Kepenų amiloidozė

Amiloidozė paprastai yra sisteminė, bendroji patologija, kuriai būdingas amiloido (specifinio glikoproteino) kaupimasis audiniuose ir vėlesniame normalios organo funkcijos sutrikime. Kepenų amiloidozė yra daug retesnė nei inkstų ir blužnies [1], bet beveik visada lydi sisteminę kūno pažeidimą. Nei vienas iš esamų vaizdavimo būdų negali konkrečiai parodyti amiloido buvimo. Net kai įtariama kliniškai ir radiologiškai, amiloidozės diagnozė priklauso nuo audinių biopsijos, kad būtų galima patvirtinti amiloidų nuosėdų buvimą. [3] gydymas yra sudėtingas, išsamus ir apima imunosupresines ir simptomines priemones. Sunkiais atvejais gali prireikti kepenų transplantacijos.

Epidemiologija

Gydymo sėkmė tiesiogiai priklauso nuo savalaikės ligos diagnozės, dėl kurios sukelia baltymų ir polizacharidų komplekso (amiloido) susidarymą įvairiuose organuose ir kepenyse. Kaip rodo praktika, amiloidozę sunku manyti ar įtarti, nors įmanoma ją nustatyti ir patvirtinti. Faktas yra tas, kad daugiau nei 80% neatpažintų atvejų liga kliniškai užmaskuoja kepenų patologiją. Veiksmingiausias diagnostikos metodas yra biopsija.

Kepenų amiloidozė yra retesnė problema, palyginti su inkstų amiloidoze. Tuo pačiu metu visus kepenų pažeidimų atvejus lydi kitų organų pažeidimai. Dažniausiai patologija daro įtaką daugiausia konstrukcinėms kepenų triados dalims, o tai lemia minimalų ir nespecifiškumą simptomatologijai. Klinikinis ir morfologinis kepenų ląstelių trūkumo ir portalo hipertenzijos vaizdas pasireiškia difuzine ir intralobuline patologijos rūšimi.

Kepenų biopsija yra pateisinama, kai hepatomegalija yra be ankstesnių kepenų simptomų ir nesant nefrotinio sindromo.

Difuzinės kepenų įsitraukimas pastebimas maždaug 25% atvejų, o 75% pacientų paveikiami tik portalo traktatai.

Pirminė amiloidozė daro įtaką kepenims 90% atvejų, o antrinė amiloidozė daro įtaką kepenims tik 47% atvejų.

Izoliuoti kepenų įsitraukimas yra labai retas. Inkstai (apie 93%atvejų), blužnis (72%), širdis (57%), kasa (36%), antinksčių liaukos (29%), žarnynai ir plaučiai (kiekvienas 21%) paprastai paveikia sinchroniškai.

Moterys serga liga beveik dvigubai dažniau nei vyrai. Vidutinė amiloidozės pacientų gyvenimo trukmė yra 52–64 metai.

Priežastys Kepenų amiloidozė

Amiloidozė kaupiasi ir kaupiasi komplekso polisacharidų-baltymų komplekso - amiloido - kepenų audinyje. Iki šiol pirminio pažeidimo atsiradimo problema yra nepakankamai ištirta. Kalbant apie antrinę patologiją, jos išvaizda paprastai yra susijusi su tokiomis ligomis:

• Lėtiniai infekciniai procesai (tuberkuliozė, sifilis, aktinomikozė);
• Pūrumo uždegiminiai procesai (mikrobinis endokarditas, osteomielitas, bronchektatinė liga ir kt.);
• Piktybinės ligos (leukemija, visceralinis vėžys, limfogranulomatozė).

Reaktyvi amiloidozės forma randama pacientams, sergantiems kartu su ateroskleroze, reumatologinėmis ligomis (Bechterew liga, reumatoidinis artritas), psoriazė, lėtinis uždegiminis ir daugiapakopis procesas (įskaitant sarkoidozę). Pagrindiniai rizikos veiksniai: paveldimas polinkis, ląstelių imuniteto sutrikimai, hipergobulinemija.

