Melatonino naudojimas onkologinėje praktikoje

Melatoninas, kankorėžinės liaukos hormonas, pasižymi stipriu antioksidaciniu, imunomoduliaciniu ir detoksikaciniu poveikiu. Pastarųjų dešimtmečių tyrimai parodė, kad melatoninas turi daug onkostatinių savybių. Melatoninas dalyvauja ląstelių ciklo moduliavime, apoptozės indukcijoje, ląstelių diferenciacijos stimuliavime ir metastazių slopinime. Nustatyta, kad hormonas slopina telomerazės aktyvumą, linolo rūgšties, mitogeninio metabolito 1,3-hidroksioktadekadieno rūgšties pirmtako, pernašą ir naviko augimo faktoriaus gamybą. Melatonino slopinamasis poveikis naviko angiogenezei pasireiškia slopinant kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus, aktyviausio angiogenezės faktoriaus, ekspresiją. Manoma, kad MLT inicijavimo ir nuo hormonų priklausomų navikų augimo slopinimą lemia sumažėjusi estrogenų receptorių ekspresija ir aromatazės aktyvumas. Padidėjęs natūralių žudikų aktyvumas, kuris pagerina imunologinę stebėseną, ir citokinų gamybos stimuliavimas (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) taip pat, matyt, yra susiję su hormono onkostatiniu poveikiu. Klinikiniai tyrimai rodo, kad vartojant melatoniną vėžiu sergantiems pacientams, pacientams, sergantiems melatoninu, sumažėja priešnavikinio gydymo šalutinis poveikis ir pagerėja išgyvenamumas. Šios apžvalgos tikslas buvo išanalizuoti melatonino vartojimo vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo taikyta spindulinė terapija, chemoterapija arba paliatyvioji ir palaikomoji terapija, patirtį.

Melatoninas ir radioterapija

Gerai žinoma, kad dauguma žmonių navikų yra prastai aprūpinami deguonimi dėl perfuzijos ir kraujo difuzijos į naviką apribojimų, reikšmingų struktūrinių ir funkcinių naviko mikrocirkuliacijos sutrikimų bei anemijos išsivystymo vėžiu sergantiems pacientams. Anemija gali išsivystyti dėl onkologinio proceso, taip pat dėl chemoterapijos ir spindulinės terapijos įtakos. Pažymima anemijos prevencijos svarba vėžiu sergantiems pacientams spindulinės terapijos metu. Anemija, sukelianti hipoksiją, sumažina bendrą ir be recidyvų išgyvenamumą bei apriboja lokalią kontrolę įvairiuose navikuose, nes ji gali prisidėti prie naviko ląstelių jautrumo radioterapijai ir chemoterapijai sumažėjimo. Melatoninas gali turėti teigiamą poveikį pacientams, sergantiems anemija. Sveikiems asmenims pastebėtas normalizuojantis mažų melatonino dozių poveikis eritrocitų kiekiui, o ryškiausias eritrocitų skaičiaus padidėjimas nustatytas tiems, kurių pradinis kiekis buvo mažiausias. Be to, melatoninas pasižymi antiserotonerginiu poveikiu, kuris pasireiškia tuo, kad riboja serotonino kraujotakos slopinimą. Tai gali padidinti kraujotaką ir atkurti sutrikusią mikrocirkuliaciją naviko mikroaplinkoje. Pagerėjęs kraujo tekėjimas į naviką veikiant melatoninui turėtų padėti įveikti atsparumą radioterapijai ir padidinti radiacijos sukeltą naviko ląstelių žūtį.

