Kancerogenezė: teorijos ir etapai

Dabar nustatyta, kad vėžys, arba piktybinis navikas, yra ląstelės genetinio aparato liga, kuriai būdingi ilgalaikiai lėtiniai patologiniai procesai arba, paprasčiau tariant, kancerogenezė, organizme vystantys dešimtmečius. Pasenusios idėjos apie navikinio proceso laikinumą užleido vietą modernesnėms teorijoms.

Normalios ląstelės transformacijos į navikinę ląstelę procesą sukelia genomo pažeidimų sukeltų mutacijų kaupimasis. Šių pažeidimų atsiradimas atsiranda dėl endogeninių priežasčių, tokių kaip replikacijos klaidos, DNR bazių cheminis nestabilumas ir jų modifikacija veikiant laisviesiems radikalams, taip pat dėl išorinių cheminių ir fizinių priežastinių veiksnių.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kancerogenezės teorijos

Navikinių ląstelių transformacijos mechanizmų tyrimas turi ilgą istoriją. Iki šiol buvo pasiūlyta daug koncepcijų, paaiškinančių kancerogenezę ir mechanizmus, kuriais normali ląstelė transformuojasi į vėžio ląstelę. Dauguma šių teorijų yra tik istorinio susidomėjimo arba yra universalios kancerogenezės teorijos, kurią šiuo metu pripažįsta dauguma patologų, – onkogenų teorijos – dalis. Onkogeninė kancerogenezės teorija leido priartėti prie supratimo, kodėl įvairūs etiologiniai veiksniai iš esmės sukelia vieną ligą. Tai buvo pirmoji vieninga navikų kilmės teorija, apėmusi pasiekimus cheminės, radiacinės ir virusinės kancerogenezės srityje.

Pagrindinius onkogenų teorijos principus aštuntojo dešimtmečio pradžioje suformulavo R. Huebneris ir G. Todaro, kurie teigė, kad kiekvienos normalios ląstelės genetiniame aparate yra genų, kurių nesavalaikis aktyvavimas ar disfunkcija gali sukelti normalios ląstelės vėžį.

Per pastaruosius dešimt metų onkogeninė kancerogenezės ir vėžio teorija įgijo šiuolaikinę formą ir gali būti sumažinta iki kelių pagrindinių postulatų:

• onkogenai – genai, kurie aktyvuojami navikuose, sukeliantys padidėjusią proliferaciją ir reprodukciją bei slopinantys ląstelių mirtį; onkogenai transfekcijos eksperimentuose pasižymi transformuojančiomis savybėmis;
• nemutuoti onkogenai veikia pagrindiniuose proliferacijos, diferenciacijos ir užprogramuotos ląstelių mirties procesų etapuose, kontroliuojami organizmo signalizacijos sistemų;
• genetiniai pažeidimai (mutacijos) onkogenuose lemia ląstelės išsiskyrimą nuo išorinių reguliavimo poveikių, kurie yra jos nekontroliuojamo dalijimosi pagrindas;
• Vieno onkogeno mutacija beveik visada kompensuojama, todėl piktybinės transformacijos procesui reikalingi kombinuoti sutrikimai keliuose onkogenuose.

Kancerogenezė turi ir kitą problemos pusę – piktybinės transformacijos slopinimo mechanizmus, susijusius su vadinamųjų antionkogenų (slopinamųjų genų) funkcija. Šie genai paprastai inaktyvuoja proliferaciją ir skatina apoptozės indukciją. Transfekcijos eksperimentuose antionkogenai gali sukelti piktybinio fenotipo grįžimą. Beveik kiekviename navike yra antionkogenų mutacijų tiek delecijų, tiek mikromutacijų pavidalu, o inaktyvuojantys pažeidimai slopinantiems genams pasitaiko daug dažniau nei aktyvuojančios mutacijos onkogenuose.

Kancerogenezė apima molekulinius genetinius pokyčius, kuriuos sudaro šie trys pagrindiniai komponentai: aktyvuojančios onkogenų mutacijos, inaktyvuojančios antionkogenų mutacijos ir genetinis nestabilumas.

