Kas sukelia hepatocelulinę karcinomą?

Yra daug žinomų kancerogenų, kurie eksperimentų metu gali sukelti navikus gyvūnams, tačiau jų vaidmuo navikų vystymesi žmonėms nebuvo nustatytas. Tokie kancerogenai yra beta-dimetilaminoazobenzenas (geltonas dažiklis), nitrozaminai, aflatoksinas ir ragžolės alkaloidai.

Kancerogenezės procesas nuo pradžios iki progresavimo ir klinikinių apraiškų išsivystymo turi daug etapų. Kancerogenas jungiasi prie DNR kovalentiniais ryšiais. Vėžio vystymasis priklauso nuo šeimininko ląstelių gebėjimo atkurti DNR arba nuo tolerancijos kancerogenezei.

Ryšys su kepenų ciroze

Cirozė, nepriklausomai nuo jos etiologijos, gali būti laikoma ikivėžine būkle. Mazginė hiperplazija progresuoja į vėžį. Hepatocitų displazija, pasireiškianti jų dydžio padidėjimu, branduolio polimorfizmu ir daugiabranduolių ląstelių buvimu, pažeidžia ląstelių grupes arba ištisus mazgus ir gali būti tarpinė naviko vystymosi stadija. Displazija nustatoma 60 % pacientų, sergančių hepatocitų karcinoma, esant kepenų cirozei, ir tik 10 % pacientų, sergančių hepatocitų karcinoma be cirozės. Esant cirozei, kai yra didelis hepatocitų proliferacinis aktyvumas, yra didesnė kepenų vėžio rizika. Be to, kancerogenezė gali būti susijusi su tam tikro ląstelių klono genetiniu defektu.

Pirminiai kepenų navikai

	Gerybinis	Piktybinis
Hepatocelulinis	Adenoma	Hepatocelulinė karcinoma Fibrolamelinė karcinoma Hepatoblastoma
Tulžies latakų	Adenoma Cistadenoma Papilomatozė	Cholangiokarcinoma Mišri kepenų cholangiocelulinė karcinoma Cistadenokarcinoma
Mezoderminis	Hemangioma	Angiosarkoma (hemangioendotelioma) Epitelioidinė hemangioendotelioma Sarkoma
Kiti	Mezenchiminė hamartoma Lipoma Fibroma

Pirminio kepenų vėžio paplitimas visame pasaulyje

Geografinė vietovė	Dažnis 100 000 vyrų per metus
1 grupė
Mozambikas	98,2
Kinija	17.0
Pietų Afrika	14.2
Havajai	7.2
Nigerija	5.9
Singapūras	5.5
Uganda	5.5

2 grupė
Japonija	4.6
Danija	3.4
3 grupė
Anglija ir Velsas	3.0
JAV	2.7
Čilė	2.6
Švedija	2.6
Islandija	2.5
Jamaika	2,3
Puerto Rikas	2.1
Kolumbija	2.0
Jugoslavija	1.9

Viename tyrime, kuriame dalyvavo 1073 pacientai, sergantys kepenų ląstelių karcinoma, 658 (61,3 %) taip pat sirgo ciroze. Tačiau 30 % Afrikos pacientų, sergančių su hepatitu B susijusia kepenų ląstelių karcinoma, cirozės nesirgo. Jungtinėje Karalystėje maždaug 30 % pacientų, sergančių kepenų ląstelių karcinoma, cirozė neišsivystė; šios pacientų grupės išgyvenamumas buvo palyginti didelis.

Tarp pacientų, sergančių ciroze, vėžio paplitimas labai skiriasi geografiniu požiūriu. Šio derinio dažnis ypač didelis Pietų Afrikoje ir Indonezijoje, kur vėžys išsivysto daugiau nei 30 % pacientų, sergančių ciroze, o Indijoje, Jungtinėje Karalystėje ir Šiaurės Amerikoje cirozės ir kepenų vėžio dažnis yra maždaug 10–20 %.

