Melatonino vartojimas vėžio praktikoje

Melatoninas, gimdos kaklelio hormonas, turi galingą antioksidacinį, imunomoduliacinį ir detoksikacinį poveikį. Pastarųjų dešimtmečių tyrimai rodo, kad melatoninas yra būdingas daugybei onkostatinių savybių. Melatoninas dalyvauja ląstelių ciklo moduliacijoje, apoptozės indukcijoje, ląstelių diferencijavimo stimuliacijoje, metastazių slopinimo. Hormonų pažymėtos slopinimas prieš telomerazės aktyvumo, transporto linoleno rūgšties, pirmtakas metabolitas 1,3-mitogeninis gidroksioktadekadienovoy rūgšties gamyba auglio augimo faktorių. Melatonino slopinamąjį poveikį naviko angiogenezei lemia endotelio kraujagyslių augimo faktoriaus išraiškos slopinimas, labiausiai aktyvus angioginis faktorius. Manoma, kad dėl MLT slopinimo nuo hormonų priklausomų navikų atsiradimo ir augimo mažėja estrogenų receptorių ir aromatozės aktyvumo ekspresija. Padidėjusio aktyvumo iš NK ląstelė, kuri pagerina imunologinį stebėjimą, ir stimuliavimas citokinų gamybą (IL-2, IL-6, IL-12, IF-Y) yra taip pat aiškiai dalyvauja hormono onkostaticheskoe veiksmų. Klinikiniai tyrimai rodo, kad vėžiu sergantiems pacientams apriboti priešvėžinio gydymo šalutinį poveikį ir pagerinti išgyvenimą melatoninu. Šios peržiūros tikslas buvo išanalizuoti melatonino vartojimo patirtį vėžiu sergantiems pacientams, kurie gavo spinduliuotę, chemoterapinį arba paliatyvųjį ir palaikomąjį gydymą.

Melatoninas ir radioterapija

Jis yra gerai žinoma, kad žmogaus navikų dauguma prastai deguonimi, dėl apribojimų kraujo perfuzijos ir difuzijos į navikų, reikšmingų struktūrinių ir funkcinių pakitimų mikrocirkuliaciją ir naviką ir anemija pacientams. Anemija gali vystytis tiek dėl onkologinio proceso, tiek dėl chemoterapijos ir radiacinės terapijos įtakos. Jie pažymi, kad svarbu užkirsti kelią anemijai vėžiu sergantiems pacientams per radiacinę terapiją. Anemija, kuris reiškia hipoksija veda į bendrą ir išgyvenimo be ligos ir apriboti locoregional kontrolės įvairių navikų mažėjimas, nes tai gali sumažinti vėžinių ląstelių jautrumą radioterapijos ir chemoterapijos. Melatoninas gali turėti teigiamą poveikį anemijai sergantiems pacientams. Normalizuojantis mažų melatonino dozių poveikis eritrocitams buvo pastebėtas sveikiems žmonėms, labiausiai išryškėjusį raudonųjų kraujo kūnelių skaičių padidėjo apklaustųjų, turinčių mažiausią pradinį turinį. Be to, melatoninas rodo antiserotonerginį poveikį, kuris išreiškiamas ribojant serotonino kraujo tėkmės slopinimą. Dėl to gali padidėti kraujo tekėjimas ir pažeista mikrocirkuliacija auglio mikropoje. Padidėjęs kraujo tekėjimas į naviką, veikiant melatoninui, turėtų padėti įveikti radioresistavimą ir didinti radiacijos sukeltą naviko ląstelių mirtį.

Klinikinio melatonino vartojimo patirtis radioterapijoje yra labai ribota, o rezultatai yra dviprasmiški. Mūsų tyrime, melatonino naudojimas paros dozė yra 9 mg (3 mg 14:00 ir 6 mg per 30 minučių prieš miegą) trukdo apšvitinimo sukeltas sumažinti eritrocitų skaičius, hemoglobino patenka ir sumažinti absoliučią limfocitų kiekis vėžiu sergantiems pacientams gimdos kūno II-III stadijos kurie gavo standartinį radioterapijos kursą. Pacientams, sergantiems tiesiosios žarnos vėžio ir gimdos kaklelio vėžio, kuris buvo apšvitintas dubens plotas suminė dozė 50,4 Gy, naudojant tik melatonino arba melatonino kartu su kitu kankorėžinė hormono, 5-metoksitriptamino, ar ne gerokai apriboti limfopenija plėtrą.

