Osteoartrito gydymas: nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

Pirmasis plačiai žinomas NVNU buvo salicilo rūgštis, pirmą kartą susintetinta 1874 m.; jos veiksmingumas gydant reumatinę karštligę buvo netrukus atrastas. 1875 m. natrio salicilatas pirmą kartą buvo panaudotas reumatinei karštinei gydyti. XIX a. devintojo dešimtmečio viduryje natrio salicilatas buvo plačiai vartojamas kaip vaistas įvairios kilmės karščiavimui (maliarijai, šiltinės), reumatinei karštinei, reumatoidiniam artritui ir podagrai gydyti. Jaunas chemikas Feliksas Hofmanas, dirbęs „Bayer“ kompanijos laboratorijoje Vokietijoje, pridėjo acetilo grupę prie salicilo rūgšties, kad pagerintų jos organoleptines savybes. Taigi, prieš daugiau nei 100 metų „Bayer“ pirmoji farmacijos rinkoje pristatė aspiriną, ir iki šiol acetilsalicilo rūgštis išlieka vienu perkamiausių vaistų pasaulyje (daugiau nei 45 tūkst. tonų per metus).

Indometacinas, pasirodęs farmacijos rinkoje 1963 m., buvo ilgalaikių naujų priešuždegiminių vaistų paieškų rezultatas. Netrukus po indometacino buvo sukurti tokie vaistai kaip ibuprofenas, naproksenas ir kt.

Praėjus daugiau nei šimtmečiui po acetilsalicilo rūgšties sintezės ir 40 metų nuo indometacino pateikimo į farmacijos rinką, NVNU grupė tebėra susidomėjimo ir daug ginčų objektas, daugiausia dėl veikimo mechanizmų ir šalutinio poveikio.

Pirmasis leidinys, kuriame atkreipiamas dėmesys į neigiamą acetilsalicilo rūgšties poveikį virškinamojo trakto gleivinei, pasirodė 1938 m. Pacientų, vartojusių acetilsalicilo rūgštį, gastroskopijos metu nustatytos erozijos ir lėtinės pepsinės opos. Kiti šio vaisto šalutiniai poveikiai buvo aprašyti kiek vėliau. Sėkmingas acetilsalicilo rūgšties vartojimas pacientams, sergantiems artritu, paskatino ieškoti vaistų, kurie nebūtų prastesni veiksmingumu, bet būtų saugesni, daugiausia virškinamojo trakto atžvilgiu. Buvo sukurti tokie vaistai kaip fenilbutazonas, indometacinas ir fenamatai. Tačiau visi jie, turintys karščiavimą mažinantį, analgezinį ir priešuždegiminį poveikį, panašų į acetilsalicilo rūgšties, sukėlė jai būdingą šalutinį poveikį. Kai skirtingos cheminės vaistų grupės turi tas pačias terapines savybes ir joms būdingas tas pats šalutinio poveikio spektras, tampa akivaizdu, kad jų aktyvumas susijęs su tuo pačiu biocheminiu procesu.

Keletą dešimtmečių farmakologai ir biochemikai ieškojo NVNU veikimo mechanizmo. Problemos sprendimas atsirado tiriant prostaglandinus – biologiškai aktyvių medžiagų grupę, išsiskiriančią iš visų audinių, išskyrus eritrocitus, ir susidarančią veikiant ciklooksigenazės (COX) fermentui arachidono rūgštims, mobilizuotoms iš ląstelių membranų. J. R. Vane'as ir jo bendraautoriai iš Karališkojo chirurgų koledžo pažymėjo, kad acetilsalicilo rūgštis neleidžia išsiskirti prostaglandinų iš jautrių jūrų kiaulyčių plaučių ląstelių. Naudodami pažeistų jūrų kiaulyčių plaučių ląstelių homogenato supernatantą kaip COX šaltinį, J. R. Vane'as ir jo bendraautoriai (1971 m.) nustatė nuo dozės priklausomą prostaglandinų susidarymo slopinimą veikiant salicilo ir acetilsalicilo rūgštims bei indometacinui.

Tolesni tyrimai, kuriuose buvo naudojami įvairūs NVNU, parodė, kad jie ne tik slopino COX, bet ir jų aktyvumas prieš COX koreliavo su priešuždegiminiu aktyvumu. COX slopinimas, taigi ir prostaglandinų susidarymo slopinimas, buvo laikomas vieningu NVNU veikimo mechanizmu.