Klinikinė melatonino vartojimo radioterapijoje patirtis yra labai ribota, o gauti rezultatai yra dviprasmiški. Mūsų tyrime nustatyta, kad 9 mg melatonino paros dozė (3 mg 14:00 val. ir 6 mg 30 min. prieš miegą) užkirto kelią radiacijos sukeltam raudonųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimui, hemoglobino kiekio sumažėjimui ir absoliutaus limfocitų skaičiaus sumažėjimui pacientams, sergantiems II–III stadijos endometriumo vėžiu ir gaunantiems standartinį radioterapijos kursą. Pacientams, sergantiems tiesiosios žarnos ir gimdos kaklelio vėžiu, kuriems buvo taikoma dubens spindulinė terapija, kurios bendra dozė buvo 50,4 Gy, melatonino vartojimas atskirai arba kartu su kitu kankorėžinės liaukos hormonu – 5-metoksitriptaminu – reikšmingai neapribojo limfopenijos išsivystymo.

Taip pat buvo įvertintas melatonino poveikis spindulinės terapijos veiksmingumui. P. Lissoni ir kt. atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 30 pacientų, sergančių daugiaforme glioblastoma, geriausi rezultatai buvo pacientams, kuriems buvo taikyta spindulinė terapija (60 Gy) kartu su melatoninu (20 mg/d.), palyginti su tais, kuriems buvo taikyta tik spindulinė terapija. Vienerių metų išgyvenamumas vartojant melatoniną siekė 6/14, o kontrolinėje grupėje šis rodiklis buvo 1/16 (p < 0,05). P. Lissoni tyrimai paskatino II fazės klinikinių tyrimų RTOG atlikimą, kurių tikslas buvo palyginti bendro frakcinio smegenų apšvitinimo, kai bendra dozė yra 30 Gy (retrospektyvi kontrolė), ir apšvitinimo, kartu vartojant melatoniną, rezultatus pacientams, sergantiems į smegenis metastazuojančiais solidiniais navikais. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes, kurios vartojo melatoniną (20 mg/d.) ryte arba vakare. Nė vienoje iš grupių išgyvenamumas reikšmingai nesiskyrė nuo retrospektyvinės kontrolinės grupės. Vidutinis išgyvenamumas grupėse, vartojusiose melatoniną ryte ir vakare, buvo atitinkamai 3,4 ir 2,8 mėnesio, o kontrolinėje grupėje šis skaičius buvo 4,1 mėnesio. Autoriai teigė, kad neatitikimas tarp jų rezultatų ir P. Lissoni duomenų gali būti susijęs su skirtingomis vartojamo melatonino biologinėmis savybėmis, individualiais vaisto, kurio biologinis prieinamumas mažas, absorbcijos skirtumais, taip pat su neoptimaliu pasirinktos dozės pobūdžiu, todėl būtina tirti dozės ir poveikio ryšį vartojant melatoniną per burną.

Melatoninas ir chemoterapija

Chemoterapija, sukeldama imunosupresinį ir citotoksinį poveikį, neigiamai veikia pacientų fiziologinius priešnavikinius gynybos mechanizmus, pažeidžia tam tikrus sveikus organus ir audinius bei pablogina pacientų gyvenimo kokybę. Klinikiniai tyrimai parodė, kad melatoninas apsaugo nuo chemoterapijos sukeltos trombocitopenijos, mielosupresijos, neuropatijos, kacheksijos, kardiotoksiškumo, stomatito ir astenijos arba susilpnina jų vystymąsi.

Melatonino vartojimas taip pat pagerina naviko atsaką ir padidina išgyvenamumą pacientams, kuriems taikoma chemoterapija. Tyrime, kuriame dalyvavo 30 pacientų, sergančių metastazine kolorektaline karcinoma, kuriems liga progresavo po gydymo 5-fluorouracilu (5-FU), pastebėtas teigiamas kartu vartojamo melatonino (20 mg/d. prieš miegą) ir citostatinio vaisto irinotekano (CPT-11) poveikis. Nė vienas pacientas nepasiekė visiško naviko atsako, o dalinis atsakas buvo pastebėtas 2 iš 16 pacientų, vartojusių vien CPT-11, ir 5 iš 14 pacientų, vartojusių CPT-11 ir melatoniną. Ligos stabilizavimasis pastebėtas 5 iš 16 pacientų, vartojusių vien CPT-11, ir 7 iš 14 pacientų, vartojusių papildomai melatonino. Taigi, ligos kontrolė pacientams, kurių terapija apėmė melatoniną, buvo žymiai didesnė nei gydant vien CPT-11 (12 iš 14, palyginti su 7 iš 16, p < 0,05).

