniai buvo smegenų audinys, smegenų skystis ir periferinis kraujas. Kai kuriais išsėtinės sklerozės ir EAE atvejais graužikams buvo nustatytas ribotas aktyvuotų T ląstelių receptoriaus alfa-beta grandinės kintamojo regiono repertuaras, kuris gali atspindėti specifinį reaktyvumą tam tikriems MBP fragmentams. Palyginus MBP reaguojančias T ląsteles skirtinguose pacientuose ir laboratorinių gyvūnų rūšyse, matyti didelis receptorių genų raiškos ir MBP specifiškumo kintamumas. Tai, kad asmenys, turintys HLA DR2+, turi didesnę išsėtinės sklerozės išsivystymo riziką, rodo sąveikos su specifiniais T ląstelių receptoriais svarbą. Steinman ir kt. (1995) parodė, kad HLA DR2+ asmenims B ir T ląstelių atsakas daugiausia nukreiptas prieš tam tikrus MBP peptidinės grandinės fragmentus (nuo 84 iki 103 aminorūgščių).

Tokie tyrimai turi praktinį pritaikymą, nes leidžia sukurti peptidus, kurie gali blokuoti arba stimuliuoti apsaugines reakcijas, paveikdami T ląstelių receptoriaus-antigeno-MHC sąveiką, sukeliančią patologinį procesą. Šis metodas, naudojant daugybę skirtingų peptidų, buvo išbandytas EAE ir klinikiniuose tyrimuose su išsėtine skleroze sergančiais pacientais. Kiti T ląstelių potipiai taip pat gali atlikti patogeninį vaidmenį išsėtinės sklerozės atveju. Taigi, išsėtinės sklerozės pažeidimuose buvo aptiktos T ląstelės, turinčios receptorius su gama-delta grandinėmis (o ne alfa-beta grandinėmis, būdingomis CD4 ir CD8 ląstelėms).

Galima daryti prielaidą, kad autoimuninė reakcija sergant išsėtine skleroze apima keletą patofiziologinių mechanizmų, įskaitant virusinių ar bakterinių antigenų prisijungimą prie T ląstelių receptorių, kurie gali sąveikauti su mielino autoantigenais (molekulinė mimikrija), arba polikloninį T ląstelių aktyvavimą, kurį sukelia prisijungimas prie mikrobų toksinų (superantigenų) su bendromis receptorių beta grandinėmis.

Ankstyvas demielinizacijos vystymosi etapas gali būti aktyvuotų limfocitų diapedezė per tvirtas endotelio ląstelių jungtis smegenyse ir jų prasiskverbimas į perivaskulines ertmes. Kaip jau minėta, endotelio ląstelės gali atlikti svarbų vaidmenį imuniniame atsake, pateikdamos antigeną komplekse su MHC I ir II klasės receptoriais T ląstelėms. Smegenų endotelio ląstelės gali palengvinti T ląstelių prasiskverbimą per hematoencefalinį barjerą, ekspresuodamos padidėjusį adhezijos molekulių kiekį, įskaitant ICAM-1 (ląstelės viduje esančią adhezijos molekulę) ir VCAM (kraujagyslių ląstelių adhezijos molekules), kurios prisijungia prie atitinkamų ligandų, būtent LFA-1 (limfocitų funkcijos antigenas) ir VLA-4 (labai vėlyvos aktyvacijos antigenas). Aktyvuoti limfocitai taip pat ekspresuoja specialią fermentų klasę, vadinamą matricos metaloproteinazėmis, kurios katalizuoja IV tipo kolageno skaidymą tarpląstelinėje matricoje ir palengvina migraciją.

Vietinio imuninio atsako inicijavime, palaikyme ir reguliavime dalyvauja daug koreceptorių ir citokinų. Trimolekulinis T ląstelių receptoriaus, antigeno ir MHC kompleksas suteikia imuniniam atsakui specifiškumą. Tačiau T ląstelių aktyvacijai reikalingi kiti receptorių tarpininkaujantys signalai. Vienas iš tokių signalų yra antigeną pateikiančių ląstelių B7.1 koreceptoriaus sąveika su jo ligandu (CTIA-4) limfocituose. Nesant šios koreceptoriaus sąveikos, T ląstelė nereaguoja į jai pateiktą antigeną. Šios sąveikos blokavimas CTIA-4Ig gali užkirsti kelią EAE ir transplantato atmetimui. Taigi, tai gali būti vienas iš perspektyvių išsėtinės sklerozės gydymo būdų.

