Kas sukelia audinių ląstelių karcinomą?

Eksperimento metu yra daug kancerogenų, kurie gali sukelti gyvūnų navikus, tačiau jų vaidmuo žmogaus navikų vystyme nėra nustatytas. Tokie kancerogenai apima beta- dimetilaminoazobenzeną (geltonus dažus), nitrozoaminus, aflatoksiną ir raguvos alkaloidus.

Kancerogenezės procesas nuo inaktyvacijos momento iki progresavimo ir klinikinių apraiškų vystymosi turi daugybę etapų. Kancerogenas prisijungia prie DNR su kovalentinėmis jungtimis. Vėžio vystymasis priklauso nuo ląstelių-šeimininkų gebėjimo ištaisyti DNR arba nuo tolerancijos kancerogenezei.

Santykis su kepenų ciroze

Cirozė, nepriklausomai nuo etiologijos, gali būti laikoma ikimokine būsena. Nodulinė hiperplazija progresuoja į vėžį. Displazija hepatocitų, kuri pasireiškia didinant jų dydį, branduolinės polimorfizmas ir buvimą daugiabranduoles ląstelių, paveikia visą grupę ląstelių arba mazgų, ir gali būti tarpinė pakopa auglių vystymuisi. Displazija pasireiškia 60% pacientų, sergančių vėžiu su ciroze, ir tik 10% pacientų, sergančių kepenų ląstelių karcinoma be cirozės. Cirozė, turinti didelį proliferacinį hepatocitų aktyvumą, yra didesnė kepenų vėžio rizika. Be to, kancerogenezė gali būti susijusi su tam tikro ląstelių klono genetiniu defektu.

Pirminiai kepenų navikai

	Gerybinis	Piktybiniai
Hepatoceliulinis	Adenoma	Vėžiu sergantieji karcinomai Fibrolamelinė karcinoma Hepatoblastoma
Bilary	Adenoma Cistadenoma Papilomatozė	Holangiocarcinoma Mišrus hepatokolangioksikolinis karcinomas Cistadenokarcinoma
Mezodermalis	Gemangioma	Angiosarcoma (hemangiendothelioma) Epithelioid haemangiendothelioma Sarkoma
Kita	Mesenchymal hamartoma Lipoma Fibrozė

Pirminis kepenų vėžio paplitimas pasaulyje

Geografinis rajonas	Dažnis 100 000 vyrų per metus
1 grupė
Mozambikas	98,2
Kinija	17,0
Pietų Afrika	14.2
Havajai	7.2
Nigerija	5.9
Singapūras	5.5
Uganda	5.5

2 grupė
Japonija	4.6
Danija	3.4
3 grupė
Anglija ir Velsas	3.0
JAV	2.7
Čilė	2.6
Švedija	2.6
Islandija	2.5
Jamaika	2.3
Puerto Rikas	2.1
Kolumbija	2.0
Jugoslavija	1.9

Vienu tyrimu, kuriame dalyvavo 1073 pacientai, sergantii kepenų ląstelių vėžiu, 658 (61,3%) pacientai taip pat sirgo ciroze. Tačiau 30% Afrikoje sergančių pacientų, sergančių hepatoceliuliozės karcinoma sergantiems hepatitu B, cirozė nebuvo. JK maždaug 30% pacientų, sergančių analizuojant vėžį, neturėjo cirozės; vidutinė gyvenimo trukmė šioje pacientų grupėje buvo gana didelė.

Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, reikšmingai skiriasi vėžinių susirgimų dažnis. Ypač aukšto dažnio šio derinio Pietų Afrikos ir Indonezijos, kur vėžys išsivysto daugiau nei 30% pacientų, sergančių kepenų ciroze, o Indijoje, Jungtinėje Karalystėje ir Šiaurės Amerikoje, dėl cirozė ir kepenų vėžio deriniu dažnis yra maždaug 10-20%.