Ankstyvame P. Lissoni tyrime pastebėta, kad pacientams, sergantiems išplitusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC), vartojusiems melatoniną (20 mg per parą vakare), cisplatiną ir etopozidą, vienerių metų išgyvenamumas buvo žymiai didesnis, palyginti su šiuo rodikliu pacientams, kurie gavo tik chemoterapiją. Vėlesniame tyrime nustatyta, kad 6 % šia liga sergančių pacientų, gavusių panašų gydymą, pasiekė 5 metų išgyvenamumą, o pacientų, gavusių tik chemoterapiją, grupėje išgyvenamumas neviršijo 2 metų.

P. Lissoni atliktas atsitiktinių imčių tyrimas parodė teigiamą kartu vartojamo melatonino (20 mg per parą) poveikį kelių chemoterapinių derinių veiksmingumui 250 pacientų, sergančių išplitusiais solidiniais navikais, kurių klinikinė būklė prasta. Vienerių metų išgyvenamumas ir objektyvi naviko regresija buvo žymiai didesni pacientams, gavusiems chemoterapiją ir melatoniną, palyginti su tais, kurie gavo tik chemoterapiją.

Neseniai atliktame 150 metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC) sergančių pacientų tyrime nustatyta, kad naviko atsako dažnis buvo reikšmingai didesnis pacientams, gydytiems cisplatina ir gemcitabinu kartu su melatoninu (20 mg/d. vakare), palyginti su pacientais, kurie gavo tik chemoterapiją (21/50, palyginti su 24/100, p < 0,001). Autoriai pažymėjo, kad pacientams, turintiems dvasinį tikėjimą, objektyvus naviko regresijos dažnis buvo didesnis nei kitiems pacientams, kurie gavo chemoterapiją ir kartu melatoniną (6/8, palyginti su 15/42, p < 0,01).

Atsitiktinės atrankos būdu atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 370 pacientų, sergančių metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC) ir virškinimo trakto navikais, buvo vertinamas melatonino (20 mg per parą, vartojamo per burną vakare) poveikis kelių chemoterapinių derinių veiksmingumui ir toksiškumui. NSCLC pacientai vartojo cisplatiną ir etopozidą arba cisplatiną ir gemcitabiną. Storosios ir tiesiosios žarnos vėžiu sergantys pacientai vartojo oksaliplatiną ir 5-FU, arba CPT-11, arba 5-FU ir folatus (FR). Skrandžio vėžiu sergantys pacientai vartojo cisplatiną, epirubiciną, 5-FU ir FR arba 5-FU ir FR. Bendras naviko regresijos ir 2 metų išgyvenamumo rodiklis buvo žymiai didesnis pacientams, kartu gydytiems melatoninu, nei pacientams, vartojusiems vien chemoterapinius derinius.

Tyrime, kuriame dalyvavo 100 pacientų, sergančių neoperuotina išplitusia pirmine hepatoceluline karcinoma, pastebėti geresni gydymo melatoninu rezultatai. Pacientams buvo atlikta transkateterinė arterinė chemoembolizacija (TACE) atskirai arba kartu su melatoninu. 0,5, 1 ir 2 metų išgyvenamumas TACE grupėje buvo atitinkamai 82, 54 ir 26 %, o TACE ir melatonino grupėje šie rodikliai padidėjo atitinkamai iki 100, 68 ir 40 %. Melatoninas buvo susijęs su padidėjusiu naviko rezektabiliumu. Dviejų etapų rezekcija atlikta 14 % (7/50) pacientų po TACE derinio su melatoninu ir tik 4 % (2/50) po TACE. Pacientams, gydytiems TACE ir melatoninu, pastebėtas IL-2 kiekio padidėjimas, rodantis, kad melatonino imunostimuliacinė funkcija prisideda prie padidėjusio terapinio atsako šioje pacientų grupėje.