Pathogenesis

Yra keletas prielaidų dėl kepenų amiloidozės kilmės. Daugelis specialistų laikosi disproteinozės versijos, imunologinio ir mutacijos ligos pobūdžio, taip pat vietinės ląstelių genezės. Ląstelinio genezės versija apima ląstelių lygio reakcijų pokyčius (amiloido fibrilinių pirmtakų susidarymas makrofagų komplekse), nors amiloidas susidaro ir kaupiasi už ląstelių struktūrų ribų.

Disproteinozės versija grindžiama tuo, kad amiloidas yra netinkamo baltymų metabolizmo produktas. Pagrindinis patogenetinis problemos ryšys yra disproteinemija ir hiperfibrinogenemija, dėl kurios kaupiasi šiurkščiavilnių disperguotų baltymų ir paraproteinų frakcijos plazmoje.

Remiantis imunologine versija, amiloido formavimąsi sukelia antigeno ir antikūnų reakcija, kai audinių skilimo produktai ar svetimi baltymai veikia kaip antigenai. Amiloidų kaupimasis daugiausia randamas antikūnų susidarymo srityje ir per daug antigenų.

Labiausiai tikėtini versijos mokslininkai atsižvelgia į mutacijų teoriją, kurioje atsižvelgiama į įvairius mutageninius veiksnius, kurie gali sukelti baltymų sintezės anomalijas.

Amiloidas yra sudėtingas hipoproteinas, kurį sudaro rutuliniai ir fibriliniai baltymai, sujungti su polisacharidais. Amiloido kaupimosi kaupimasis daro įtaką kraujagyslių tinklo intima ir Adventia, parenchiminių organų stroma, liaukų struktūrai ir kt. Amiloido kaupimosi nesukelia funkcinės žalos. Nedideli kaupimai nesukelia funkcinių sutrikimų, tačiau intensyviai amiloidui kepenų padidėja tūris, keičia organo atsiradimą, atsiranda funkcijos trūkumas.

Kepenims amiloidozei būdingas amiloidinių fibrilių nusėdimas dissos erdvėje, kuri paprastai prasideda periferiniame regione, nors kartais tai yra centrilobulinė ir taip pat gali nusėdti kepenų kraujagyslėje. [4], [5] Sunkiais atvejais amiloido nusėdimas sukelia hepatocitų slėgio atrofiją, kuri neleidžia pravažiuoti tulžies, todėl atsiranda cholestazė, arba gali blokuoti sinusoidus, todėl atsiranda portalo hipertenzija. [6], [7], [8]

Simptomai Kepenų amiloidozė

Klinikinis kepenų amiloidozės vaizdas yra įvairus, priklauso nuo amiloidų kaupimosi intensyvumo, nuo jo biocheminių požymių, patologinio proceso trukmės, organų pažeidimo laipsnio ir jų funkcinės būsenos pažeidimo.

Latentinėje amiloidozės stadijoje, kai amiloido kaupimosi kepenyse galima aptikti tik mikroskopiniu tyrimu, pirmųjų ligos požymių nėra. Tolesniam organo vystymuisi ir didėjančiam funkciniam deficitui simptomatologija progresuoja.

Kepenys pamažu sutirština, padidėja. Palpacijos metodas gali būti pakeistas, tačiau sklandžios ir neskausmingos organo sienos. Retai patologija lydi skausmą subkostalinėje srityje dešinėje pusėje, dispepsija, blužnies padidėjimas, odos pageltimas, gleivinės ir sklerai, hemoraginis sindromas.

Labiausiai būdingi kepenų amiloidozės simptomai: [9], [10]

• Amiloido kaupimasis kepenyse sukelia hepatomegaliją 33–92% pacientų;
• Švelnus gelta
• Portalo hipertenzija;
• Vidutinio sunkumo ar sunki cholestazė.