Kiti citokinų tarpininkaujantys signalai vietinėje CNS mikroaplinkoje gali nulemti tam tikrų efektorinių ląstelių potipių dalyvavimą reakcijoje ir jų sąveiką. Taigi, T helperiai (CD4 ⁺ ląstelės) diferencijuojasi į Th1 fenotipą, esant gama interferonui (IFN) ir interleukinui 12 (IL-12), ir, savo ruožtu, gali gaminti IL-2 ir gama interferoną. Pagrindinė Th1 ląstelių funkcija yra įgyvendinti uždelsto tipo padidėjusį jautrumą, kuris sukelia makrofagų aktyvaciją. Manoma, kad Th1 ląstelės vaidina pagrindinį vaidmenį išsėtinės sklerozės patologiniame procese. T helperiai (CD4 ⁺ ląstelės) su Th2 fenotipu dalyvauja B ląstelių antikūnų gamyboje, o šis T ląstelių potipis gamina IL-4, -5, -6 ir -10. Taip pat buvo nustatytas Th3 fenotipas, kuris gamina transformuojantį augimo faktorių beta (TGFP).

Yra žinoma, kad INF stimuliuoja makrofagus išskirti naviko nekrozės faktorių beta (TNFP arba limfotoksiną), kuris sukelia apoptozę oligodendrocitų kultūroje. Be to, gama interferonas aktyvina ir sustiprina makrofagų mikrobicidines funkcijas ir indukuoja II klasės MHC molekulių ekspresiją įvairiose CNS ląstelėse, įskaitant endotelio ląsteles, astrocitus ir mikrogliją. Be to, aktyvuoti makrofagai ekspresuoja II klasės MHC molekules ir Fc receptorius bei gamina IL-1 ir TNFα, kurie taip pat gali dalyvauti išsėtinės sklerozės patogenezėje.

Interferonas gama (II tipo interferonas) nuo išsėtinės sklerozės

Imunostimuliuojantis INFu poveikis laikomas pagrindiniu išsėtinės sklerozės patogenezės veiksniu. Išsėtinės sklerozės paūmėjimo metu INFu išskiriančių ląstelių aktyvumo padidėjimas nustatomas tiek nestimuliuotose, tiek MBP stimuliuojamose periferinių mononuklearinių ląstelių kultūrose. Yra pranešimų apie INFu ekspresijos padidėjimą prieš paūmėjimo simptomų atsiradimą, taip pat apie padidėjusį INFu lygį aktyviuose išsėtinės sklerozės židiniuose. Be to, INFu skatina adhezijos molekulių ekspresiją ant endotelio ląstelių ir sustiprina CD4+ ląstelių proliferacinį atsaką į mitogeninę stimuliaciją per transmembraninį jonų kanalą. Šis reiškinys gali turėti tam tikrą ryšį su ligos eiga, įvertinant simptomų dinamiką ir MRT duomenis.

Eksperimentiniai duomenys rodo, kad sergant lėtine progresuojančia išsėtine skleroze padidėja IL-12 gamyba, o tai savo ruožtu gali skatinti INF gamybos padidėjimą stimuliuojamose CD4 ⁺ ląstelėse. Klinikinio tyrimo su recidyvuojančia išsėtine skleroze sergančiais pacientais metu INF įvedimas per pirmąjį mėnesį sukėlė paūmėjimus, dėl kurių teko nutraukti tolesnius tyrimus. Pacientams periferiniame kraujyje nustatytas nuo INF priklausomas aktyvuotų monocitų (HLA-DR2+) skaičiaus padidėjimas.

Imunokorekcija sergant išsėtine skleroze

^{Vienas iš imunokorekcijos metodų sergant išsėtine skleroze gali būti T-slopintuvų (CD8 +} ląstelių) naudojimas. Be to, įrodyta, kad nemažai citokinų gali sumažinti uždegiminę demielinizaciją. Svarbiausi iš jų yra INF ir INFa (I tipo interferonai). Aktyviuose demielinizacijos židiniuose, naudojant specialų dažymą, INFa ir INFa aptinkami makrofaguose, limfocituose, astrocituose, endotelio ląstelėse, o INFa yra dominuojantis citokinas nepažeistos baltosios medžiagos endotelio ląstelėse. INFa blokuoja kai kuriuos INFa prouždegiminius efektus, įskaitant MHC II klasės antigenų ekspresiją žmogaus astrocitų kultūroje, o kituose eksperimentiniuose modeliuose indukuoja HLA-DR ekspresiją ląstelėse. Be to, INFa apsaugo nuo EAE išsivystymo laboratoriniams gyvūnams po sisteminio arba intratekalinio atitinkamų antigenų skyrimo ir padidina ląstelių slopinamąją funkciją in vitro.