Taip pat buvo įvertintas melatonino poveikis radioterapijos veiksmingumui. Tyrimas p Lissoni ir kt., Kurioje dalyvavo 30 pacientai, sergantys glioblastoma, geriausi rezultatai buvo pacientams radioterapija (60 Gy) kartu su melatonino (20 mg / dieną), palyginti su tų, kurie gauna tik radioterapija. Metinė išgyvenimo norma su melatoninu buvo 6/14, o kontrolinėje - 1/16 (p <0,05). P Lissoni stimuliuojama tyrimų klinikinių bandymų antroji fazė RTOG, kurio tikslas buvo palyginti, kad bendras smegenų frakcinės švitinimo rezultatus, suminė dozė 30 Gy (atgaline data valdymas) ir vartoti kartu su švitinimo atsižvelgiant melatonino pacientams, kuriems diagnozuota solidinių navikų metastazių į smegenis. Pacientai buvo atsitiktinai parinkti, kad gautų melatonino (20 mg per parą) ryte ar vakare. Nė vienoje iš grupių išgyvenamumas labai skiriasi nuo retrospektyvios kontrolės. Išgyvenamumo mediana grupėse gydomiems melatonino ryte ir vakare, buvo 3,4 ir 2,8 mėnesių, atitinkamai, o kontrolės, šis skaičius buvo 4,1 mėnesių. Autoriai spėjama, kad jų rezultatų su p Lissoni duomenų skirtumas gali būti dėl skirtingų biologinių savybių, naudojamų melatonino individualių skirtumų vaisto absorbcijos, turinčio mažą bioprieinamumą ir nesugeba-pasirinktą dozę, kuri pateisina poreikį tirti dozę - poveikį skiriant geriamosios melatonino.

Melatoninas ir chemoterapija

Chemoterapija, sukelia imunitetą slopinantis ir citotoksinį poveikį turi neigiamą poveikį fiziologinėms vėžio gynybos mechanizmus pacientams, atėjo laikas įtampos sukelia tie ar kiti sveiki organai ir audiniai, pablogina gyvenimo kokybę pacientams. Klinikiniai tyrimai parodė, kad būtų užkirstas kelias arba melatonino sumažina chemoterapijos sukeltos trombocitopenijos, kaulų čiulpų slopinimas, neuropatijos, kacheksijos, širdžiai, stomatito, nuovargis] vystymąsi.

Melatonino vartojimas taip pat padeda gerinti naviko atsaką ir pagerinti išgyvenamumą pacientams, gaunantiems chemoterapiją. Teigiamas poveikis tuo pat metu melatonino (20 mg / per dieną prieš miegą) ir citostatiniu vaisto irinotekano (CPT-11) pažymima tyrime, kuriame dalyvavo 30 pacientų, metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinoma su ligos progresavimo po gydymo su 5-fluorouracilo (5-FU). Pilnas naviko atsakas buvo pastebėtas nors iš pacientų, o dalinis atsakas buvo pastebėtas 2/16 pacientų, gydytų CPT-11 ir 5/14 pacientų gydomi CPT-11 ir melatonino. Šios ligos stabilizavimas buvo pastebėtas 5/16 pacientų, vartojusių tik CPT-11, ir 7/14 pacientams, kuriems buvo papildomas melatoninas. Tokiu būdu, ligos kontrolė pacientų gydymo, kuris buvo įterptų melatonino buvo žymiai didesnis nei stebimas tik CPT-11 (12/14 vs 7/16, p <0,05) gydymo].

Be P. Lissoni anksčiau tyrimas parodė, kad pacientams, sergantiems progresavusia nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV), kurie gavo melatonino (20 mg kartą per parą, vakare), cisplatinos ir etopozido, išlikti metinės vertės buvo reikšmingai didesnis, palyginti su pacientų, gydytų indikatoriumi tik chemoterapija. Labiau Neseniai atliktas tyrimas nustatė, kad 6% pacientų šiame Nozologija gauti panašius gydymą, pasiekė 5-erių metų išgyvenamumas, o pacientų, kurie buvo tik chemoterapijos grupėje išgyvenamumas neviršijo dvejus metus.

Atsitiktinių imčių tyrimą p Lissoni parodė teigiamą poveikį kartu vartojant melatoniną (20 mg per parą) kelių chemoterapiniais derinius 250 pacientams, sergantiems išplitusiais standžiaisiais navikais, kurie prastos klinikinę būklę efektyvumą. Vienerių metų išgyvenamumo dydis ir objektyvus navikų regresijos dydis buvo gerokai didesnis pacientams, vartojantiems chemoterapiją ir melatoniną, lyginant su tais, kurie vartojo tik chemoterapiją.