Kadangi amiloidozė labai retai paveikia tik vieną organą, paprastai būna papildoma simptomatika:

• Kai inkstų pažeidimai išsivysto nefrozinį sindromą ir arterinę hipertenziją su tolesniu inkstų nepakankamumu, edema, kartais inkstų venų tromboze, leukocitturija, hematurija, hipoproteinemija, azotemija ir pan.
• Kai paveikta širdis, išsivysto būklė, panaši į ribojančią kardiomiopatiją (ritmo sutrikimai, kardiomegalija, didėjantis širdies deficitas, silpnumas ir dusulys, edema, rečiau - skysčių kaupimasis pilvo ir pleuros ertmėje, pericarditas);
• Jei paveiktas virškinimo traktas, gali atsirasti makroglossija, silpnumas ir stemplės peristaltika, pykinimas ir rėmuo, vidurių užkietėjimas ar viduriavimas ir kt.;
• Kai paveikiama kasa, pasireiškia lėtinio pankreatito simptomai;
• Jei susijęs su raumenų ir kaulų ir kaulų ir kaulų mechanizmu, simetriškas poliartritas, riešo tunelio sindromas, miopatijos išsivysto, o jei paveikta nervų sistema, polineuropatija, paralyžius, ortostatinis žemas kraujospūdis, padidėjęs prakaitavimas, demencija.

Jei patologinė reakcija plinta į odą, ant veido, kaklo, odos raukšlių atsiranda daugybė vaškinių plokštelių. Galimas neurodermatito, raudonojo plokščiojo karščiavimo, sklerodermijos vaizdas.

Dėl kelių amiloidų pažeidimų ir simptomatologijos įvairovės kepenų amiloidozė identifikuoti yra daug sunkesnė ir reikalauja išsamios ir išsamios diagnozės.

Formos

Remiantis PSO klasifikacija, išsiskiria penki amiloidozės tipai:

• Al (pirminis);
• AA (antrinis);
• Attr (paveldimas ir senatinis sisteminis);
• Aβ2M (pacientams, sergantiems hemodialize);
• AIAPP (pacientams, sergantiems nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu);
• AB (Alzheimerio liga);
• AANF (Senilinė prieširdžių amiloidozė).

Vietinė kepenų amiloidozė yra, tačiau dažniau tai yra sisteminis pažeidimas, kuriame patologinis procesas taip pat apima inkstus, širdį, blužnį, nervų sistemą, taip pat kitus organus ir audinius.

Komplikacijos ir pasekmės

Sisteminė amiloidozė pamažu lemia ūminių patologinių procesų, kurie, savo ruožtu, gali sukelti mirtį. Tarp labiausiai paplitusių ir gyvybei pavojingų komplikacijų yra šie:

• Dažnos infekcinės (bakterinės, virusinės) patologijos, įskaitant pneumonijas, pielonefritą, glomerulonefritą;
• Lėtinis kepenų ir inkstų nepakankamumas;
• Lėtinis širdies nepakankamumas (gali būti prieš miokardo infarktą);
• Hemoraginiai potėpiai.

Veninė trombozė atsiranda dėl baltymų kaupimosi ir nusėdimo ant venų sienų. Pažeistų kraujagyslių liumenai siaurėja, vystosi organų nepakankamumas. Laikui bėgant, atsižvelgiant į ilgalaikę hiperproteinemiją, laivas gali visiškai užsidaryti. Bet kuri komplikacija gali sukelti nepalankų rezultatą - mirtį.

Diagnostika Kepenų amiloidozė

Jei įtariama kepenų amiloidozė, diagnostinės priemonės atliekamos po privalomų konsultacijų, tiek gastroenterologas, tiek terapeutas, ir reumatologas, kardiologas, dermatologas, neurologas, urologas. Svarbu išsamiai įvertinti anamnezės ir klinikinių apraiškų duomenis, atlikti išsamią laboratorinę ir instrumentinę diagnostiką.

Tyrimai būtinai apima šlapimo ir kraujo tyrimą. Kepenų amiloidozėje dažnai randamas leukociturijos su proteinurija ir cilindrurija derinys, o hipoproteinemija - su hiperlipidemija, anemija, hiponatremija ir hipokalcemija, sumažino trombocitų skaičių. Paraproteinai aptinkami šlapimo ir serumo elektroforezėje.

Instrumentinė diagnostika apima:

• EKG, Echo;
• Pilvo ultragarsas;
• Skrandžio rentgeno spinduliai, stemplė;
• Irrigografija, bario rentgeno spinduliai;
• Endoskopija.