Ryšys su virusais

Sergant virusine kepenų liga, hepatocelulinė karcinoma išsivysto lėtinio hepatito ir cirozės fone. Beveik visi pacientai, sergantys virusine hepatoceluline karcinoma, serga ir ciroze. Nekrozė ir padidėjęs hepatocitų mitozinis aktyvumas prisideda prie regeneracinių mazgų vystymosi, o tai tam tikromis sąlygomis sukelia hepatocitų displaziją ir vėžio vystymąsi. Nors daugeliu atvejų prieš vėžį vyksta mazginė regeneracija ir cirozė, navikas gali išsivystyti ir be gretutinės cirozės. Tokiais atvejais, analogiškai kaip ir lėtiniame murmelių hepatite (kurį sukelia hepadnavirusų šeimos atstovas, artimas hepatito B virusui), nekrozė ir uždegimas yra būtinos vėžio vystymosi sąlygos.

Ryšys su hepatito B virusu

Remiantis pasauline statistika, HBV nešiojimo paplitimas koreliuoja su kepenų ląstelių karcinomos dažniu. Didžiausias kepenų ląstelių karcinomos dažnis stebimas šalyse, kuriose yra daugiausia HBV nešiotojų. Įrodyta, kad kepenų ląstelių karcinomos rizika HBV nešiotojams yra didesnė nei populiacijoje. Įrodytas kitų hepadnavirusų šeimos atstovų, tokių kaip murmelių hepatito virusas, etiologinis vaidmuo kepenų ląstelių karcinomos vystymesi. HBV DNR randama kepenų ląstelių karcinomos audinyje.

Kancerogenezė yra daugiapakopis procesas, kuriame dalyvauja ir virusas, ir šeimininko organizmas. Galutinis šio proceso rezultatas yra hepatocitų DNR dezorganizacija ir restruktūrizacija. Sergant hepatitu B, virusas integruojasi į šeimininko chromosomų DNR, tačiau HBV kancerogeninio poveikio molekulinis mechanizmas lieka neaiškus. Integraciją lydi chromosomų delecijos ir translokacijos, kurios veikia ląstelių augimą ir diferenciaciją (įterpimo mutagenezė). Tačiau delecijos neatitinka virusinės DNR integracijos vietų, o 15 % vėžio atvejų viruso genomo sekos naviko audinyje neaptinkamos. Įrodyta, kad HBV DNR integracija į šeimininko genomą nėra lydima nei padidėjusios specifinio protoonkogeno ekspresijos, nei specifinio genomo regiono, turinčio potencialų antionkogeną, delecijų. Integracijos į šeimininko ląstelės genomą pobūdis nėra pastovus, o skirtingų pacientų viruso genomas gali integruotis į skirtingus naviko ląstelės DNR regionus.

HBV X antigenas laikomas transaktyvatoriumi, didinančiu onkogenų transkripcijos greitį.

HBV apvalkalėlio pre-S baltymas gali kauptis tokiais toksiškais kiekiais, kad sukeltų naviko vystymąsi. Padidėjusi HBV pre-S baltymo gamyba transgeninėse pelėse sukelia sunkų kepenų uždegimą ir regeneraciją, dėl kurios vėliau išsivysto navikas. HBV apvalkalėlio baltymo raiškos sutrikimai gali atsirasti dėl integracijos į šeimininko ląstelės DNR.

HBV DNR integracija sukelia naviko slopinamųjų genų perkėlimą į 17 chromosomą. Taigi, naviko slopinamosios genai, tokie kaip p53 onkogenas 17 chromosomoje, gali atlikti svarbų vaidmenį HBV priklausomoje hepatokarcinogenezėje. Transformuojantis augimo faktorius-α (TGF-α) yra pernelyg ekspresuojamas 80 % pacientų, sergančių hepatoceluline karcinoma. Jis gali veikti kaip kofaktorius. Histocheminiai tyrimai rodo, kad TGF-α yra lokalizuotas tuose pačiuose hepatocituose kaip ir HBsAg, bet jo nėra naviko ląstelėse.

Reikšmingiausia ikivėžinė būklė yra lėtinis hepatitas B, sukeliantis cirozę. HBV sukelia vėžio vystymąsi per integraciją, transaktyvaciją, naviko slopinamųjų genų mutacijas ir TGF-α kiekio padidėjimą.

HBsAg nešiotojams, užsikrėtusiems HDV, hepatocelulinė karcinoma yra retesnė, galbūt dėl slopinamojo HDV poveikio.