Bendravimas su virusais

Virusinio kepenų pažeidimo metu vėžinių ląstelių karcinoma atsiranda dėl lėtinio hepatito ir cirozės. Beveik visi pacientai, sergantieji virusine kraujagyslių vėžiu, serga kartu su ciroze. Nekrozė ir padidėjęs hepatocitų mitozinis aktyvumas prisideda prie regeneracijos vietų, kurios tam tikromis sąlygomis sukelia hepatocitų displaziją ir vėžio vystymąsi, vystymąsi. Nors daugeliu atvejų prieš vėžį atsiranda mazgų regeneracija ir cirozė, auglys taip pat gali pasireikšti be cirozės. Tokiais atvejais, pagal analogiją su lėtiniu hepatitu Woodchucks (sukelia netoli HBV atstovas šeimos gepadnavirusov) sąlyga, skirto vėžio vystymosi yra nekrozės ir uždegimas.

Bendravimas su hepatito B virusu

Remiantis pasauline statistika, HBV vežimėlio paplitimas koreliuoja su hepatoceliulinės karcinomos dažniu. Didžiausias hepatoceliulinės karcinomos dažnis pastebimas tose šalyse, kuriose yra daugiausia HBV nešiotojų. Buvo nustatyta, kad hepatoceliulinės karcinomos rizika HBV nešiotojų yra didesnė nei gyventojų. Kuriant hepatoceliulinę karcinomą, įrodytas epidologinis kitų šeimos hepadnavirusų šeimos narių vaidmuo, pvz., Hemorubinė hepatito viruso būklė. HBV DNR randama iš audinio ląstelių karcinomos audiniuose.

Kancerogeninis reiškinys yra daugiapakopis procesas, kurio metu virusas ir šeimininko organizmas vaidina svarbų vaidmenį. Galutinis šio proceso rezultatas - hepatocitų DNR dezorganizavimas ir reorganizavimas. Hepatitas B virusas yra integruotas į šeimininko chromosominę DNR, tačiau HBV kancerogeninio poveikio molekulinis mechanizmas lieka neaiškus. Integracija lydima chromosomų pašalinimo ir translokacijos, kurios veikia ląstelių augimą ir diferencijavimą (įterpimo mutagenezė). Tačiau išbrauktos neatitinka viruso DNR įterpimo vietų, 15% atvejų viruso genomo sekos vėžys naviko audiniuose nėra aptiktas. Buvo įrodyta, kad HBV DNR įtraukimas į priimančiojo genomo nėra susijęs nei su padidėjusiu bet kurio konkretaus protoonkogeno ekspresija, nei su genomo specifinio regiono, turinčio galimą anti-onkogeną, išbraukimu. Integracijos į šeimininko ląstelių genomą pobūdis nėra pastovus, o skirtingų pacientų viruso genomas gali integruotis į skirtingas naviko ląstelių DNR dalis.

X-antigenas HBV laikomas transactivator, kuris padidina onkogenų transkripcijos greitį.

HBV sluoksnio pre-S baltymas gali kauptis toksiškuose kiekiuose, kurie yra pakankami navikų vystymuisi. Padidėjęs ankstyvojo S-baltymo HBV susidarymas transgeninėse pelėse sukelia sunkų kepenų uždegimą ir regeneraciją, o vėliau - navikų vystymąsi. Nepageidaujamas HBV membranos baltymų ekspresijos reguliavimas gali atsirasti dėl integracijos į ląstelių DNR.

Integravimas HBV-DNR veda į naviko supresorinių genų chromosomos 17. Taigi auglio slopinamojo genų, pavyzdžiui, p53 onkogeno chromosomos 17 translokacijos, gali vaidinti svarbų vaidmenį HBV priklauso nuo gepatokantcerogeneze. Ir transformuojančio augimo faktoriaus (TGF-a) tvirtai išreikštas 80% pacientų, sergančių kepenų ląstelių karcinoma. Galbūt jis vaidina kofaktoriaus vaidmenį. Histocheminiu tyrimai parodė, kad TGF-A yra lokalizuotas pačių hepatocitų ir kad HBsAg, bet ne vėžinių ląstelių.

Didžiausia ankstyvosios būklės reikšmė yra lėtinis hepatitas B, kurio pasireiškimas yra cirozė. HBV sukelia vėžio vystymąsi integracijos, transaktyvacijos, navikų slopinimo genų mutacijų ir TGF-a lygio padidėjimo.