Radiologiniai kepenų amiloidozės atradimai apima nespecifinę hepatomegaliją, padidėjusį echogeniškumą ultragarsu arba tankis kompiuterinėje tomografijoje (KT) ir padidėjęs T1 signalo intensyvumas atliekant magnetinio rezonanso tomografiją (MRT). [12] Scintigrafija su su TC-99M susijusius rodiklius rodo nevienalytį įsisavinimą, tačiau ji yra nespecifinė. [13], [14] GC padidina kepenų standumą, matuojamą elastografija; [15], [16], [17], tačiau yra nedaug atvejų ataskaitų. Magnetinio rezonanso elastografija (MRE) šiuo metu yra tiksliausias neinvazinis metodas, skirtas aptikti ir statant kepenų fibrozę, [18], [19] MRE yra naudingas nustatant progresavimą, atsaką į gydymą ir prognozuojant kepenų dekompensaciją pacientams, sergantiems kepenų fibroze. [20]

Kepenų ultragarso amiloidozė yra sunku nustatyti: organo padidėjimas nustatomas, o pati specifinė hepatomegalija viršija 15 cm. Kontroliuojant ultragarsą, atliekama biopsija, kuri tampa nustatytu diagnozės nustatymo rodikliu. Naudojant specialią adatą, paimamas nedidelis kiekis kepenų audinio, tada jis dažomas specialiais dažais ir ištirtas mikroskopu, kuris leidžia tiesiogiai pamatyti amiloido nuosėdas.

Galutinė diagnozė atliekama tik nustatant amiloidinius pluoštus kepenų ir kitų organų audinyje. Genetiškai nustatytą amiloidozės tipą lemia kruopštus genetinio medicinos kilmės tyrimų tyrimas.

Diferencialinė diagnostika

Amiloidozė turėtų būti įtariama visiems pacientams, sergantiems inkstų proteinurijos, ribojančios kardiomiopatijos, autonominės ar periferinės neuropatijos ir hepatomielijos deriniu, net nesant monokloninės paraproteino. Labai svarbu patikrinti amiloidozės tipą, nes skirtingų etiologijų pažeidimų gydymas yra labai skirtingas.

Histologinė diagnozė apima dažymą Kongo raudona spalva, po kurios atlieka mikroskopinis tyrimas poliarizuojant šviesą. Patartina biopsija kelis audinių mėginius vienu metu. Jei dažymo rezultatas tampa teigiamas, imunohistocheminė analizė atliekama naudojant monokloninius antikūnus iki pirmtakų baltymų, kad būtų galima nustatyti amiloido tipą.

Atliekama DNR analizė, skirta atskirti pirminę amiloidozę ir skirtingus genetiškai nustatytos amiloidozės pokyčius. Amiloidiniai pluoštai gali būti išskirti iš biopsijos pavyzdžių ir atskirti į atskiras aminorūgštis.

Papildomi tyrimai, skirti nustatyti plazmos ląstelių diskraziją:

• Kraujo ir šlapimo baltymų serumo elektroforezė;
• Imunologinis tyrimas nemokamoms šviesos grandinėms;
• Serumo baltymų imunofiksacija (imunoblotus);
• Kaulų čiulpų aspiracija ir trepanobiopsija.

Kepenų amiloidozės diagnozė yra ilgas ir daug darbo reikalaujantis procesas, kuriam reikalingas didesnis specialistų dėmesys ir klinikų bei laboratorijų kokybės įranga.

Gydymas Kepenų amiloidozė

Gydymo priemones siekiama sumažinti ankstesnių amiloidinių baltymų koncentraciją kraujyje (pašalinant amiloidozės priežastį) ir palaikant tinkamą kepenų funkciją.

Antrinė amiloidozė reikalauja blokuoti uždegiminį procesą (esant lėtinėms infekcinėms ir autoimuninėms patologijoms). Autoimuninių ligų metu rekomenduojama naudoti citostatiką. Norint pašalinti lėtinius infekcinius procesus, uždegimo plotas dažnai chirurginiu būdu pašalinamas. Dažnai šis požiūris gali sustabdyti tolesnį amiloidozės progresavimą ir pagerinti kepenų funkciją.

Pirminė amiloidozė reikalauja vartoti chemoprevencinius vaistus ir kartais kaulų čiulpų transplantaciją.

