Lėtinis hepatitas C: gydymas

Lėtinio hepatito C gydymas reikalauja ilgalaikio ir kompleksinio gydymo. Tačiau, deja, gydymo negalima laikyti patenkinamu. Serumo transaminazių aktyvumo normalizavimas gydymo metu stebimas 50 % pacientų; tuo pačiu metu 50 % jų vėliau patiria paūmėjimus, todėl stabilus poveikis gali būti pasiektas tik 25 % pacientų. Jei stebėjimui naudojamas HCV RNR kiekis serume, lėtinio hepatito C gydymo veiksmingumas bus mažesnis.

Rezultatus galima įvertinti nustatant ALT aktyvumą dinamikoje. Deja, šis rodiklis tiksliai neatspindi lėtinio hepatito C gydymo poveikio. HCV RNR nustatymas dinamikoje yra labai svarbus. Kepenų biopsija prieš gydymą leidžia patikrinti diagnozę. Lėtinio hepatito C gydymo negalima pradėti pacientams, kuriems kepenų biopsija rodo minimalų pažeidimą, o PGR tyrime HCV RNR nėra. Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, pagerėjimo tikimybė gydant yra labai maža.

Pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, atranka yra labai sudėtinga ir reikalauja atsižvelgti į daugelį veiksnių. Palankūs su pacientu susiję veiksniai yra moteriškoji lytis, nutukimo nebuvimas ir normalus GGT aktyvumas serume, trumpa infekcijos trukmė ir histologinių cirozės požymių nebuvimas. Palankūs su virusu susiję veiksniai yra maža viremija, II arba III genotipas ir virusinės populiacijos homogeniškumas.

Nepatenkinami su 1b genotipu susiję rezultatai priskiriami N55A geno mutacijoms.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Lėtinio hepatito C gydymas vaistais

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferonas-a

Priimtas lėtinio hepatito C gydymo interferonu a režimas apima 3 milijonų TV injekcijas 3 kartus per savaitę 6 mėnesius. Vis dar neaišku, ar rezultatus galima pagerinti keičiant gydymo režimą, pavyzdžiui, didinant dozę ar gydymo trukmę. Kontroliuojamo tyrimo metu pacientams, sergantiems lėtiniu ne A, ne B hepatitu, pradinis interferono kursas buvo 3 milijonai TV 3 kartus per savaitę 6 mėnesius. Jie buvo suskirstyti į 3 grupes: pirmoje grupėje terapija buvo tęsiama dar 6 mėnesius, antroje grupėje vaistas buvo vartojamas mažesne doze 12 mėnesių, o trečioje grupėje buvo skiriamas placebas. Stebėjimas buvo atliekamas 19–42 mėnesius. Reikšminga dalis pacientų, kurie 12 mėnesių vartojo 3 milijonus TV 3 kartus per savaitę, parodė ALT aktyvumo normalizavimą, serumo HCV RNR tapo neigiama, o histologinis vaizdas pagerėjo.

Veiksniai, susiję su teigiamu antivirusinio gydymo poveikiu lėtiniam hepatitui C

Su pacientu susiję veiksniai

• Amžius iki 45 metų
• Moteriška lytis
• 5 metus nebuvo nutukimo
• Infekcija tęsiasi mažiau nei
• Nėra HBV koinfekcijos
• Imunosupresijos nebuvimas
• Alkoholizmo nebuvimas
• Vidutinis ALT aktyvumo padidėjimas
• Normalus GGT aktyvumas
• Kepenų biopsija: mažas proceso aktyvumas
• Cirozės nebuvimas

Su virusu susiję veiksniai

• Žemas serumo HCV RNR kiekis
• II arba III genotipas
• Virusų populiacijos homogeniškumas
• Mažas geležies kiekis kepenyse

Trys lėtinio hepatito C gydymo IFN-α režimai (pradinė 3 milijonų TV dozė 3 kartus per savaitę 6 mėnesius)

Gydymo taktika	ALT normalizavimas, %	Histologinio tyrimo pagerėjimas, %	HCV-RNR išnykimas, %
Papildomas gydymas 6 mėnesius pradine doze	22.3	69	65
1 milijonas TV 3 kartus per savaitę 12 mėnesių	9.9	47	27
Gydymo nutraukimas	9.1	38	31

Kitame tyrime gydymo pratęsimas nuo 28 iki 52 savaičių padidino pacientų, kuriems pasireiškė nuolatinis pagerėjimas, dalį nuo 33,3 iki 53,5 %. Tačiau 38 % pacientų buvo atsparūs ilgalaikiam lėtinio hepatito C gydymui interferonu. Gydymo pratęsimas iki 60 savaičių taip pat padidino pacientų, kuriems pasireiškė nuolatinis poveikis, dalį. Ilgalaikis lėtinio hepatito C gydymas skirtas pacientams, kuriems prieš gydymą buvo didelis viremijos lygis.