Neseniai tyrime, kuriame dalyvavo 150 pacientai, sergantys metastazavusiu NSLPV, ji parodė, kad naviko atsakas laipsnis buvo gerokai didesnis pacientams, gydytiems cisplatina ir gemcitabinu kartu su melatonino (20 mg / dieną vakare), palyginti su pacientais, kurie vartojo tik chemoterapija ( 21/50, palyginti su 24/100, p <0,001). Autoriai pastebėjo, kad pacientai, turintys dvasinę tikėjimą (dvasinis tikėjimas), objektyvaus naviko regresija vertė buvo didesnė nei kitų pacientų, kuriems buvo taikyta chemoterapija ir kartu vartoja su melatonino (15/42 vs 6/8, p <0,01).

Atsitiktinių imčių tyrimo metu 370 pacientai, sergantys NSLPV ir metastazavusiu navikų virškinimo trakto buvo įvertintas poveikis melatonino (20 mg / per dieną, per OS, kasdien vakare) į veiksmingumą ir toksiškumo kelių chemoterapiniais derinius. Pacientai, kuriems buvo NSCLC, gavo cisplatinos ir etoposido, arba cisplatinos ir gemcitabino. Pacientai, sergantys gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinoma buvo gauti oksaliplatinos ir 5-FU arba CPT-11 arba 5-FU ir folio rūgšties (FC). Pacientai, serganti skrandžio vėžiu, gavo cisplatiną, epirubiciną, 5-FU ir FC arba 5-FU ir FC. Bendra suma naviko regresiją ir vertės 2 metų išgyvenamumas pacientams, sergantiems gretutinėmis gydymo melatonino buvo gerokai didesnis nei pacientų, kurie gavo tik derinius chemoterapiniais vaistais.

Tyrimo, kuriame dalyvavo 100 pacientų su neveikia pirminė pirminė hepatoceliulinė karcinoma, gydymo rezultatų pagerėjimas naudojant melatoniną buvo pastebėtas. Pacientams buvo skiriama tik transcatheter arterinė chemoembolizacija (TACHE) arba sujungta su melatoninu. Vertės 0,5; TACHE gydytų pacientų 1 ir 2 metų išgyvenamumas buvo atitinkamai 82%, 54% ir 26%, o TAC ir melatonino grupėje šie rodikliai padidėjo atitinkamai iki 100%, 68% ir 40%. Melatonino atveju buvo pastebėta padidėjusi auglio rezekcinė liga. Dviejų etapų rezekcija buvo atlikta 14% (7/50) pacientų po TACHE kartu su melatoninu ir tik 4% (2/50) po TACEC. Pacientams, gydytiems TACHE ir melatoninu, buvo pastebėtas IL-2 lygio padidėjimas, rodantis, kad imunitetą stimuliuojanti melatonino funkcija padeda didinti terapinį atsaką šiai pacientų grupei.

Nepageidaujamo naviko padidėjimas taip pat buvo pastebėtas pacientams, sergantiems metastazine melanoma, o ligos progresavimas, vartojant dakarbaziną ir interferoną-a. Melatoninas buvo vartojamas kartu su mažomis IL-2 ir cisplatinos dozėmis. 31% (4/13) pacientų buvo pastebėtas objektyvus naviko atsakas. 5 ligoniams buvo nustatyta ligos stabilizacija.

Taigi melatonino vartojimas padeda sumažinti toksiškumą ir pagerinti chemoterapijos režimų veiksmingumą pacientams, sergantiems skirtingomis nosologinėmis vėžio formomis.

Melatoninas paliatyviam gydymui

Pacientams, sergantiems progresuojančiu vėžiu, būdingi daug simptomų simptomai. Dažniausi simptomai yra skausmas, nuovargis, silpnumas, anoreksija, burnos sausumas, vidurių užkietėjimas ir svorio netekimas daugiau kaip 10%. Melatoninas, rodantis tokią biologinę veiklą kaip priešvėžinis, anti-asteninis, trombopoetiškas, gali būti naudingas pacientams, sergantiems vėžiu, paliatyviu gydymu.

Kurį 1440 pacientų, sergančių išplitusiais standžiaisiais navikais tyrimo, rodo, kad organizmo išsekimo dažnis, astenija, trombocitopenija ir Limfocitopenija žymiai mažesnis pacientams, gydytiems su melatonino (20 mg / dieną žodžiu tamsoje) ir palaikomasis gydymas, nei gauti tik palaikomąjį gydymą .

