Kepenų amiloidozė

Amiloidozė paprastai yra sisteminė, bendroji patologija, kuriai būdingas amiloido (specifinio glikoproteino) kaupimasis audiniuose ir vėlesnis normalios organų funkcijos sutrikimas. Kepenų amiloidozė yra daug retesnė nei inkstų ir blužnies [ 1 ], tačiau beveik visada lydi sisteminį organizmo pažeidimą. Nė vienas iš esamų vaizdinimo metodų negali konkrečiai parodyti amiloido buvimo. Net ir kliniškai bei radiologiškai įtariama, amiloidozės diagnozė priklauso nuo audinių biopsijos, patvirtinančios amiloido sankaupų buvimą. [ 3 ] Gydymas yra sudėtingas, išsamus ir apima imunosupresines bei simptomines priemones. Sunkiais atvejais gali prireikti kepenų transplantacijos.

Epidemiologija

Gydymo sėkmė tiesiogiai priklauso nuo laiku diagnozuotos ligos, dėl kurios įvairiuose organuose ir kepenyse susidaro baltymų-polisacharidų kompleksas (amiloidas). Kaip rodo praktika, amiloidozę sunku numanyti ar įtarti, nors ją nustatyti ir patvirtinti įmanoma. Faktas yra tas, kad daugiau nei 80 % neatpažintų atvejų liga kliniškai užmaskuota kepenų patologijos. Veiksmingiausias diagnostikos metodas yra biopsija.

Kepenų amiloidozė yra retesnė problema, palyginti su inkstų amiloidoze. Tuo pačiu metu visus kepenų pažeidimų atvejus lydi kitų organų pažeidimai. Dažniausiai patologija daugiausia pažeidžia struktūrines kepenų triados dalis, o tai lemia simptomų minimalų ir nespecifinį pobūdį. Klinikinis ir morfologinis hepatocelulinio nepakankamumo ir portalinės hipertenzijos vaizdas pasireiškia difuziniu ir intralobuliniu patologijos tipu.

Kepenų biopsija atliekama, kai yra hepatomegalija be ankstesnių kepenų simptomų ir nesant nefrozinio sindromo.

Išplitęs kepenų pažeidimas stebimas maždaug 25 % atvejų, o 75 % pacientų pažeidžiami tik vartų takai.

Pirminė amiloidozė pažeidžia kepenis 90 % atvejų, o antrinė – tik 47 % atvejų.

Izoliuotas kepenų pažeidimas yra itin retas. Paprastai vienu metu pažeidžiami inkstai (apie 93 % atvejų), blužnis (72 %), širdis (57 %), kasa (36 %), antinksčiai (29 %), žarnos ir plaučiai (po 21 %).

Moterys šia liga serga beveik dvigubai dažniau nei vyrai. Vidutinė amiloidoze sergančių pacientų gyvenimo trukmė yra 52–64 metai.

Priežastys kepenų amiloidozė

Amiloidozė prasideda kepenų audinyje susidarant ir kaupiantis sudėtingam polisacharidų-baltymų kompleksui – amiloidui. Pirminio pažeidimo atsiradimo problema iki šiol nėra pakankamai ištirta. Kalbant apie antrinę patologiją, jos atsiradimas dažniausiai siejamas su tokiomis ligomis:

• Lėtiniai infekciniai procesai (tuberkuliozė, sifilis, aktinomikozė);
• Pūlingi uždegiminiai procesai (mikrobinis endokarditas, osteomielitas, bronchektazinė liga ir kt.);
• Piktybinės ligos (leukemija, visceralinis vėžys, limfogranulomatozė).

Reaktyvioji amiloidozės forma nustatoma pacientams, sergantiems ateroskleroze, reumatologinėmis ligomis (Bechterevo liga, reumatoidiniu artritu), psoriaze, lėtiniais uždegiminiais ir daugiasisteminiais procesais (įskaitant sarkoidozę). Pagrindiniai rizikos veiksniai: paveldimas polinkis, ląstelinio imuniteto sutrikimai, hiperglobulinemija.