Taigi, NVNU analgezinis ir priešuždegiminis poveikis atsiranda dėl COX, pagrindinio arachidono rūgšties metabolizmo fermento, aktyvumo slopinimo. Pirmasis uždegiminės kaskados etapas yra polinesočiųjų riebalų rūgščių (įskaitant arachidono rūgštį), sujungtų esterio jungtimi su ląstelių membranų fosfolipidų gliceroliu, išsiskyrimas, veikiant fosfolipazėms A2 _arba C. Laisva arachidono rūgštis yra PGN sintetazės komplekso, apimančio aktyvius COX ir peroksidazės centrus, substratas. COX paverčia arachidono rūgštį į nrG2 _, kuri, savo ruožtu, veikiant peroksidazei, paverčiama PGN2 _{. Taigi, NVNU slopina arachidono rūgšties virsmąPGS2}. Be to, arachidono rūgštis yra 5- ir 12-lipoksigenazių substratas, katalizuodama jos virsmą biologiškai aktyviais leukotrienais ir hidroksi-ikosatetraeno rūgštimis. PG pasižymi uždegimą skatinančiomis savybėmis, jie padidina kraujagyslių sienelių pralaidumą ir bradikininų išsiskyrimą.

PG kaupimasis koreliuoja su uždegimo ir hiperalgezijos intensyvumu. Yra žinoma, kad bet koks periferinis skausmas yra susijęs su specializuotų neuronų – nociceptorių – jautrumo padidėjimu, kurie sukuria signalą, atpažįstamą kaip skausmas. PG yra galingas skausmo jautrumo induktorius. Patys jie nėra skausmo moderatoriai, jie tik geba padidinti nociceptorių jautrumą įvairiems dirgikliams. PG perjungia normalius („tyliuosius“) nociceptorius į būseną, kurioje jie lengvai sužadinami veikiami bet kokio veiksnio.

Ypač įdomus yra dviejų COX izoformų, COX-1 ir COX-2, kurios atlieka skirtingus vaidmenis reguliuojant PG sintezę, atradimas. Dviejų COX formų egzistavimo galimybė pirmą kartą buvo aptarta po to, kai JL Masferrer ir kt. (1990) paskelbė bakterinio polisacharido poveikio PG sintezei žmogaus monocituose in vitro tyrimo rezultatus. Autoriai parodė, kad deksametazonas blokavo PG sintezės padidėjimą veikiant polisacharidui, tačiau neturėjo įtakos jos baziniam lygiui. Be to, deksametazono slopinant PG gamybą, buvo susintetintas naujas COX. Šias dvi COX izoformas atrado molekuliniai biologai, tyrinėdami vištų embrioninių ląstelių neoplastinę transformaciją. Jie nustatė, kad indukuojamos COX formos struktūra skiriasi nuo konstitucinės formos ir yra koduojama kitų genų.

COX-1 ir COX-2 funkcinis aktyvumas

Funkcija	COX-1	COX-2
Homeostatinis / fiziologinis	Citoprotekcija Trombocitų aktyvacija Inkstų funkcija Makrofagų diferenciacija	Dauginimasis Inkstų funkcija Kaulinio audinio pertvarkymas Kasos funkcija Kraujagyslių tonusas Audinių atstatymas
Patologinis	Uždegimas	Uždegimas Skausmas Karščiavimas Proliferacinis sutrikimas

COX-1 yra konstitucinis fermentas, nuolat esantis įvairių organų ląstelėse ir reguliuojantis PG, užtikrinančių normalų ląstelių funkcinį aktyvumą, sintezę. COX-1 aktyvumo lygis išlieka santykinai pastovus, o COX-2 raiška uždegimo metu padidėja iki 80 kartų. Tačiau yra įrodymų, kad COX-1 taip pat gali atlikti tam tikrą vaidmenį uždegime, o COX-2 atlieka sudėtingesnį vaidmenį reguliuojant fiziologinius ir patologinius procesus žmogaus organizme. Pastaraisiais metais buvo tiriamas COX-2 vaidmuo ne tik uždegimo, bet ir kitų patofiziologinių procesų, pirmiausia piktybinės ląstelių transformacijos, vystymesi.

Nors abiejų COX izoformų molekulinė masė yra vienoda (71 kDa), tik 60 % jų aminorūgščių yra homologiškos. Jos taip pat skiriasi ląstelių lokalizacija: COX-1 daugiausia randamas citoplazmoje arba endoplazminiame tinkle, o COX-2 – perinuklearinėje dalyje ir endoplazminiame tinkle.