Padidėjęs naviko atsakas taip pat pastebėtas pacientams, sergantiems metastazine melanoma, kurių liga progresavo po dakarbazino ir interferono-α vartojimo. Melatoninas buvo vartojamas kartu su mažomis IL-2 ir cisplatinos dozėmis. Objektyvus naviko atsakas pastebėtas 31 % (4/13) pacientų. Ligos stabilizavimasis pastebėtas 5 pacientams.

Taigi, melatonino vartojimas padeda sumažinti toksiškumą ir padidinti chemoterapijos režimų veiksmingumą pacientams, sergantiems įvairiomis nozologinėmis onkologinių ligų formomis.

Melatoninas paliatyviojoje priežiūroje

Pacientams, sergantiems išplitusiu vėžiu, būdingi keli simptomai. Dažniausi simptomai yra skausmas, nuovargis, silpnumas, anoreksija, burnos džiūvimas, vidurių užkietėjimas ir svorio kritimas daugiau nei 10 %. Melatoninas, pasižymintis tokiais biologiniais aktyvumais kaip antiaksepcinis, antiasteninis, trombopoetinis, gali būti naudingas paliatyviame vėžiu sergančių pacientų gydyme.

Tyrimas, kuriame dalyvavo 1440 pacientų, sergančių išplitusiais solidiniais navikais, parodė, kad kacheksijos, astenijos, trombocitopenijos ir limfocitopenijos dažnis buvo žymiai mažesnis pacientams, kurie vartojo melatoniną (20 mg/d. per burną naktį) ir palaikomąjį gydymą, nei tiems, kurie vartojo tik palaikomąjį gydymą.

Manoma, kad teigiamas melatonino poveikis kacheksijai gali būti susijęs su jo poveikiu uždegimą skatinančių citokinų, dalyvaujančių kacheksijos vystymesi, kiekiui. Tyrimas, kuriame dalyvavo 100 pacientų, sergančių išplitusiais solidiniais navikais, parodė, kad pacientams, kuriems palaikomoji terapija buvo taikoma kartu su melatoninu, svorio kritimas daugiau nei 10 % buvo reikšmingai retesnis, palyginti su tais, kurie buvo gydomi tik palaikomąja terapija. Tuo pačiu metu naviko nekrozės faktoriaus lygis buvo reikšmingai mažesnis (p < 0,05) pacientams, vartojusiems melatoniną.

Manoma, kad melatoninas, net ir nesant priešvėžinio veiksmingumo, turi didelę naudą gerinant miegą vėžiu sergantiems pacientams. Krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurios vartojo melatoniną 4 mėnesius po priešvėžinio gydymo pabaigos, pagerėjo miego kokybė ir trukmė, palyginti su tomis, kurios vartojo placebą.

Atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų rezultatai rodo, kad pacientams, sergantiems išplitusiu vėžiu, kuriems ankstesnis standartinis priešvėžinis gydymas nebuvo veiksmingas arba kuriems šis gydymas buvo kontraindikuotinas, gydymas melatoninu taip pat turėjo teigiamą poveikį naviko atsakui ir išgyvenamumui.

Tyrime, kuriame dalyvavo 63 pacientai, sergantys metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC), kurio liga progresavo taikant pirmos eilės chemoterapiją (cisplatiną), gydymas melatoninu (10 mg per parą per burną 19.00 val.) stabilizavo ligą ir padidino vienerių metų išgyvenamumą, palyginti su vien palaikomąja terapija. Melatoninu gydytoje grupėje taip pat pastebėtas bendros sveikatos pagerėjimas.

Pacientams, kuriems buvo neoperuotinų smegenų metastazių iš solidinių navikų, melatoninas (20 mg/d. 20.00 val.) pailgino vienerių metų išgyvenamumą be recidyvų ir bendrą išgyvenamumą, palyginti su pacientais, kurie gavo palaikomąjį gydymą steroidais ir prieštraukuliniais vaistais.