Manoma, kad teigiamas poveikis melatonino išsekimo gali būti susijęs su jos poveikiu PRO-uždegiminių citokinų dalyvaujančių išsekimo išsivystymo lygių. Be 100 pacientams, sergantiems išplitusiais standžiaisiais navikais tyrimo, tai rodo, kad daugiau nei 10% svorio kritimas stebimas daug rečiau pacientams palaikomąją terapiją kartu su melatonino, palyginti su tais, kurie gauna tik palaikomąjį gydymą. Neutraliosios nekrozės faktoriaus turinys melatonino vartojantiems pacientams buvo žymiai mažesnis (p <0,05).

Manoma, kad melatoninas, net jei nėra priešvėžinių vaistų veiksmingumo, gali būti labai naudingas, pagerinant vėžio pacientų miegą. Pacientams, sergantiems krūties vėžiu, kurie 4 mėnesius po priešvėžinio gydymo pabaigos gavo melatonino, buvo pastebėta, kad miego kokybė ir trukmė gerėja, palyginti su tuo, kas vartoja placebą.

Pacientams, sergantiems pažengusia vėžio nereaguoja į standartinį priešnavikinis gydymas prieš, arba tiems, kurie turėjo šią gydymas kontraindikuotinas, naudojimas melatonino taip pat turi teigiamą poveikį, atsižvelgiant į naviko atsaką ir išgyventi, kaip liudija randomizuotų kontroliuojamų tyrimų rezultatais.

Be 63 pacientams, sergantiems metastazavusiu NSLPV vyksta prieš pirmą chemoterapija (cisplatina), gydymas Melatoninas fone tyrimo (10 mg / dieną žodžiu 19:00) lėmė stabilizuoti ligos ir padidinti metinę išlikimui, palyginti su pažymėta metu tik palaikomoji terapija. Melatonino vartojančių pacientų grupės būklė pagerėjo.

Pacientai, sergantys metastazavusiu nerezekuojamas kietų navikų smegenų naudojimo melatonino (20 mg / per dieną 20:00) padidėjo vienerių metų, iki ligos progresavimo ir bendras išgyvenamumas, palyginti su pacientais, gydytų steroidų ir epilepsiją palaikomojo gydymo.

Teigiami rezultatai buvo gauti gydant melatoninu pacientams, sergantiems progresuojančia melanoma. Mažame tyrime dalyvavo 30 pacientai, sergantys melanomos, kuris buvo atlikta operacija dėl metastazių į regioninius limfmazgius, paros naudojimas melatonino (20 mg / per parą gerti vakare) lėmė išgyvenimą iki ligos progresavimo padidėjimas lyginant su kontrole.

Pacientams, sergantiems Untreatable metastazinių navikų, kurioje Melatonino panaudojimas sąlygojo ligų kontrolės, turėjo statistiškai reikšmingai sumažėjo imunosupresines reguliavimo T ląstelių kiekio, normalizuoti kortizolio ritmo, sumažėjo sekreciją kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus.

Su melatoninu derinyje su IL-2 buvo stebimas padidėjusio vėžio pacientų gydymo veiksmingumas. Tokiems pacientams, melatoninas sukeliamo imunostimuliuojamąsias savybes IL-2 didinant T-limfocitų, NK-ląstelių, SV25 + ląstelių bei eozinofilų skaičių. Melatoninas reikšmingai padidino IL-2 sukeltą limfocitozę pacientams, sergantiems metastaziniais kietais navikais. Taip pat pranešama, kad melatoninas gali neutralizuoti neigiamą morfino poveikį IL-2 klinikiniam veiksmingumui. Pacientams, sergantiems progresavusia inkstų ląstelių karcinoma, chroniškai gydytų morfinu, naudojimas melatonino padidino priešvėžiniai veiksmingumą imunoterapija, IL-2, žymiai didinant 3 metų išgyvenamumo pacientų. Taip pat pateikiama informacija apie melatonino šalutinių poveikių, kuriuos sukelia IL-2 vartojimas, apribojimą. Pacientams, sergantiems metastazavusiu inkstų vėžio, kuris gavo trisdešimt trys 5 dienų kursą IL-2 į 3 milijonų TV / m2 dozės kasdien ir MLT (10 mg / per parą per burną 20:00), pažymėti sumažėjimą dažnio hipotenzijos epizodų, ir sunkios depresijos simptomai palyginti kai pacientai gauna tik IL-2. Pacientams, sergantiems įprastiniais kietais navikais, kuriems yra nuolatinė trombocitopenija ir kurie kartu su melatoninu vartojo IL-2, 70% atvejų pastebėta trombocitų skaičiaus normalizacija. Gydant tik IL-2, pastebėtas trombocitų skaičiaus sumažėjimas, susijęs su periferinių trombocitų sunaikinimu dėl aktyvios makrofagų sistemos IL-2.