Pathogenesis

Yra keletas prielaidų dėl kepenų amiloidozės kilmės. Dauguma specialistų laikosi disproteinozės versijos, imunologinio ir mutacinio ligos pobūdžio, taip pat vietinės ląstelinės genezės. Ląstelinės genezės versija apima ląstelių lygmenyje veikiančių reakcijų pokyčius (makrofagų kompleksas susidaro amiloido fibriliniai pirmtakai), nors amiloidas susidaro ir kaupiasi už ląstelių struktūrų ribų.

Disproteinozės versija pagrįsta tuo, kad amiloidas yra netinkamo baltymų metabolizmo produktas. Pagrindinis problemos patogenetinis ryšys yra disproteinemija ir hiperfibrinogenemija, dėl kurių plazmoje kaupiasi stambiai disperguotos baltymų ir paraproteinų frakcijos.

Pagal imunologinę versiją, amiloido susidarymą sukelia antigeno ir antikūno reakcija, kai audinių irimo produktai arba svetimkūniai baltymai veikia kaip antigenai. Amiloido kaupimasis daugiausia aptinkamas antikūnų susidarymo ir per didelio antigenų kiekio srityje.

Labiausiai tikėtina versija, kurią mokslininkai laiko mutacijų teorija, kurioje atsižvelgiama į įvairius mutageninius veiksnius, galinčius sukelti baltymų sintezės sutrikimus.

Amiloidas yra sudėtingas hipoproteinas, sudarytas iš kamuolinių ir fibrilinių baltymų, sujungtų su polisacharidais. Amiloido sankaupos pažeidžia kraujagyslių tinklo intimą ir adventitiją, parenchiminių organų stromą, liaukų struktūrą ir kt. Amiloido sankaupos nesukelia funkcinės žalos. Mažos sankaupos nesukelia funkcinių sutrikimų, tačiau esant intensyviam amiloido kiekiui, padidėja kepenų tūris, pakinta organo išvaizda, išsivysto funkcijos sutrikimas.

Kepenų amiloidozei būdingas amiloidinių fibrilų nusėdimas Dysse ertmėje, kuris paprastai prasideda periportalinėje srityje, nors kartais jis būna centrilobulinis ir gali nusėsti kepenų kraujagyslėse. [ 4 ], [ 5 ] Sunkiais atvejais amiloidų nusėdimas sukelia hepatocitų spaudimo atrofiją, kuri neleidžia tulžiai praeiti ir sukelia cholestazę, arba gali užblokuoti sinusoidus, dėl kurių atsiranda portalinė hipertenzija. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomai kepenų amiloidozė

Klinikinis kepenų amiloidozės vaizdas yra įvairus ir priklauso nuo amiloido kaupimosi intensyvumo, jo biocheminių savybių, patologinio proceso trukmės, organų pažeidimo laipsnio ir jų funkcinės būklės sutrikimo.

Latentinėje amiloidozės stadijoje, kai amiloido sankaupas kepenyse galima aptikti tik mikroskopiniu tyrimu, pirmųjų ligos požymių nebūna. Toliau vystantis ir didėjant organo funkciniam deficitui, simptomai progresuoja.

Kepenys palaipsniui storėja, didėja. Palpuojant galima apčiuopti pakitusias, bet lygias ir neskausmingas organo ribas. Retai patologiją lydi skausmas dešinėje pusėje esančioje subkostalinėje srityje, dispepsija, blužnies padidėjimas, odos, gleivinių ir odenos pageltimas, hemoraginis sindromas.

Būdingiausi kepenų amiloidozės simptomai: [ 9 ], [ 10 ]

• Amiloido kaupimasis kepenyse sukelia hepatomegaliją 33–92 % pacientų;
• Lengva gelta
• Portalinė hipertenzija;
• Vidutinio sunkumo ar sunkus cholestazė.