Dabartinėse gairėse rekomenduojama derinant ciklofosfamidą, bortezomibą, deksametazoną (Cybord) ir daratumumabą kaip pirmosios eilės terapiją pacientams, kuriems naujai diagnozuota AL.

Bortezomibas yra proteasomų inhibitorius. Proteasomos dalyvauja mažinant proteotoksiškumą ir reguliuojant baltymus, kurie kontroliuoja ląstelių progresavimą ir apoptozę. Plazmos ląstelės, sukuriančios amiloidą, yra ypač jautrios proteasomų slopinimui, nes jos priklauso nuo proteasomos, kad sumažintų šviesos grandinių toksinį poveikį ir užkirstų kelią apoptozei.

Daratumumabas yra monokloninis antikūnas (MAB), kuris jungiasi su CD38 - transmembraniniu glikoproteinu, išreikštu plazmos ląstelių paviršiuje, sukeliančiu apoptozę. Tai yra vienintelis vaistas, specialiai patvirtintas Al amiloidozės gydymui, kai jis vartojamas su cybordu. Cybord-Daratumumabo veiksmingumas yra labai didelis-78% pacientų sulaukia reikšmingo hematologinio atsako (apibrėžto kaip visiškas atsakas arba labai geras dalinis atsakas). Vidutinis išgyvenimas nedidelėje pacientų, vartojusių cybordą (n = 15), grupėje buvo 655 dienos, palyginti su 178 dienomis pacientams, kuriems gydymas kitu melfalan-deksametazono pagrindu pagamintu gydymu (n = 10). 4

Tačiau šie gydymo būdai turi daugybę šalutinių poveikių, įskaitant kardiotoksiškumą, todėl reikia sumažinti dozę ar suspenduoti gydymą ir naudoti kitas mažiau efektyvias, bet labiau toleruojamas terapines strategijas.

Isatuksimabas, monokloninis antikūnas prieš CD38, panašų į daratumumabą, tiriamas gydant plazmos ląstelių diskracraziją, pagrindžiančią AL.

Šiuo metu tiriami trys monokloniniai antikūnai Birtamimababas, CaEL-101 ir AT-03, siekiant pašalinti amiloidinius pluoštus iš sergančių organų. Šių tyrimų rezultatai galės pateikti tiesioginius hipotezės įrodymus, kad pašalinus lengvosios grandinės nusėdimo pluoštus iš organų, organų funkcija pagerėja. [21]

Norint palaikyti kepenų funkciją, skiriami vaistai, pagrįsti urso-deoksicholio rūgštimi (pavyzdys - ursosan). Urso-deokiocholio rūgštis padeda stabilizuoti ląstelių membranas, sumažina neigiamą toksinių riebalų rūgščių poveikį tulžies sustojime, išprovokuotame amiloido nuosėdose, ir padeda atkurti normalų tulžies nutekėjimą.

Be to, simptominis terapija ir palaikymas kitų gyvybiškai svarbių struktūrų, tokių kaip nervų sistema, širdis, inkstai ir kt.

Kiti gydymo būdai priklauso nuo amiloidozės tipo ir kurios kūno dalys yra paveiktos. Gydymas gali apimti: [22]

• Vaistai, kurie palengvina simptomus, tokius kaip skausmo malšinimo priemonės, pykinimo vaistai ar vaistai, kurie sumažina patinimą (diuretiką);
• Vaistai amiloidui sumažinti;
• Inkstų dializė;
• Kepenų transplantacija.