Italijoje atlikto atsitiktinių imčių tyrimo rezultatai parodė, kad stabilus poveikis dažniau stebimas pacientams, gydytiems IFN, skiriamu po 6 milijonus vienetų 3 kartus per savaitę 6 mėnesius, vėliau koreguojant dozę priklausomai nuo ALT aktyvumo ir tęsiant gydymą iki 12 mėnesių. Beveik pusei pacientų ALT aktyvumas stabiliai normalizavosi, HCV RNR išnyko iš serumo ir pagerėjo kepenų histologinis vaizdas. Tačiau pacientai išsiskyrė santykinai jaunu amžiumi, trumpa HCV infekcijos trukme ir mažu cirozės dažniu. Geri gauti rezultatai negali atspindėti bendro vaizdo.

Veiksmingiausia interferono dozė ir kurso trukmė nėra galutinai nustatytos. 20 atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizė parodė, kad geriausias veiksmingumo ir rizikos santykis gautas vartojant 3 milijonų TV dozę 3 kartus per savaitę ir kursą, trunkantį mažiausiai 12 mėnesių; stabilus gydymo poveikis išliko 1 metus. Jei per 2 mėnesius pagerėjimo nėra, gydymo tęsti negalima. Didinant dozes pasiekiama šiek tiek geresnių rezultatų.

Vaikams, gaunantiems 5 milijonus U/ ^m2 12 mėnesių, 43 % atvejų galima pasiekti ilgalaikį ALT aktyvumo normalizavimą ir HCV RNR išnykimą.

Pagerėjus kepenų funkcijai sergant lėtiniu hepatitu C ir ciroze, sumažėja hepatocelulinės karcinomos dažnis.

Skydliaukės mikrosomų antikūnų buvimas prieš pradedant gydymą interferonu yra vėlesnio skydliaukės disfunkcijos išsivystymo rizikos veiksnys. Nesant antitiroidinių antikūnų, skydliaukės disfunkcijos išsivystymo rizika yra žymiai mažesnė.

Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C ir turintiems anti-LKM antikūnų, gydant lėtinį hepatitą C interferonu, padidėja kepenų nepageidaujamų reakcijų rizika. Tačiau ši rizika yra minimali, palyginti su laukiamu poveikiu. Vis dėlto tokiems pacientams būtina atidžiai stebėti kepenų funkciją.

Lėtinio hepatito C gydymas pacientams, kuriems liga paūmėjo arba po gydymo interferonu kurso nebuvo jokio poveikio, atrodo sunkus. Kai kuriems pacientams pagerėjimą galima pasiekti padidinus interferono dozę iki 6 milijonų vienetų 3 kartus per savaitę. Kitiems reikėtų apsvarstyti kombinuotą gydymą interferonu ir ribavirinu. Daugeliu atvejų pakanka psichologinės pagalbos ir reguliaraus stebėjimo.

Interferono ir ribavirino derinys

Ribavirinas yra guanozino analogas, pasižymintis plačiu veikimo spektru prieš RNR ir DNR turinčius virusus, įskaitant flavivirusų šeimą. Pacientams, sergantiems lėtine HCV infekcija, jis laikinai sumažina ALT aktyvumą, tačiau mažai veikia HCV RNR kiekį, kuris gali padidėti.

Tolesnio IFN gydymo režimo keitimas po 2 mėnesių nuo jo pradžios (3 milijonai TV 3 kartus per savaitę), priklausomai nuo ALT aktyvumo

ALT aktyvumas	Gydymo taktika
Normalus	Tęsiama 3 milijonų TV doze
Dalinis sumažinimas	Padidinti iki 6 milijonų vienetų
Jis nemažėja	Gydymo nutraukimas

Ribavirino privalumas yra tas, kad jis vartojamas per burną; šalutinis poveikis yra minimalus ir apima nedidelį pilvo diskomfortą, hemolizę (gydant lėtinį hepatitą C, reikia stebėti hemoglobino ir bilirubino kiekį serume) ir hiperurikemiją. Hemolizė gali padidinti geležies kaupimąsi kepenyse.