HBsAg, užkrėstos HDV, nešiotojams, audinių ląstelių karcinoma yra mažiau paplitusi, galbūt dėl slopinančio poveikio HDV.

Bendravimas su hepatito C virusu

Yra aiški koreliacija tarp HCV infekcijos paplitimo ir hepatoceliulinio karcinomos paplitimo. Japonijoje, sergančių kepenų ląstelių karcinoma dauguma aptikta anti-HCV antikūnų serume, o maždaug pusė atvejų yra įrodymų, iš kraujo perpylimo istorijos. Italijoje, Ispanijoje, Pietų Afrikoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose aiški koreliacija tarp hepatoceliulinės karcinomos ir HCV dažnio. HCV reikšmė kraujo ląstelių karcinomos vystymuisi yra maža regionuose, kurie yra endemiški HBV infekcijai, pavyzdžiui, Honkonge. Epidemiologinių tyrimų rezultatai turėjo įtakos įvedant tikslius HCV infekcijos diagnozavimo metodus praktiškai nei pirmosios kartos metodai. Taigi, HCV infekcijos dažnumas per kepenų ląstelių karcinomą Pietų Afrikoje buvo ne 46,1%, o 19,5%. JAV, 43% pacientų su kepenų ląstelių karcinoma (HBsAg neigiamas) aptikimą anti-HCV, naudojant bandymo sistemos kartos II arba HCV-RNR serume ir kepenų. HCV, atrodo, atlieka svarbesnį etiologinį vaidmenį analizuojant vėžį nei HBV. Pacientų, sergančių anti-HCV, dažnis yra 4 kartus didesnis negu HBsAg nešiklių. HCV infekcijos hepatoceliulinės karcinomos vystymas nepriklauso nuo viruso genotipo.

Jungtinėse Amerikos Valstijose, palyginti su Japonija, HCV mažai išsivysčiusių pacientų, sergančių vėžiu, dažnis yra susijęs su pacientų amžiumi. Sergamoji vėžiu vystosi tik 10-29 metų po infekcijos. Japonijoje HCV infekcija tikriausiai pasireiškė daugiausia ankstyvoje vaikystėje, kai švirkščiama naudojant nesterilius švirkštus. Amerikiečiai daugiausiai buvo užsikrėtę suaugusiesiems (priklausomybei nuo narkotikų, kraujo perpylimui), o jo ląstelių karcinoma neturėjo laiko vystytis.

Skirtingai nuo HBV, HCV yra RNR turintis virusas, neturi atvirkštinės transkriptazės fermento ir negali integruotis į šeimininko ląstelių genomą. Akivaizdu, kad hepatoceliulinis karcinomas vystosi; matyt, tai atsitinka dėl cirozės kepenų transformacijos fone. Tačiau šių pacientų navikoje ir aplinkinių kepenų audiniuose gali būti nustatytas HCV genomas.

Galbūt HBV sąveika ir HCV į kepenų vėžio vystymosi, taip pat pacientams, sergantiems HCV ir HBV infekcijos bendro (HBsAg teigiamas) kepenų ląstelių karcinoma vystosi dažniau negu pacientų, kurių skiriama tik anti-HCV buvimą.

HCV laikmenos, taip pat laikmenos HBV, turėtų būti reguliariai tikrinami dėl HCC ultragarso (JAV) ir nustatyti alfa-fetoproteinų (alfa-FP) kraujo serume lygį.

Ryšys su alkoholio vartojimu

Šiaurės Europoje ir Šiaurės Amerikoje pirminės analizuojančios vėžinės ląstelės išsivystymo rizika yra keturis kartus didesnė tarp alkoholizmo sergančių pacientų, ypač pagyvenusių žmonių. Jie visada turi cirozės požymių, o pats alkoholis nėra kepenų kancerogenas.

Alkoholis gali būti HBV kartu kancerogenas. Pacientams, sergantiems alkoholine ciroze, komplikavusį kepenų ląstelių karcinoma, dažnai nustatyti žymenų hepatito B SUŽADINTĄ alkoholio fermentų indukcijos gali sustiprinti konversiją kokantserogenov į kancerogenų. Dėl imuniteto slopinimo alkoholis taip pat gali stimuliuoti kancerogenezę. Alkoholis sulėtina DNR alkilinimą, kurį sukelia kancerogenai.