Kadangi amiloidozė labai retai pažeidžia tik vieną organą, paprastai pasireiškia papildomi simptomai:

• Kai pažeidžiami inkstai, išsivysto nefrozinis sindromas ir arterinė hipertenzija, dėl kurios atsiranda tolesnis inkstų nepakankamumas, edema, kartais inkstų venų trombozė, leukociturija, hematurija, hipoproteinemija, azotemija ir pan.;
• Kai pažeidžiama širdis, išsivysto būklė, panaši į ribojančią kardiomiopatiją (ritmo sutrikimai, kardiomegalija, didėjantis širdies deficitas, silpnumas ir dusulys, edema, rečiau – skysčių kaupimasis pilvo ir pleuros ertmėje, perikarditas);
• Jei pažeistas virškinamasis traktas, gali pasireikšti makroglossija, stemplės silpnumas ir peristaltika, pykinimas ir rėmuo, vidurių užkietėjimas ar viduriavimas ir kt.;
• Kai pažeidžiama kasa, pasireiškia lėtinio pankreatito simptomai;
• Jei pažeistas raumenų ir kaulų mechanizmas, išsivysto simetriškas poliartritas, riešo kanalo sindromas, miopatijos, o jei pažeista nervų sistema – polineuropatijos, paralyžius, ortostatinis žemas kraujospūdis, padidėjęs prakaitavimas, demencija.

Jei patologinė reakcija išplinta į odą, ant veido, kaklo, odos raukšlių atsiranda daugybė vaškinių plokštelių. Galimas neurodermatito, raudonosios plokščialąstelinės karštinės, sklerodermijos vaizdas.

Dėl daugybės amiloidinių pažeidimų ir simptomų įvairovės kepenų amiloidozės nustatymas yra daug sunkesnis ir reikalauja išsamios bei pilnos diagnozės.

Formos

Pagal PSO klasifikaciją išskiriami penki amiloidozės tipai:

• AL (pirminė);
• AA (antrinis);
• ATTR (paveldima ir senatvinė sisteminė);
• Aβ2M (pacientams, kuriems atliekama hemodializė);
• AIAPP (pacientams, sergantiems nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu);
• AB (nuo Alzheimerio ligos);
• Senatvinė prieširdžių amiloidozė (AANF).

Yra vietinė kepenų amiloidozė, tačiau dažniau tai yra sisteminis pažeidimas, kai patologiniame procese dalyvauja ir inkstai, širdis, blužnis, nervų sistema, taip pat kiti organai ir audiniai.

Komplikacijos ir pasekmės

Sisteminė amiloidozė palaipsniui veda prie ūminių patologinių procesų, kurie savo ruožtu gali sukelti mirtį, vystymosi. Tarp dažniausių ir gyvybei pavojingų komplikacijų yra šios:

• Dažnos infekcinės (bakterinės, virusinės) patologijos, įskaitant pneumonijas, pielonefritą, glomerulonefritą;
• Lėtinis kepenų ir inkstų nepakankamumas;
• Lėtinis širdies nepakankamumas (gali pasireikšti prieš miokardo infarktą);
• Hemoraginiai insultai.

Venų trombozė atsiranda dėl baltymų kaupimosi ir nusėdimo ant venų sienelių. Pažeistų kraujagyslių spindis susiaurėja, išsivysto organų nepakankamumas. Laikui bėgant, dėl ilgalaikės hiperproteinemijos, kraujagyslė gali visiškai užsidaryti. Bet kuri komplikacija gali sukelti nepalankią baigtį – mirtį.

Diagnostika kepenų amiloidozė

Įtarus kepenų amiloidozę, diagnostinės priemonės atliekamos po privalomų konsultacijų su gastroenterologu ir terapeutu, reumatologu, kardiologu, dermatologu, neurologu, urologu. Svarbu išsamiai įvertinti anamnezės duomenis ir klinikinius požymius, atlikti išsamią laboratorinę ir instrumentinę diagnostiką.

Tyrimai būtinai apima šlapimo ir kraujo tyrimus. Sergant kepenų amiloidoze, dažnai nustatomas leukociturijos derinys su proteinurija ir cilindrurija, o hipoproteinemijos atveju – su hiperlipidemija, anemija, hiponatremija ir hipokalcemija, sumažėjęs trombocitų skaičius. Paraproteinai aptinkami šlapime ir serumo elektroforezėje.

Instrumentinė diagnostika apima:

• EKG, Echokardiografija;
• Pilvo ultragarsas;
• Skrandžio, stemplės rentgeno nuotraukos;
• Irrigografija, bario rentgeno nuotraukos;
• Endoskopija.

