Monogeninių sutrikimų diagnostika

Monogeniniai defektai (nustatomi vieno geno) stebimi dažniau nei chromosominiai. Ligų diagnozė paprastai pradedama analizuojant klinikinius ir biocheminius duomenis, probando (asmens, kuriam defektas pirmą kartą buvo aptiktas) kilmę ir paveldėjimo tipą. Monogeninės ligos gali turėti autosominį dominantinį, autosominį recesyvinį ir su X chromosoma susijusį paveldėjimo tipą. Šiuo metu nustatyta daugiau nei 4000 monogeninių sutrikimų.

Autosominiai dominantiniai sutrikimai. Dominuojantys sutrikimai yra paveldimos ligos, pasireiškiančios heterozigotinėje būsenoje, t. y. esant tik vienam nenormaliam genui (mutantiniam aleliui). Šie požymiai būdingi ligoms, turinčioms autosominį dominantinį paveldėjimo tipą.

• Kiekvienas paveiktas asmuo turi vieną paveiktą tėvą (išskyrus mutacijas, atsiradusias de novo ).
• Sergantis asmuo, susituokęs su sveiku sutuoktiniu, vidutiniškai turi pusę vaikų, o kita pusė – sveikus.
• Sveiki sergančiojo vaikai turi sveikų vaikų ir anūkų.
• Vyrai ir moterys serga vienodai dažnai.
• Liga pasireiškia kiekvienoje kartoje.

Autosominiai recesyviniai sutrikimai kliniškai pasireiškia tik homozigotinėje būsenoje, tai yra, esant mutacijai abiejuose tam tikro genetinio lokuso aleliuose. Šie požymiai būdingi ligoms, turinčioms autosominį recesyvinį paveldėjimo tipą.

• Sergančio vaiko gimimas fenotipiškai sveikiems tėvams reiškia, kad tėvas ir motina yra heterozigotiniai patologinio geno atžvilgiu [ketvirtadalis jų vaikų bus paveikti (homozigotai patologinio geno atžvilgiu, trys ketvirtadaliai bus sveiki (du ketvirtadaliai heterozigotai, ketvirtadalis homozigotų normaliojo geno atžvilgiu)].
• Jei recesyvine liga sergantis asmuo susituokia su asmeniu, turinčiu normalų genotipą, visi jų vaikai bus fenotipiškai sveiki, bet heterozigotiniai patologinio geno atžvilgiu.
• Jei susituokia sergantis žmogus ir heterozigotinis nešiotojas, pusė jų vaikų sirgs, o kita pusė bus sveiki, bet heterozigotiniai patologinio geno atžvilgiu.
• Jei du žmonės, sergantys ta pačia recesyvine liga, susituokia, visi jų vaikai sirgs.
• Vyrai ir moterys serga vienodai dažnai.
• Heterozigotiniai individai yra fenotipiškai normalūs, tačiau turi vieną mutantinio geno kopiją.

Su X chromosoma susiję sutrikimai. Kadangi defektiniai genai yra X chromosomoje, ligos klinikinės apraiškos ir sunkumas vyrams ir moterims skiriasi. Moterys turi dvi X chromosomas, todėl jos gali būti heterozigotinės arba homozigotinės mutantinio geno atžvilgiu, todėl ligos išsivystymo tikimybė joms priklauso nuo jo recesyvumo/dominavimo. Vyrai turi tik vieną X chromosomą, todėl jei jie paveldi patologinį geną, jiems liga išsivysto visais atvejais, nepriklausomai nuo defektinio geno recesyvumo ar dominavimo.

Su X chromosoma susijusiam dominantiniam paveldėjimui būdingi šie požymiai.

• Sergantys vyrai perduoda ligą visoms savo dukterims, bet ne sūnums.
• Heterozigotinės moterys šią ligą perduoda pusei savo vaikų, nepriklausomai nuo jų lyties.
• Homozigotinės moterys šią ligą perduoda visiems savo vaikams.

X chromosomoje susijusiam recesyviniam paveldėjimui būdingi šie požymiai.

• Beveik išimtinai vyrai kenčia.
• Mutacija visada perduodama per heterozigotinę motiną, kuri yra fenotipiškai sveika.
• Sergantis žmogus niekada neperduoda ligos savo sūnums.
• Visos paveikto vyro dukros bus heterozigotinės nešiotojos.
• Moteris nešiotoja perduoda ligą pusei savo sūnų, nė viena dukra nesirgs, bet pusė jų bus nešiotojos.

Tiesioginė ir netiesioginė DNR diagnostika naudojama monogeninėms paveldimoms ligoms diagnozuoti. Tiesioginiai diagnostikos metodai galimi tik klonuotiems genams, kurių viso ilgio kodo DNR nukleotidų seka yra žinoma. Naudojant tiesioginius metodus (DNR zondus, PGR), molekulinės analizės objektas yra pats genas, tiksliau, šio geno mutacija, kurios identifikavimas yra pagrindinis tyrimo tikslas. Šio metodo taikymas yra ypač efektyvus, kai yra tiksli informacija apie atitinkamų genų dažniausių (dominuojančių pagal dažnį) mutacijų pobūdį, dažnį ir lokalizaciją. Pagrindinis tiesioginio metodo privalumas yra didelis, iki 100 %, diagnostinis tikslumas.

Vis dėlto yra daugybė monogeninių paveldimų ligų, kurių mutacijos nebuvo nustatytos arba tiriamose populiacijose nerasta pagrindinių (pagrindinių, dažniausių) mutacijų. Be to, beveik visose monogeninėse ligose, be pagrindinių mutacijų, yra daugybė nedidelių (retų) mutacijų. Galiausiai, visada yra tikimybė, kad pacientas gali turėti nežinomų mutacijų, kurios neleidžia taikyti tiesioginių metodų. Tokiais atvejais naudojami netiesioginiai molekulinės diagnostikos metodai. Netiesioginis metodas pagrįstas su genais susijusių polimorfinių žymenų nustatymu, kurie naudojami mutantinį geną turinčioms chromosomoms nustatyti didelės rizikos šeimose, t. y. paciento tėvuose ir artimiausiuose giminaičiuose.

Dauguma dažniausiai pasitaikančių monogeninių defektų pasireiškia kaip medžiagų apykaitos sutrikimai. Todėl PSO mokslinė grupė sukūrė ir praktiniam naudojimui rekomendavo šią monogeninių paveldimų medžiagų apykaitos ligų klasifikaciją.

• Paveldimos aminorūgščių metabolizmo ligos.
• Paveldimos angliavandenių apykaitos sutrikimai.
• Paveldimos lipidų apykaitos sutrikimai.
• Paveldimos steroidų metabolizmo ligos.
• Paveldimos purinų ir pirimidinų metabolizmo ligos.
• Paveldimos jungiamojo audinio metabolizmo ligos.
• Paveldimos hemo ir porfirinų metabolizmo ligos.
• Paveldimos raudonųjų kraujo kūnelių metabolizmo ligos.
• Paveldimos metalų apykaitos sutrikimai.
• Paveldimos bilirubino metabolizmo ligos.
• Paveldimi absorbcijos sutrikimai virškinimo trakte.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]