Tyrimai rodo, kad ribavirino vartojimas kartu su interferonu sustiprina antivirusinį poveikį, ypač pacientams, kuriems nepavyko pasiekti stabilaus poveikio gydant vien interferonu. Ribavirinas skiriamas 1000–1200 mg/d. doze, padalytu į 2 dozes. Interferono dozė yra 3 milijonai TV 3 kartus per savaitę. Abu vaistai skiriami 24 savaites. Lėtinio hepatito C gydymą lydi ALT aktyvumo sumažėjimas, 40 % pacientų HCV RNR išnykimas visam laikui ir uždegiminio bei nekrozinio proceso aktyvumo sumažėjimas, remiantis kepenų biopsijos duomenimis. Šių vaistų derinys taip pat pasirodė esąs veiksmingas recidyvų metu po interferono gydymo kurso pacientams, nesergantiems ciroze. Palyginus gydymo vien interferonu, vien ribavirinu ir jų deriniu rezultatus, matyti, kad ribavirinas sukelia trumpalaikį poveikį, o skiriant vaistų derinį, visiškas ir ilgalaikis poveikis gali būti pasiektas dažniau nei gydant vien interferonu. Kitame tyrime nustatyta, kad 6 mėnesius trukęs lėtinio hepatito C gydymas interferonu ir ribavirinu normalizavo serumo transaminazių aktyvumą 78 % pacientų, ir šis pagerėjimas išliko 5 mėnesius po gydymo. Gydant vien interferonu, transaminazių aktyvumas normalizavosi 33 % pacientų, o taikant vien tik ribaviriną, transaminazių aktyvumas nesunormalizavo.

Minėti tyrimai buvo atlikti su nedideliu pacientų skaičiumi. Šiuo metu organizuojami daugiacentriai tyrimai, į kuriuos bus įtraukti pacientai, pirmą kartą gydomi interferonu, pacientai, kuriems interferonas buvo neefektyvus, ir pacientai, kuriems po interferono gydymo kurso pasireiškė paūmėjimas. Dar reikia išsiaiškinti, ar brangus interferono ir ribavirino derinys yra veiksmingas gydant lėtinį hepatitą C ir ar jis pranašesnis už šiuo metu prieinamus vaistus.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [16], [ 17], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ursodeoksiholio rūgštis

Ursodeoksiholio rūgštis gali pagerinti kepenų funkciją pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu. Jos poveikis ypač palankus „tulžies“ komponentui: sumažėja serumo transaminazių ir GGT aktyvumas, latakų metaplazijos laipsnis, tulžies latakų pažeidimas ir citoskeleto pokyčiai.

Ursodeoksiholio rūgšties pridėjimas prie interferono terapijos žymiai pailgina laikotarpį, per kurį ALT aktyvumas išlieka normaliose ribose. Tačiau tai nesukelia HCV RNR išnykimo iš kraujo ir nepagerina histologinio vaizdo kepenyse.

Geležies pašalinimas iš kepenų

Lėtinio hepatito C atveju, kurio gydymas interferonu pasirodė esąs veiksmingas, geležies koncentracija kepenyse yra mažesnė nei pacientams, kuriems šis gydymas nepadėjo. Padidėjęs geležies kiekis gali paveikti oksidacinių procesų būklę ir padaryti ląstelę pažeidžiamą. Kraujavimas geležiai pašalinti kartu su interferono vartojimu gali padidinti gydymo veiksmingumą (vertinant pagal ALT aktyvumą ir HCV RNR kiekį serume) ir sumažinti paūmėjimų tikimybę.

Nauji antivirusiniai vaistai

Naujų antivirusinių vaistų ir vakcinų kūrimą stabdė nesugebėjimas gauti tinkamos ląstelių kultūros HCV. Tačiau HCV molekulinės biologijos žinios leido nustatyti specifines funkcijas, susijusias su tam tikrais viruso regionais. Tai apima tariamą ribosomų patekimo vietą 5' nekoduojančiame regione, proteazės ir helikazės aktyvumo vietas NS3 regione ir su NS5 susijusią RNR priklausomą RNR polimerazę. Atsiradus šių funkcijų tyrimo metodams, bus galima tirti naujų junginių specifinį slopinamąjį aktyvumą.