Demielinizacijos elektrofiziologija sergant išsėtine skleroze

Dėl daugybės patofiziologinių pokyčių veikimo potencialų laidumas demielinizuotomis, bet struktūriškai nepažeistomis aksonomis sutrikdomas. Be didelio pasipriešinimo, mažo laidumo mielino apvalkalo, aksonas negali tiekti pakankamo elektros iškrovimo, kad sukeltų membranos depoliarizaciją Ranvier mazge. Sutrikus greitam druskos laidumui iš vieno mazgo į kitą, sumažėja greitis ir blokuojamas laidumas. Kliniškai tai geriausiai parodoma tiriant regos nervus ir chiasmą. Regos sukelto potencialo (VEP) tyrimas apima pakaušio signalo (P100) matavimą paviršiniais EEG elektrodais, reaguojant į kintančią regos stimuliaciją. Padidėjusi P100 latencija atsiranda dėl regos takų demielinizacijos ir uždegimo, sergant ūminiu regos nervo neuritu. P100 latencija dažnai išlieka patologiškai pailgėjusi net ir regėjimui normalizuojantis. Ji gali pailgėti net ir nesant regėjimo praradimo istorijos, atspindėdama subklinikinę regos nervo demielinizaciją. Kiti sukelto potencialo metodai panašiai įvertina laidumą klausos ir somatosensoriniais mielinizuotais aferentiniais takais. Demielinizacija taip pat sukelia kitų kliniškai reikšmingų neurofiziologinių pokyčių. Dėl skirtingo demielinizacijos laipsnio atsirandantis veikimo potencialų išsisklaidymas laike lemia gretimų aksonų laidumo greičio skirtumus. Manoma, kad dėl šios priežasties vibracijos jautrumas prarandamas anksčiau nei esant kitiems poveikiams periferinio ir centrinio mielino pažeidimuose.

Demielinizuotos aksono membranos destabilizacija gali sukelti autonominį vietinį veikimo potencialų generavimą ir galbūt nenormalų efaptinį perdavimą iš vieno aksono į kitą. Šis reiškinys gali būti „teigiamų“ simptomų, įskaitant paresteziją, skausmą ir paroksizmines diskinezijas, atsiradimo pagrindas. Šie pokyčiai dažnai gerai reaguoja į gydymą natrio kanalų blokatoriais, tokiais kaip karbamazepinas ar fenitoinas. Grįžtamieji temperatūros priklausomi demielinizuotų aksonų funkcijos pokyčiai gali paaiškinti išsėtinės sklerozės simptomų pablogėjimą didėjant kūno temperatūrai.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Mielinizuotų aksonų molekulinė organizacija

Mazgo srities aksono membrana gerai tinka veikimo potencialams generuoti, tuo tarpu membrana tarp mazgų yra santykinai atspari depoliarizacijai. Pagrindinis mazgo srities membranos bruožas yra tas, kad natrio kanalų tankis čia yra 100 kartų didesnis nei kitose aksono dalyse. Mazgo srityje taip pat yra lėtų kalio kanalų, kurie moduliuoja užsitęsusią depoliarizaciją, vykstančią aukšto dažnio iškrovos metu. Greta mazgo esančiai aksono membranai būdingas santykinai didelis greitų kalio kanalų tankis, kurių aktyvacija sukelia greitą aksono membranos hiperpoliarizaciją. Šis mechanizmas apsaugo nuo pakartotinio aberantinio mazgo srities sužadinimo. Dėl mažo natrio kanalų tankio mielinuotose aksono srityse, demielinizacija lemia tai, kad impulsas šioje vietoje prarandamas, nesukeliant impulsų depoliarizacijos neseniai demielinizuotose aksonose.

Lėtinai demielinizuotose aksonose pastebėti pokyčiai gali prisidėti prie dalinio laidumo atkūrimo, dėl ko palengvėja simptomai po paūmėjimo. Nuolatinis (bet ne druskinis) laidumas gali būti atkurtas padidinus natrio kanalų tankį demielinizuotose aksono srityse. Nors šių papildomų kanalų šaltinis nežinomas, jie gali būti gaminami ląstelės kūne arba astrocituose, esančiuose greta demielinizuoto segmento.

Įrodyta, kad 4-aminopiridinas (4-AP), blokuojantis greituosius kalio kanalus, gali pagerinti laidumą demielinizuotose skaidulose. Tuo pačiu metu 4-AP turi minimalų poveikį nepažeistoms aksonoms, nes mielinas, dengiantis greituosius kalio kanalus, daro juos neprieinamus vaistui. Klinikinis 4-AP poveikis buvo patvirtintas tyrimuose su pacientais, sergančiais išsėtine skleroze ir Lamberto-Itono miastenijos sindromu. Pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, vaistas pagerino objektyvius regėjimo funkcijos rodiklius, įskaitant VEP latentinį periodą, kontrastinį jautrumą ir kitas neurologines funkcijas. Palankus atsakas į vaistą dažniau pastebėtas pacientams, kuriems pasireiškė nuo temperatūros priklausomi simptomai, ilgesnė ligos trukmė ir sunkesnis neurologinis defektas. 4-AP gebėjimas sumažinti laidumo slenkstį taip pat pasireiškia kai kuriais šalutiniais poveikiais, įskaitant paresteziją, galvos svaigimą, nerimą ir sumišimą, o esant didelėms serumo koncentracijoms – generalizuotus toninius-kloninius traukulius. Šiuo metu vyksta šio vaisto klinikiniai tyrimai sergant išsėtine skleroze.