Radiologiniai kepenų amiloidozės požymiai yra nespecifinė hepatomegalija, padidėjęs echogeniškumas ultragarsu arba tankis kompiuterinėje tomografijoje (KT) ir padidėjęs T1 signalo intensyvumas magnetinio rezonanso tomografijoje (MRT). [ 12 ] Scintigrafija su Tc-99m susijusiais indikatoriais rodo nevienalytį kaupimąsi, tačiau jis yra nespecifinis. [ 13 ], [ 14 ] Nustatyta, kad GC padidina kepenų standumą, matuojant elastografija; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], tačiau yra nedaug atvejų aprašymų. Magnetinio rezonanso elastografija (MRE) šiuo metu yra tiksliausias neinvazinis metodas kepenų fibrozei nustatyti ir stadijai nustatyti [ 18 ], [ 19 ]. MRE yra naudinga nustatant progresavimą, atsaką į gydymą ir prognozuojant kepenų dekompensaciją pacientams, sergantiems kepenų fibroze. [ 20 ]

Kepenų amiloidozę ultragarsu nustatyti sunku: nustatomas organo padidėjimas, o specifinė hepatomegalija viršija 15 cm. Kontroliuojant ultragarsu, atliekama biopsija, kuri tampa lemiamu diagnozės rodikliu. Naudojant specialią adatą, paimamas nedidelis kiekis kepenų audinio, tada jis dažomas specialiais dažais ir tiriamas mikroskopu, kuris leidžia tiesiogiai matyti amiloido sankaupas.

Galutinė diagnozė nustatoma tik aptikus amiloidinių fibrilių kepenų ir kitų organų audiniuose. Genetiškai nustatytas amiloidozės tipas nustatomas atlikus kruopštų genetinį-medicininį kilmės dokumento tyrimą.

Diferencialinė diagnostika

Amiloidozę reikėtų įtarti visiems pacientams, kuriems pasireiškia inkstų proteinurija, restrikcinė kardiomiopatija, autonominė arba periferinė neuropatija ir hepatomielija, net ir nesant monokloninio paraproteino. Amiloidozės tipo patvirtinimas yra labai svarbus, nes skirtingų etiologijų pažeidimų gydymas labai skiriasi.

Histologinė diagnozė atliekama dažant Kongo raudonuoju, po kurio atliekamas mikroskopinis tyrimas poliarizuotoje šviesoje. Patartina vienu metu paimti kelis audinių mėginius. Jei dažymo rezultatas teigiamas, atliekama imunohistocheminė analizė, naudojant monokloninius antikūnus prieš prekursorių baltymus, siekiant nustatyti amiloido tipą.

DNR analizė atliekama siekiant atskirti pirminę amiloidozę nuo skirtingų genetiškai nulemtos amiloidozės variantų. Amiloido fibrilės gali būti išskirtos iš biopsijos mėginių ir suskaidytos į atskiras aminorūgštis.

Papildomi tyrimai plazminių ląstelių diskrazijai nustatyti:

• Kraujo ir šlapimo serumo baltymų elektroforezė;
• Imuninis laisvųjų lengvųjų grandinių tyrimas;
• Serumo baltymų imunofiksacija (imunoblotavimas);
• Kaulų čiulpų aspiracija ir trepanobiopsija.

Kepenų amiloidozės diagnozė yra ilgas ir daug darbo reikalaujantis procesas, kuriam reikia didesnio specialistų dėmesio ir kokybiškos klinikų bei laboratorijų įrangos.

Gydymas kepenų amiloidozė

Gydymo priemonės skirtos sumažinti jau esamų amiloidinių baltymų koncentraciją kraujyje (pašalinti amiloidozės priežastį) ir palaikyti tinkamą kepenų funkciją.

Antrinė amiloidozė reikalauja blokuoti uždegiminį procesą (lėtinėse infekcinėse ir autoimuninėse patologijose). Autoimuninių ligų atveju rekomenduojama vartoti citostatikus. Siekiant pašalinti lėtinius infekcinius procesus, uždegimo sritis dažnai pašalinama chirurginiu būdu. Dažnai šis metodas gali sustabdyti tolesnę amiloidozės progresavimą ir pagerinti kepenų funkciją.

Pirminė amiloidozė reikalauja chemoprofilaktinių vaistų vartojimo ir kartais kaulų čiulpų transplantacijos.