Sergant vėžiu sergantiems pacientams, sergantiems alkoholio kepenų ciroze, kartais būna išsigimtos hepatocitinės HBV-DNR. Tačiau pacientams, sergantiems alkoholizmu ir neturint HBV infekcijos (dabartinės ar ankstesnės), gali išsivystyti analizuojant vėžį.

Mikotoksinai

Didžiausia mikotoksinų vertė yra aflatoksinas, pagamintas pelėsio grybelio Aspergillus flavis. Tai teikia ryškiai karcinogeninį poveikį vaivorykštiniams upėtakiams, pelėms, jūrų kiaulytėms ir beždžionėms. Yra skirtingų jautrumo aflatoksino kancerogeniniam poveikiui skirtumai. Aflatoksinas ir kitos toksiškos medžiagos, esančios liejose, gali lengvai patekti į maistą, ypač žemės riešutus (žemės riešutus) ir javus, ypač laikant atogrąžų sąlygose.

Skirtingose Afrikos dalyse buvo pastebėta teigiama koreliacija tarp maisto produktų kiekio aflatoksinui ir audinių ląstelių karcinomos paplitimo. Aflatoksinas gali veikti kaip vieno kancerogeno viruso hepatito B.

Tyrimai, vykdomi Mozambike, Pietų Afrikoje ir Kinijoje, nustatė mutacijas p53 navikų slopinamojo genuose, kurie buvo susiję su padidėjusiu aflatoksino kiekiu maiste. JK, kur aflatoksino patekimo į maistą tikimybė yra maža, tokios mutacijos yra retos pacientams, sergantiems piktybiniais kepenų navikais.

Rasė ir lytis

Genetinės polinkio į vėžį plintančios karcinomos vystymosi vaidmuo tenka įrodyti.

Visame pasaulyje audinių ląstelių karcinoma vyrams yra 3 kartus dažniau nei moterims. Tai iš dalies galima paaiškinti tuo, kad vyrai dažniau veža HBV. Galima sustiprinti androgenų receptorių išraišką ir slopinti estrogenų receptorius navikų ląstelėse. Biologinė šio reiškinio reikšmė nežinoma.

Kitų veiksnių vaidmuo

Vėžiu sergantis karcinomas retai apsunkina kepenų autoimuninių ligų ir kepenų cirozės eigą.

Aflatoksino suvartojimas ir audinių ląstelių karcinomos dažnis

Šalis	Terrain	Aflatoksino suvartojimas, ng / kg per parą	HCC dažnis 100 tūkstančių žmonių per metus
Kenija	Highlands	3.5	1.2
Tailandas	Sonkla	5.0	2.0
Svazilandas	Stepė (aukšta virš jūros lygio)	5.1	2.2
Kenija	Vidutinio aukščio kalnai	5.9	2.5
Svazilandas	Stepas (vidutinis aukštis virš jūros lygio)	8.9	3.8
Kenija	Žemi kalnai	10.0	4.0
Svazilandas	Lebombo aukštuma	15.4	4.3
Tailandas	Ratburis	45.6	6.0
Svazilandas	Stepė (žemas virš jūros lygio)	43.1	9.2
Mozambikas	Inhambane City	222.4	13,0

Su Vilsono liga ir pirminė tulžies pūslelinė cirozė, taip pat labai retai pasireiškia vėžį.

Hepatoceliulinė karcinoma yra dažna mirčių priežastis pacientams, sergantiems hemochromatosis. Dažnai tai atsiranda dėl alfa1 _- antitripsino, I tipo glikogenozės ir vėlyvos odos porfirijos trūkumo .

Inkstų transplantacija sergančių pacientų kraujagyslių ląstelių karcinoma gali būti masinio imunosupresinio gydymo komplikacija.

Clonorozė gali būti sudėtinga dėl vėžinių ląstelių karcinomos ir cholangiocelelio karcinomos.

Ryšys tarp schistosomozės ir kepenų vėžio nėra nustatytas.

Afrikoje ir Japonijoje audinio ląstelių karcinoma sujungta su apatine vena cava membranine obstrukcija.