Pacientams, sergantiems vietiškai išplitusiu ar bendrų solidinių navikų (išskyrus melanomą ir inkstų vėžį) lyginant gydymo IL-2 rezultatai (3 milijonai TV / dieną 20:00, 6 dienas / savaitę 4 savaites) ir IL-2 kartu su melatoninu (40 mg per parą 20:00, pradedant 7 dienų iki injekcijos IL-2) parodė didesnį objektyvią naviko regresiją pacientams, gydytiems su IL-2 ir melatonino, palyginti su tais, kurie gauna tik IL-2 (11/41 iki 1 / 39, p <0,001). Toje pačioje pacientų grupėje buvo didesnis metinis išgyvenimas (19/41, palyginti su 6/39, p <0,05).

Didinti metinė išlikimo terapija IL-2 (3 milijonai TV / dieną, 6 dienas / savaitę 4 savaites) ir melatonino (40 mg / per parą), palyginti su išlikimo pacientams, vartojusiems tik palaikomąjį gydymą, buvo pastebėtas ir pacientams, sergantiems metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, progresavo po gydymo su 5-FU ir FC (9/25 vs 3/25, p <0,05).

Palyginimas gydymo rezultatus, tarp kurių interleukino-2 (3000000 TV / per parą 4 savaites) ir melatonino (40 mg / kg), ir palaikomąją terapiją buvo atliktas 100 pacientų, sergančių solidinių navikų, kuris buvo neskirtini Standartinis priešnavikinis gydymas. Dalinė navikų regresija buvo stebima 9/52 (17%) pacientų, kuriems buvo skiriama imunoterapija, o ne vienam pacientui, kuriam buvo skiriamas palaikomasis gydymas. IL-2 gydyti ir melatonino taip pat buvo pastebėta didesnes metinės išlikimo (21/52 vs 5/48, p <0,005), ir gerinti bendrą būklę (22/52 vs 8/48, p <0,01).

Patobulinta naviko atsakas ir didinti 3 metų išgyvenamumas yra nustatytas didelio masto tyrimo metu 846 pacientams, sergantiems metastazavusiu solidinių navikų (NSLPV arba naviko virškinimo trakto) atsitiktiniu būdu gauti tik palaikomąjį gydymą, palaikomojo gydymo ir melatonino (20 mg / per parą per burną vakaras) arba melatoninas ir IL-2 (3 milijonai TV per parą po oda, 5 dienas per savaitę 4 savaites). Geriausi rezultatai buvo pastebėti gydymo grupėje kartu su palaikomuoju gydymu melatoninu ir IL-2.

Mažų neatsitiktinių imčių tyrimų rezultatai taip pat parodė melatonino ir IL-2 derinio veiksmingumą pacientams, sergantiems kietų, hematologinių ir endokrininių piktybinių navikų.

Teigiamas melatonino poveikis pacientams, sergantiems vėžiu, kurie gavo chemoterapiją, radiją, palaikomąjį ar paliatyvųjį gydymą, patvirtina metaanalizės rezultatai.

Taigi, 21 klinikinių melatonino gydymo veiksmingumo metaanalizė pacientams, turintiems solidinius navikus, parodė, kad metinis mirtingumas yra santykinis (RR) sumažėjimas vidutiniškai 37%. Poveikio pagerėjimas buvo pastebėtas, atsižvelgiant į išsamų ir dalinį naviko atsaką, taip pat ligos stabilizavimą. AR buvo 2,33 (95% pasikliovimo intervalas (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) ir 1,51 (1,08-2,12), atitinkamai. Analizė gydymo rezultatus, kuriame melatoninas kartu su chemoterapija naudojimas parodė, metinė mirtingumas sumažėjo (RR = 0,60; 95% PI = 0,54-0,67) ir padidinti visiško ir dalinio atsako ir stabilios ligos skaičių. Apibendrinti PR buvo 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) ir 1,15 (1,00-1,33), atitinkamai.

Apibendrinant rodė teigiamus rezultatus naudojant kaip melatoninas, kartu su IL-2 iš onkologinių ligonių gydymo patirties, būtina atkreipti dėmesį į tolesnius tyrimus, neuroendokrininiais ir imuninių sutrikimų svarbą dalyvauja neoplastinę augimo kontrolės, naujų kombinuotas strategijas, naudojant tokį polifunkcinę junginys kaip plėtrai melatoninas, taip pat kiti pinealiniai hormonai, kurių biologinis aktyvumas buvo daug mažiau ištirtas.

Cand. Medus P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Medus N. E. Prokhach, Cand. Biol. Mokslai IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Melatonino taikymas onkologinėje praktikoje // Tarptautinis medicinos žurnalas - №3 - 2012