Apskritai šiuolaikiniu lygmeniu kancerogenezė laikoma normalios ląstelės homeostazės sutrikimo pasekme, pasireiškiančia reprodukcijos kontrolės praradimu ir ląstelių gynybos mechanizmų sustiprėjimu nuo apoptozės signalų veikimo, t. y. užprogramuota ląstelių mirtimi. Dėl onkogenų aktyvacijos ir slopinamųjų genų funkcijos išsijungimo vėžio ląstelė įgyja neįprastų savybių, pasireiškiančių įamžinimu (nemirtingumu) ir gebėjimu įveikti vadinamąjį replikacinį senėjimą. Mutaciniai sutrikimai vėžio ląstelėje susiję su genų grupėmis, atsakingomis už proliferacijos, apoptozės, angiogenezės, adhezijos, transmembraninių signalų, DNR reparacijos ir genomo stabilumo kontrolę.

Kokie yra kancerogenezės etapai?

Kancerogenezė, tai yra vėžio vystymasis, vyksta keliais etapais.

I stadijos kancerogenezė – transformacijos (inicijavimo) etapas – yra procesas, kurio metu normali ląstelė paverčiama navikine (vėžine) ląstele. Transformacija yra normalios ląstelės sąveikos su transformuojančiu agentu (kancerogenu) rezultatas. I stadijos kancerogenezės metu atsiranda negrįžtamų normalios ląstelės genotipo sutrikimų, dėl kurių ji pereina į būseną, linkusią transformuotis (latentinė ląstelė). Inicijavimo etape kancerogenas arba jo aktyvus metabolitas sąveikauja su nukleorūgštimis (DNR ir RNR) ir baltymais. Ląstelės pažeidimas gali būti genetinis arba epigenetinis. Genetiniai pokyčiai suprantami kaip bet kokie DNR sekų arba chromosomų skaičiaus pakitimai. Tai apima DNR pirminės struktūros pažeidimą arba reorganizaciją (pavyzdžiui, genų mutacijas arba chromosomų aberacijas) arba genų kopijų skaičiaus arba chromosomų vientisumo pakitimus.

II karcinogenezės stadija yra aktyvacijos arba skatinimo stadija, kurios esmė yra transformuotos ląstelės proliferacija, vėžio ląstelių klono ir naviko susidarymas. Ši karcinogenezės fazė, skirtingai nei iniciacijos stadija, yra grįžtama, bent jau ankstyvoje neoplastinio proceso stadijoje. Skatinimo metu inicijuota ląstelė įgyja transformuotos ląstelės fenotipines savybes dėl pakitusios genų raiškos (epigenetinis mechanizmas). Vėžio ląstelės atsiradimas organizme nebūtinai lemia naviko ligos išsivystymą ir organizmo mirtį. Naviko indukcijai būtinas ilgalaikis ir santykinai nuolatinis promotoriaus poveikis.

Promotoriai turi įvairų poveikį ląstelėms. Jie veikia ląstelių membranų, turinčių specifinius promotorių receptorius, būklę, ypač aktyvina membranų baltymų kinazę, veikia ląstelių diferenciaciją ir blokuoja tarpląstelinius ryšius.

Augantis navikas nėra sustingęs, nejudantis darinys su nekintančiomis savybėmis. Augimo procese jo savybės nuolat kinta: kai kurios savybės prarandamos, kai kurios atsiranda. Ši naviko savybių evoliucija vadinama „naviko progresavimu“. Progresavimas yra trečiasis naviko augimo etapas. Galiausiai, ketvirtasis etapas yra naviko proceso rezultatas.

Kancerogenezė ne tik sukelia nuolatinius ląstelės genotipo pokyčius, bet ir turi įvairų poveikį audinių, organų ir organizmo lygmenimis, kai kuriais atvejais sudarydama sąlygas, skatinančias transformuotos ląstelės išgyvenimą, taip pat vėlesnį navikų augimą ir progresavimą. Kai kurių mokslininkų teigimu, šios būklės atsiranda dėl didelių neuroendokrininės ir imuninės sistemos sutrikimų. Kai kurie iš šių pokyčių gali skirtis priklausomai nuo kancerogeninių medžiagų savybių, kurios gali būti susijusios, visų pirma, su jų farmakologinių savybių skirtumais. Dažniausios kancerogenezės reakcijos, būtinos naviko atsiradimui ir vystymuisi, yra biogeninių aminų kiekio ir santykio pokyčiai centrinėje nervų sistemoje, ypač pagumburyje, kurie, be kita ko, veikia hormonų sukeltą ląstelių proliferacijos padidėjimą, taip pat angliavandenių ir lipidų apykaitos sutrikimus ir įvairių imuninės sistemos dalių funkcijos pokyčius.