Dabartinėse gairėse rekomenduojamas ciklofosfamido, bortezomibo, deksametazono (CyBorD) ir daratumumabo derinys kaip pirmos eilės terapija pacientams, kuriems neseniai diagnozuota AL.

Bortezomibas yra proteasomų inhibitorius. Proteasomos dalyvauja mažinant proteotoksiškumą ir reguliuojant baltymus, kurie kontroliuoja ląstelių progresavimą ir apoptozę. Amiloidą gaminančios plazminės ląstelės yra ypač jautrios proteasomų slopinimui, nes jos pasikliauja proteasoma, kad sumažintų lengvųjų grandinių toksinį poveikį ir užkirstų kelią apoptozei.

Daratumumumabas yra monokloninis antikūnas (mAb), kuris jungiasi prie CD38 – transmembraninio glikoproteino, ekspresuojamo plazminių ląstelių paviršiuje, sukeldamas apoptozę. Tai vienintelis vaistas, specialiai patvirtintas AL amiloidozės gydymui, kai vartojamas kartu su CyBorD. CyBorD ir daratumumumabo veiksmingumas yra labai didelis: 78 % pacientų pasiekia reikšmingą hematologinį atsaką (apibrėžiamą kaip visiškas atsakas arba labai geras dalinis atsakas). Mažoje pacientų, gavusių CyBorD (n = 15), grupėje (n = 15), išgyvenamumo mediana buvo 655 dienos, palyginti su 178 dienomis pacientams, gavusiems kitą gydymą melfalano ir deksametazono pagrindu (n = 10).4

Tačiau šie gydymo būdai turi daug šalutinių poveikių, įskaitant kardiotoksinį poveikį, todėl reikia mažinti dozę arba nutraukti gydymą, taip pat taikyti kitas mažiau veiksmingas, bet geriau toleruojamas terapines strategijas.

Isatuksimabas, monokloninis antikūnas prieš CD38, panašus į daratumumabą, yra tiriamas plazminių ląstelių diskrazijos, kuria grindžiama AL, gydymui.

Šiuo metu tiriami trys monokloniniai antikūnai – birtamimabas, CAEL-101 ir AT-03 – amiloidinių fibrilių pašalinimui iš pažeistų organų. Šių tyrimų rezultatai galės pateikti tiesioginių įrodymų, patvirtinančių hipotezę, kad pašalinus lengvosios grandinės nusėdimo fibriles iš organų, pagerėja organų funkcija. [ 21 ]

Kepenų funkcijai palaikyti skiriami vaistai, kurių sudėtyje yra urso-deoksiholio rūgšties (pvz., Ursosan). Urso-deoksiholio rūgštis padeda stabilizuoti ląstelių membranas, mažina neigiamą toksinių riebalų rūgščių poveikį tulžies stazei, kurią sukelia amiloidų sankaupos, ir padeda atkurti normalų tulžies nutekėjimą.

Be to, taikoma simptominė terapija ir kitų gyvybiškai svarbių struktūrų, tokių kaip nervų sistema, širdis, inkstai ir kt., funkcijos palaikymas. Palaikomoji terapija pacientams, sergantiems kepenų amiloidoze, apima įvairius klinikinius aspektus, įskaitant širdies nepakankamumo, aritmijų, laidumo sutrikimų, tromboembolijos ir kartu esančios aortos stenozės gydymą.

Kiti gydymo būdai priklauso nuo amiloidozės tipo ir to, kurios kūno dalys yra pažeistos. Gydymas gali apimti: [ 22 ]

• Vaistai, malšinantys simptomus, pavyzdžiui, skausmą malšinantys vaistai, vaistai nuo pykinimo arba vaistai, mažinantys patinimą (diuretikai);
• Vaistai amiloido kiekiui mažinti;
• Kidney dialysis;
• Liver transplant.