COX-2 sukelia PG sintezę, o tai sukelia uždegimą, mitogenezę, ląstelių proliferaciją ir irimą. Galingi COX-2 aktyvumo induktoriai yra IL-1, TNF, epidermio ir trombocitų augimo faktoriai bei kiti, t. y. būtent tie biologiškai aktyvūs veiksniai, kurie dalyvauja uždegimo vystymesi.

Neseniai pasirodė duomenų apie reikšmingą COX-2 vaidmenį hiperalgezijos išsivystyme. Remiantis apibendrintais duomenimis, COX-2 mRNR gali būti indukuota nugaros smegenyse išsivysčius periferiniam uždegimui. Rusijos medicinos mokslų akademijos Reumatologijos instituto duomenimis, esant periferiniam uždegimui, smegenų skystyje padidėja PG kiekis, kurie yra labai jautrūs COX-2 slopinimui. Pastarųjų metų tyrimai parodė, kad COX-2 yra natūralus (konstitucinis) fermentas, ekspresuojamas nugaros smegenyse. Taigi, COX-2 indukuoja visas skausmo impulsų perdavimo sritis – vietinę, spinalinę ir centrinę.

Taigi, naujausių tyrimų rezultatai „ištrina“ aiškų skirtumą tarp COX-1 ir COX-2 kaip konstitucinių ir indukuojamų, taip pat fiziologinių ir patologinių fermentų. Akivaizdu, kad abi izoformos gali sukelti uždegimą kai kuriuose audiniuose ir palaikyti normalią ląstelių funkciją kituose.

Remiantis naujausiais duomenimis, galimas dar vienos izoformos – COX-3 – egzistavimas. Tirdami COX inhibitorių poveikį laboratorinėms žiurkėms, sergančioms eksperimentiniu pleuritu, 48 valandas po dirgiklio injekcijos, autoriai nustatė, kad selektyvūs COX-2 inhibitoriai, taip pat neselektyvūs COX inhibitoriai (pavyzdžiui, indometacinas), pasižymi priešuždegiminiu aktyvumu uždegiminės reakcijos pradžioje, kuri sutampa su COX-2 baltymo ekspresija. Tačiau po 6 valandų selektyvūs COX-2 inhibitoriai nustojo veikti, o neselektyvūs toliau darė poveikį. Šiuo metu COX-2 baltymo ekspresija nebuvo pastebėta. Labiausiai stebina tai, kad po 48 valandų, kai uždegiminis procesas beveik visiškai išnyko, COX-2 ekspresija vėl atsirado. Šis COX-2 baltymas nesukėlė prouždegiminio PGE2 sintezės _nei ex vivo eksperimente su egzogenine arachidono rūgštimi, nei in vivo. Priešingai, šiuo metu in vivo buvo stebima priešuždegiminių PG (PGO2 _ir PGR2 ₎, taip pat ciklopentenonų šeimos atstovo (ShsohyD ¹²¹⁴ PP2 ) _gamyba.

Selektyvūs ir neselektyvūs COX-2 inhibitoriai, slopindami naują COX izoformą praėjus 24–48 valandoms po stimulo vartojimo, lėmė, kad uždegimas neišnyko (kaip negydytiems gyvūnams), bet išliko. Pasak DA Willoughby ir kt. (2000), aprašytas reiškinys yra trečiosios COX izoformos – COX-3 – pasekmė, kuri, skirtingai nei pirmosios dvi, sukelia priešuždegiminių prostanoidų susidarymą.

Nustatyta, kad NVNU slopina abiejų COX izoformų aktyvumą, tačiau jų priešuždegiminis aktyvumas susijęs su COX-2 slopinimu.

Ištyrus trimatę COX-1 ir COX-2 struktūrą, paaiškėjo, kad izoformos viena nuo kitos skiriasi daugiausia jungimosi su substratu – arachidono rūgštimi – zonos struktūra. COX-2 aktyvioji zona yra didesnė nei COX-1 ir turi antrinę vidinę kišenę, kuri atlieka svarbų vaidmenį, nes suteikiant farmakologiniam agentui „uodegą“, papildančią šią kišenę, galima gauti vaistą, kurio matmenys yra per dideli COX-1 aktyviajai zonai, bet kurio forma atitinka COX-2 aktyviąją zoną.