Kepenys gamina 95% TTR (transthiretin, baltymo, dalyvaujančio tiroxino (T4) pernešimo ir retinolio rišančiame baltymuose. Transthiretinas daugiausia sintetinamas kepenyse ir joje gausu beta stygų, kurios paprastai kaupiasi į netirpius amiloidinius fibrilius), išmatuotos serume. Todėl kepenų transplantacija istoriškai (nuo 1990 m.) Buvo pasiūlyta kaip pirmosios eilės terapija, siekiant pašalinti pagrindinį amiloidogeninio TTR šaltinį pacientams, sergantiems šeimine forma (attrv), tuo tarpu jis nenurodytas attr-WT forma. Jaunų pacientų kepenų transplantacija ankstyvosiose ligos stadijose yra susijęs su dideliu 20 metų išgyvenamumu. Kepenų transplantacija atrodo veiksmingesnė kai kuriose mutacijose, o kitose - mažiau veiksmingos, pavyzdžiui, V122i (susijusi su kardiomiopatija). Kombinuotoms kepenų ir širdies transplantacijai taip pat įmanoma jauniems ATTRV sergantiems pacientams, sergantiems kardiomiopatija, o literatūros duomenys apie nedidelę pacientų grupę rodo, kad šis derinys turi geresnę prognozę nei tik širdies transplantacija.

Pacientams, sergantiems kepenų amiloidoze, yra kontraindikuota, vartojant širdies glikozidus ir kalcio antagonistus, tokius kaip diltiazemas ar verapamilis, kurie gali kauptis amiloide. AKF inhibitoriai ir beta-adrenoblockers naudojami atsargiai.

Esant ortostatinei hipotenzijai, skiriami mineralokortikoidai ar gliukokortikosteroidai, atsižvelgiant į tai, kad jie gali sukelti širdies nepakankamumo dekompensaciją. Alfa-adrenomimetinis midodrinas (GUTRON) taip pat naudojamas atsargiai.

Anticonvulsantai ir antidepresantai yra tinkami neuropatijose.

Kai kuriais kepenų amiloidozės atvejais gydytojai turi apsvarstyti organo transplantaciją.

Prevencija

Dėl to, kad trūksta informacijos apie kepenų amiloidozės patogenezę, specialistai negali išsivystyti specifinės ligos prevencijos. Todėl pagrindinės pastangos yra sumažintos iki laiku nustatant ir gydant bet kokias lėtines patologijas, kurios gali išprovokuoti sutrikimo vystymąsi. Jei yra bet kurios šeimos lokalizacijos amiloidozės atvejų, rekomenduojama sistemingai apsilankyti gydytojais, kad būtų galima atlikti dispanserių tyrimus.

Apskritai, prevencinės priemonės yra sumažintos iki laiku pašalintos infekcinės ligos, ypač tos, kurios linkusios virsti lėtiniu procesu. Kalbama apie tuberkuliozės, plaučių infekcijų ir kt. Vystymosi prevenciją, svarbu laiku aptikti ir tinkamai nustatyti streptokokines infekcijas, kurios gali tapti lėtinių autoimuninių uždegiminių procesų formų priežastis. Mes kalbame apie Scarlatina, streptokokų tonzilitą ir kt.

Jei pacientas jau serga autoimunine liga, tada jis turėtų sistemingai konsultuotis su gydytoju, stebėti patologijos aktyvumą, naudoti būtinus vaistus, kaip nurodė gydytojas, sureguliuokite dozes pagal indikacijas.

Prognozė

Pacientų, sergančių kepenų amiloidoze, prognozė yra nepalanki. Liga didėja lėtai, bet nuolat, o tai ilgainiui sukelia paveiktų organų disfunkciją ir mirtiną rezultatą, ypač dėl organų nepakankamumo.

Pacientai, sergantys sistemine patologija, daugiausia miršta dėl lėtinio inkstų nepakankamumo išsivystymo, nors kai kuriais atvejais hemodializė ar nuolatinė ambulatorinė pilvaplėvės dializė pagerina tokių pacientų prognozę. Pacientų, sergančių hemodialize, išgyvenamumą, nepaisant tokio tipo, galima palyginti su žmonėmis, sergančiais kitomis sisteminėmis patologijomis ir diabetu.

Pagrindinė mirties priežastis hemodializės metu yra širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų vystymasis.

Kepenų transplantacija ilgą laiką buvo laikoma vienu iš pagrindinių ligos gydymo būdų, o optimaliausias išgyvenamumo procentas pastebimas pacientams, kurių amžius neviršija 50 metų (su sąlyga, kad patologinis procesas yra trumpalaikis, o kūno masės indeksas yra normalus). Pacientams, sergantiems kepenų amiloidoze, kartu su periferine neuropatija, prognozė yra šiek tiek blogesnė.