Kepenys pagamina 95 % TTR (transtiretino, baltymo, dalyvaujančio tiroksino (T4) pernašoje, ir retinolį surišančio baltymo. Transtiretinas daugiausia sintezuojamas kepenyse ir jame gausu beta grandinių, kurios linkusios agreguotis į netirpius amiloidinius fibrilius), kurių kiekis matuojamas serume. Todėl kepenų transplantacija istoriškai (nuo 1990 m.) buvo siūloma kaip pirmos eilės terapija, siekiant pašalinti pagrindinį amiloidogeninio TTR šaltinį pacientams, sergantiems šeimine forma (ATTRv), tuo tarpu ji nėra indikuotina sergant ATTR-wt forma. Jaunų pacientų kepenų transplantacija ankstyvosiose ligos stadijose yra susijusi su dideliu 20 metų išgyvenamumu. Atrodo, kad kepenų transplantacija yra veiksmingesnė esant kai kurioms mutacijoms ir mažiau veiksminga kitose, pvz., V122I (susijusioje su kardiomiopatija). Jauniems ATTRv pacientams, sergantiems kardiomiopatija, taip pat galima kombinuota kepenų ir širdies transplantacija, o literatūros duomenys apie nedidelę pacientų grupę rodo, kad šis derinys turi geresnę prognozę nei vien širdies transplantacija.

Pacientams, sergantiems kepenų amiloidoze, draudžiama vartoti širdies glikozidus ir kalcio antagonistus, tokius kaip diltiazemas ar verapamilis, kurie gali kauptis amiloiduose. AKF inhibitoriai ir beta adrenoblokatoriai vartojami atsargiai.

Esant ortostatinei hipotenzijai, skiriami mineralokortikoidai arba gliukokortikosteroidai, atsižvelgiant į tai, kad jie gali sukelti širdies nepakankamumo dekompensaciją. Alfa adrenomimetinis midodrinas (Gutron) taip pat vartojamas atsargiai.

Neuropatijos atveju tinkami antikonvulsantai ir antidepresantai.

Kai kuriais kepenų amiloidozės atvejais gydytojai turi apsvarstyti organo transplantaciją.

Prevencija

Dėl informacijos apie kepenų amiloidozės patogenezę stokos specialistai negali sukurti specifinės ligos prevencijos. Todėl pagrindinės pastangos sutelkiamos į savalaikį bet kokių lėtinių patologijų, galinčių išprovokuoti sutrikimo vystymąsi, nustatymą ir gydymą. Jei šeimoje yra bet kokios lokalizacijos amiloidozės atvejų, rekomenduojama sistemingai lankytis pas gydytojus ambulatoriniams tyrimams.

Apskritai prevencinės priemonės apima savalaikį infekcinių ligų, ypač tų, kurios linkusios virsti lėtinėmis, pašalinimą. Kalbama apie tuberkuliozės, plaučių infekcijų ir kt. vystymosi prevenciją. Svarbu laiku nustatyti ir tinkamai gydyti streptokokines infekcijas, kurios gali sukelti lėtines autoimuninių uždegiminių procesų formas. Kalbame apie skarlatiną, streptokokinį tonzilitą ir kt.

Jei pacientas jau serga autoimunine liga, jis turėtų sistemingai konsultuotis su gydytoju, stebėti patologijos aktyvumą, taikyti reikiamus vaistus, kaip nurodė gydytojas, koreguoti dozes pagal indikacijas.

Prognozė

Pacientų, sergančių kepenų amiloidoze, prognozė yra nepalanki. Liga progresuoja lėtai, bet nuolat, o tai galiausiai sukelia pažeistų organų disfunkciją ir mirtį – ypač dėl organų nepakankamumo.

Pacientai, sergantys sistemine patologija, dažniausiai miršta dėl lėtinio inkstų nepakankamumo išsivystymo, nors kai kuriais atvejais hemodializė arba nuolatinė ambulatorinė peritoninė dializė pagerina tokių pacientų prognozę. Pacientų, kuriems taikoma hemodializė, išgyvenamumas, nepriklausomai nuo jos tipo, gali būti lyginamas su žmonėmis, sergančiais kitomis sisteminėmis patologijomis ir cukriniu diabetu.

Pagrindinė mirties priežastis hemodializės metu yra širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų atsiradimas.

Kepenų transplantacija jau seniai laikoma vienu iš pagrindinių ligos gydymo metodų, o optimistiškiausi išgyvenamumo rodikliai stebimi pacientams, kurių amžius neviršija 50 metų (jei patologinis procesas yra trumpalaikis ir kūno masės indeksas yra normalus). Pacientams, sergantiems kepenų amiloidoze kartu su periferine neuropatija, prognozė yra šiek tiek blogesnė.