Dauguma žinomų NVNU pirmiausia slopina COX-1 aktyvumą, o tai paaiškina tokių komplikacijų kaip gastropatija, inkstų funkcijos sutrikimas, trombocitų agregacija, encefalopatija, hepatotoksinis poveikis ir kt. atsiradimą.

NVNU sukeltas šalutinis poveikis gali pasireikšti visur, kur gaminami PG, dažniausiai virškinimo sistemoje, inkstuose, kepenyse ir kraujotakoje. Senyvo amžiaus žmonėms kai kurie pokyčiai (sumažėjusi druskos rūgšties gamyba skrandyje, skrandžio ir žarnyno sienelių judrumas bei kraujotaka jose, gleivinės ląstelių masė, sumažėjusi inkstų plazmos tėkmė, glomerulų filtracija, kanalėlių funkcija; sumažėjęs bendras vandens tūris organizme, sumažėjęs albumino kiekis kraujo plazmoje; sumažėjęs širdies išstūmimas) padidina NVNU šalutinio poveikio riziką. Vienalaikis kelių grupių vaistų (ypač gliukokortikoidų) vartojimas, gretutinės patologijos ( širdies ir kraujagyslių sistemos ligos, inkstų, kepenų ligos, bronchinė astma) taip pat padidina NVNU toksiškumo išsivystymo riziką.

Tyrimai parodė, kad virškinimo trakto simptomai pasireiškia iki 30 % NVNU vartotojų. Tarp vyresnio amžiaus pacientų, vartojančių NVNU, hospitalizacijų dėl pepsinių opų dažnis buvo keturis kartus didesnis nei toje pačioje amžiaus grupėje pacientų, nevartojančių NVNU. Remiantis Artrito, reumato ir senėjimo medicininės informacijos sistema (ARAMIS), sunkios virškinimo trakto komplikacijos buvo pastebėtos 733 iš 1000 pacientų, sergančių osteoartritu ir vartojusių NVNU 1 metus, rimtos virškinimo trakto komplikacijos buvo pastebėtos 733 iš 1000 pacientų, sergančių osteoartritu ir vartojusių NVNU 1 metus. Jungtinėse Amerikos Valstijose užregistruota 16 500 mirčių nuo NVNU tarp pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu ir osteoartritu, o tai yra panašu į mirtingumo nuo AIDS rodiklį ir žymiai viršija mirtingumo nuo Hodžkino limfomos, gimdos kaklelio vėžio, daugybinės mielomos ar astmos rodiklį. 16 kontroliuojamųjų tyrimų metaanalizė parodė, kad santykinė sunkių virškinimo trakto nepageidaujamų reiškinių (tų, kurie sukelia hospitalizaciją ar mirtį) rizika buvo 3 kartus didesnė žmonėms, vartojantiems NVNU, nei žmonėms, nevartojantiems NVNU. Remiantis šios metaanalizės rezultatais, sunkių nepageidaujamų reiškinių rizikos veiksniai buvo amžius virš 60 metų, virškinimo trakto ligų (gastrito, pepsinės opos) istorija, kartu vartojamas GCS; didžiausia virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų rizika pastebėta per pirmuosius tris gydymo mėnesius.

NVNU šalutinis poveikis

Šalutinis poveikis iš virškinamojo trakto yra funkciniai sutrikimai, ezofagitas, stemplės susiaurėjimai, gastritas, gleivinės erozijos, opos, perforacija, kraujavimas iš virškinimo trakto ir mirtis. Be gerai žinomo NVNU poveikio skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinei, vis daugiau įrodymų apie šalutinį poveikį tiek plonosios, tiek storosios žarnos gleivinei. Aprašytos NVNU sukeltos enteropatijos, kurias lydėjo plonosios ir storosios žarnos susiaurėjimų susidarymas, opos, perforacija ir gleivinės gaurelių atrofija. SE Gabriel ir kt. (1991) aprašė sutrikusį žarnyno sienelės pralaidumą pacientams, vartojantiems NVNU.

Remiantis endoskopiniais tyrimais, NVNU gali sukelti erozijas ir kraujavimus submukoziniame sluoksnyje bet kurioje virškinamojo trakto dalyje, bet dažniausiai skrandyje, priešpilorinėje dalyje ir antrumoje. Daugeliu atvejų NVNU terapijos erozinės ir opinės komplikacijos yra besimptomės.