Teigiamų rezultatų gauta gydant pacientus, sergančius pažengusia melanoma, melatoninu. Nedidelio masto tyrime, kuriame dalyvavo 30 melanomos pacientų, kuriems buvo atlikta operacija dėl metastazių regioniniuose limfmazgiuose, kasdien vartojamas melatoninas (20 mg per parą per burną vakare) padidino išgyvenamumą be recidyvų, palyginti su kontroline grupe.

Pacientams, sergantiems atspariais metastazavusiais navikais, kuriems melatonino vartojimas lėmė ligos kontrolę, statistiškai reikšmingai sumažėjo imunosupresinių T reguliacinių ląstelių skaičius, normalizavosi kortizolio ritmas ir sumažėjo kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus sekrecija.

Vartojant melatoniną kartu su IL-2, pastebėtas padidėjęs pacientų, sergančių išplitusiu vėžiu, gydymo veiksmingumas. Tokiems pacientams melatoninas sustiprino IL-2 imunostimuliacines savybes, padidindamas T limfocitų, NK ląstelių, CD25+ ląstelių ir eozinofilų skaičių. Melatoninas reikšmingai padidino IL-2 sukeltą limfocitozę pacientams, sergantiems metastazavusiais solidiniais navikais. Taip pat pranešama, kad melatoninas gali neutralizuoti neigiamą morfino poveikį IL-2 klinikiniam veiksmingumui. Pacientams, sergantiems išplitusia inkstų ląstelių karcinoma, chroniškai vartojantiems morfiną, melatonino vartojimas padidino IL-2 imunoterapijos priešnavikinį veiksmingumą, reikšmingai padidindamas pacientų 3 metų išgyvenamumą. Taip pat pateikiama informacija apie melatonino šalutinio poveikio, kurį sukelia IL-2 vartojimas, apribojimą. Pacientams, sergantiems metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma, kurie gavo trisdešimt tris 5 dienų IL-2 kursus po 3 milijonus TV/m2 per parą ir MLT (10 mg per parą per burną 20.00 val.), sunkios hipotenzijos ir depresijos simptomų epizodų dažnis sumažėjo, palyginti su pacientais, vartojusiais tik IL-2. Pacientams, sergantiems išplitusiais solidiniais navikais ir nuolatine trombocitopenija, kurie vartojo IL-2 kartu su melatoninu, trombocitų skaičiaus normalizavimas buvo pastebėtas 70 % atvejų. Vartojant vien IL-2, buvo pastebėtas trombocitų skaičiaus sumažėjimas, susijęs su periferinių trombocitų irimu dėl makrofagų sistemos aktyvacijos IL-2.

Pacientams, sergantiems lokaliai išplitusiais arba išplitusiais solidiniais navikais (išskyrus melanomą ir inkstų ląstelių karcinomą), IL-2 (3 milijonai TV per parą 20.00 val., 6 dienas per savaitę 4 savaites) ir IL-2 bei melatonino (40 mg per parą 20.00 val., pradedant 7 dienas prieš IL-2 injekcijas) derinio palyginimas parodė didesnę objektyvią naviko regresiją pacientams, gydytiems IL-2 ir melatoninu, nei tiems, kurie vartojo tik IL-2 (11/41, palyginti su 1/39, p < 0,001). Šiai pacientų grupei taip pat buvo didesnis vienerių metų išgyvenamumas (19/41, palyginti su 6/39, p < 0,05).

Pacientams, sergantiems metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu, kuris progresavo po gydymo 5-FU ir FC, pastebėtas ilgesnis vienerių metų išgyvenamumas taikant IL-2 terapiją (3 milijonai TV per parą, 6 dienas per savaitę 4 savaites) ir melatoniną (40 mg per parą), palyginti su pacientų, gavusių tik palaikomąjį gydymą, išgyvenamumu (9/25, palyginti su 3/25, p < 0,05).