Ryšys su hepatito C virusu

Yra aiškus ryšys tarp HCV infekcijos dažnio ir kepenų ląstelių karcinomos paplitimo. Japonijoje anti-HCV antikūnai aptinkami daugumos pacientų, sergančių kepenų ląstelių karcinoma, serume, o maždaug pusei atvejų anksčiau buvo atliktas kraujo perpylimas. Aiški koreliacija tarp kepenų ląstelių karcinomos ir HCV dažnio taip pat pastebėta Italijoje, Ispanijoje, Pietų Afrikoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose. HCV vaidmuo kepenų ląstelių karcinomos vystymesi yra nedidelis regionuose, kuriuose HBV infekcija yra endeminė, pavyzdžiui, Honkonge. Epidemiologinių tyrimų rezultatams įtakos turėjo tikslesnių HCV infekcijos diagnostikos metodų nei pirmosios kartos testai įdiegimas. Taigi, HCV infekcijos dažnis kepenų ląstelių karcinomoje Pietų Afrikoje buvo 19,5%, o ne 46,1%. Jungtinėse Amerikos Valstijose 43% pacientų, sergančių kepenų ląstelių karcinoma (HBsAg neigiami), anti-HCV aptinkami naudojant antros kartos testų sistemas arba HCV RNR serume ir kepenyse. Atrodo, kad HCV vaidina svarbesnį etiologinį vaidmenį kepenų ląstelių karcinomos vystymesi nei HBV. Hepatocelulinės karcinomos dažnis pacientams, sergantiems anti-HCV, yra 4 kartus didesnis nei HBsAg nešiotojams. Hepatocelulinės karcinomos išsivystymas sergant HCV infekcija nepriklauso nuo viruso genotipo.

Mažas su HCV susijusios hepatocelulinės karcinomos paplitimas Jungtinėse Valstijose, palyginti su Japonija, yra susijęs su pacientų amžiumi. Hepatocelulinė karcinoma išsivysto tik po 10–29 metų nuo užsikrėtimo. Japonijoje HCV infekcija greičiausiai pasireiškė daugiausia ankstyvoje vaikystėje, švirkščiantis naudojant nesterilius švirkštus. Amerikiečiai užsikrėtė daugiausia suaugus (narkotikų priklausomybė, kraujo perpylimas), o hepatocelulinė karcinoma per visą gyvenimą nespėjo išsivystyti.

Skirtingai nuo HBV, HCV yra RNR turintis virusas, neturintis atvirkštinės transkriptazės fermento ir negalintis integruotis į šeimininko ląstelės genomą. Hepatocelulinės karcinomos vystymosi procesas nėra aiškus; matyt, ji vyksta kepenų cirozinės transformacijos fone. Tačiau HCV genomą galima aptikti šių pacientų naviklyje ir aplinkiniame kepenų audinyje.

Gali būti HBV ir HCV sąveika, lemianti kepenų ląstelių karcinomos vystymąsi, nes pacientams, sergantiems HCV ir HBV koinfekcija (HBsAg teigiami), kepenų ląstelių karcinoma išsivysto dažniau nei pacientams, turintiems tik anti-HCV.

HCV nešiotojai, kaip ir HBV nešiotojai, turėtų būti reguliariai tikrinami dėl hepatocelulinės karcinomos ultragarsu ir matuojant alfa-fetoproteino (alfa-FP) kiekį serume.

Ryšys su alkoholio vartojimu

Šiaurės Europoje ir Šiaurės Amerikoje pirminės hepatocelulinės karcinomos išsivystymo rizika tarp alkoholikų, ypač vyresnio amžiaus žmonių, yra keturis kartus didesnė. Jiems visada pasireiškia cirozės požymiai, o pats alkoholis nėra kepenų kancerogenas.

Alkoholis gali būti HBV kokancerogenas. Hepatito B žymenys dažnai aptinkami pacientams, sergantiems alkoholine ciroze, kurią komplikuoja hepatocelulinė karcinoma. Alkoholio stimuliuojama fermentų indukcija gali sustiprinti kokancerogenų virtimą kancerogenais. Alkoholis taip pat gali stimuliuoti kancerogenezę dėl imunosupresijos. Alkoholis slopina kancerogenų sukeltą DNR alkilinimą.