100 pacientų, sergančių solidiniais navikais, kuriems standartinis priešnavikinis gydymas buvo kontraindikuotinas, buvo palyginti gydymo, apimančio IL-2 (3 milijonai TV/d. 4 savaites) ir melatoniną (40 mg/d.), bei palaikomojo gydymo rezultatai. Dalinė naviko regresija pastebėta 9 iš 52 (17 %) pacientų, gavusių imunoterapiją, ir nė vienam iš pacientų, gavusių palaikomąjį gydymą. Gydytiems IL-2 ir melatoninu taip pat buvo didesnis vienerių metų išgyvenamumas (21 iš 52, palyginti su 5 iš 48, p < 0,005), ir pagerėjo bendra būklė (22 iš 52, palyginti su 8 iš 48, p < 0,01).

Didelio masto tyrime, kuriame dalyvavo 846 pacientai, sergantys metastazavusiais solidiniais navikais (NSCLC arba virškinimo trakto navikais), atsitiktine tvarka suskirstyti į grupes, kurioms buvo taikoma vien palaikomoji terapija, palaikomoji terapija ir melatoninas (20 mg per parą, per burną vakare) arba melatoninas ir IL-2 (3 milijonai TV per parą po oda, 5 dienas per savaitę 4 savaites), buvo parodytas pagerėjęs naviko atsakas ir padidėjęs 3 metų išgyvenamumas. Geriausi rezultatai gauti grupėje, kuriai buvo taikoma melatonino ir IL-2 kartu su palaikomąja terapija.

Mažų, neatsitiktinių imčių tyrimų rezultatai taip pat parodė melatonino, vartojamo kartu su IL-2, veiksmingumą pacientams, sergantiems solidiniais, hematologiniais ir endokrininiais piktybiniais navikais.

Teigiamas melatonino poveikis vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo taikoma chemoterapija, radioterapija, palaikomoji ar paliatyvioji terapija, patvirtintas metaanalizių rezultatais.

Taigi, 21 klinikinio tyrimo, kurio metu buvo vertinamas melatonino gydymo veiksmingumas pacientams, sergantiems solidiniais navikais, metaanalizė parodė, kad santykinė vienerių metų mirtingumo rizika (RR) sumažėjo vidutiniškai 37 %. Pastebėtas poveikio pagerėjimas, susijęs su visišku ir daliniu naviko atsaku, taip pat su ligos stabilizavimu. RR buvo atitinkamai 2,33 (95 % patikimumo intervalas (PI) = 1,29–4,20), 1,90 (1,43–2,51) ir 1,51 (1,08–2,12). Gydymo, kai melatoninas buvo vartojamas kartu su chemoterapija, rezultatų analizė parodė vienerių metų mirtingumo sumažėjimą (RR = 0,60; 95 % PI = 0,54–0,67) ir visiško bei dalinio atsako bei ligos stabilizavimo atvejų skaičiaus padidėjimą. Apibendrinti OR buvo atitinkamai 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) ir 1,15 (1,00–1,33).

Apibendrinant pateiktus teigiamus melatonino vartojimo atskirai ir kartu su IL-2 rezultatus gydant vėžiu sergančius pacientus, būtina atkreipti dėmesį į tolesnių neuroendokrininių ir imuninių sutrikimų, susijusių su neoplastinio augimo kontrole, tyrimų svarbą kuriant naujas kombinacines strategijas, naudojant tokį polifunkcinį junginį kaip melatoninas, taip pat kitus kankorėžinės liaukos hormonus, kurių biologinis aktyvumas tirtas daug mažiau.

Medicinos mokslų daktarė P. P. Soročan, I. S. Gromakova, medicinos mokslų daktarė N. E. Prochačas, biologijos mokslų daktarė I. A. Gromakova, M. O. Ivanenko. Melatonino naudojimas onkologijoje // Tarptautinis medicinos žurnalas - Nr. 3 - 2012