Sergant alkoholine ciroze sergančių pacientų kepenų ląstelių karcinoma, HBV DNR kartais aptinkama įterpta į degeneravusių hepatocitų DNR. Tačiau kepenų ląstelių karcinoma gali išsivystyti alkoholikams net ir nesant HBV infekcijos (dabartinės ar ankstesnės).

Mikotoksinai

Svarbiausias mikotoksinas yra aflatoksinas, kurį gamina pelėsinis grybelis Aspergillus flavis. Jis pasižymi ryškiu kancerogeniniu poveikiu vaivorykštiniams upėtakiams, pelėms, jūrų kiaulytėms ir beždžionėms. Skirtingų rūšių gyvūnų jautrumas aflatoksino kancerogeniniam poveikiui skiriasi. Aflatoksinas ir kitos pelėsiuose esančios toksiškos medžiagos gali lengvai patekti į maisto produktus, ypač į žemės riešutus ir grūdinius augalus, ypač kai jie laikomi tropinėmis sąlygomis.

Įvairiose Afrikos dalyse buvo pranešta apie teigiamą koreliaciją tarp aflatoksino kiekio maiste ir hepatocelulinės karcinomos atvejų. Aflatoksinas gali veikti kaip kancerogenas virusinio hepatito B atveju.

Mozambike, Pietų Afrikoje ir Kinijoje atliktų tyrimų metu nustatytos navikų slopinamojo geno p53 mutacijos, susijusios su padidėjusiu aflatoksino kiekiu maiste. Jungtinėje Karalystėje, kur aflatoksinų poveikis yra mažas, šios mutacijos kepenų vėžiu sergantiems pacientams buvo retos.

Rasė ir lytis

Nėra įrodymų, kad genetinis polinkis būtų susijęs su hepatocelulinės karcinomos išsivystymu.

Visame pasaulyje hepatocelulinė karcinoma vyrams pasireiškia tris kartus dažniau nei moterims. Tai iš dalies galima paaiškinti didesniu HBV nešiojimo dažniu vyrams. Galima padidėjusi androgenų receptorių raiška ir estrogenų receptorių slopinimas naviko ląstelėse. Šio reiškinio biologinė reikšmė nežinoma.

Kitų veiksnių vaidmuo

Hepatocelulinė karcinoma retai apsunkina autoimuninio lėtinio hepatito ir kepenų cirozės eigą.

Aflatoksinų vartojimas ir hepatocelulinės karcinomos dažnis

Šalis	Reljefas	Aflatoksino suvartojimas, ng/kg per dieną	HCC dažnis 100 tūkstančių žmonių per metus
Kenija	Aukštumos	3.5	1,2
Tailandas	Sonklos miestas	5.0	2.0
Svazilandas	Stepė (aukštai virš jūros lygio)	5.1	2,2
Kenija	Vidutinio aukščio kalnai	5.9	2.5
Svazilandas	Stepė (vidutinis aukštis virš jūros lygio)	8.9	3.8
Kenija	Žemi kalnai	10.0	4.0
Svazilandas	Lebombo kalvos	15.4	4.3
Tailandas	Ratčaburio miestas	45,6	6.0
Svazilandas	Stepė (žema virš jūros lygio)	43.1	9.2
Mozambikas	Inhambanės miestas.	222,4	13.0

Sergant Vilsono liga ir pirmine tulžies ciroze, hepatocelulinė karcinoma taip pat yra labai reta.

Hepatocelulinė karcinoma yra dažna mirties priežastis pacientams, sergantiems hemochromatoze. Ji dažna esant alfa1 antitripsino trūkumui, I tipo glikogeno kaupimo ligai ir vėlyvajai odos porfirijai.

Hepatocelulinė karcinoma gali būti masinio imunosupresinio gydymo komplikacija pacientams po inkstų transplantacijos.

Klonorchiazę gali komplikuoti hepatoceluline karcinoma ir cholangioceluline karcinoma.

Nėra nustatyto ryšio tarp šistosomozės ir kepenų vėžio.

Afrikoje ir Japonijoje hepatocelulinė karcinoma yra susijusi su apatinės tuščiosios venos membranine obstrukcija.