Pastaruoju metu atlikta nemažai tyrimų nustatė, kad NVNU sukeltų opų susidarymo mechanizmo negalima paaiškinti vien COX-1 slopinimu. Didelę reikšmę turi tiesioginis žalingas NVNU poveikis skrandžio gleivinės ląstelėms, pažeidžiant mitochondrijas ir sutrikdant oksidacinį fosforilinimą, o tai savo ruožtu sutrikdo energijos procesus ląstelėje. Gali būti, kad opoms susidaryti reikalingi du veiksniai – COX-1 slopinimas ir oksidacinio fosforilinimo sutrikimas. Todėl flurbiprofenas ir nabumetonas – vaistai, kurie netrikdo oksidacinio fosforilinimo, – pacientų tikriausiai toleruojami geriau, palyginti su kitais neselektyviais NVNU.

Nuolat vartojant NVNU, šalutinio poveikio atsiradimas priklauso nuo dozės ir gydymo trukmės. Vartojant NVNU 3 mėnesius, 1–2 % pacientų pasireiškia virškinamojo trakto šalutinis poveikis, o per metus – 2–5 %.

Šiuo metu aptariamas galimas Helicobacter pylori vaidmuo NVNU sukelto šalutinio poveikio virškinimo sistemai vystymesi. Yra žinoma, kad 95 % pacientų, sergančių dvylikapirštės žarnos pepsine opa, yra užsikrėtę Helicobacter pylori, o daugeliu atvejų NVNU sukeltas šalutinis poveikis išsivysto skrandžio gleivinėje, kur infekcijos dažnis yra 60–80 %. Be to, Helicobacter pylori virškinamojo trakto gleivinės pažeidimo mechanizmas nėra susijęs su PG sinteze. Nepaisant to, yra įrodymų, kad NVNU vaidina svarbų vaidmenį opų atsinaujinime, todėl pacientams, kuriems anksčiau buvo pepsinė opa, NVNU vartojimo metu yra šalutinio poveikio rizika. Šiuo metu nežinoma, ar Helicobacter/ry/ori išnaikinimas sumažina šalutinio poveikio virškinimo sistemai riziką pacientams, vartojantiems NVNU.

NVNU gali sukelti nepageidaujamą poveikį inkstams, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą / prerenalinę azotemiją, inkstų vazokonstrikciją, alerginį intersticinį nefritą, nefrozinį sindromą, hiperkaleminį / hiporenineminį hipoaldosteronizmą, natrio ir vandens susilaikymą, atsparumą diuretikams ir hiponatremiją. Tačiau epidemiologiniai duomenys rodo, kad vartojant NVNU inkstų funkcijos sutrikimo rizika yra maža.

Neigiamo poveikio inkstams rizikos veiksniai pacientams, vartojantiems NVNU.

• Inkstų patologijos buvimas
• Cukrinis diabetas
• Arterinė hipertenzija
• Stazinis širdies nepakankamumas
• Cirozė
• Sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris (vartojant diuretikus, dėl prakaitavimo)

NVNU nefrotoksiškumas pasireiškia dviem mechanizmais – PG sintezės slopinimu ir idiosinkrazija NVNU. Esant normalioms perfuzijos sąlygoms, inkstai negamina PG, todėl vartojant NVNU nėra šalutinio poveikio. Inkstų perfuzijos sumažėjimą (esant lėtiniam inkstų nepakankamumui ir CHF, dehidratacijai, kepenų ligoms, senatvėje) lydi PGE2 ir PP2 gamyba _. Šie _PG sukelia vietinę vazodilataciją, kad palaikytų normalią glomerulų kraujotaką, taip pat stimuliuoja diurezę, natriurezę ir renino išsiskyrimą. Jei toks pacientas vartoja NVNU, sumažėja jo inkstų kraujotaka ir glomerulų filtracija, padidėja antidiuretinio hormono sekrecija, susilaiko natrio chloridas ir vanduo, slopinamas renino išsiskyrimas. Atsiranda hiporenineminio hipoaldosteronizmo būsena, gali išsivystyti ūminis inkstų nepakankamumas. NVNU sukeliamas COX slopinimas taip pat gali sukelti hiperkalemiją, ypač pacientams, sergantiems gretutinėmis ligomis, pirmiausia cukriniu diabetu, ir suvienodinti diuretikų bei antihipertenzinio gydymo poveikį.

Alerginis intersticinis nefritas yra NVNU idiosinkrazijos pasireiškimas, lydimas karščiavimo, odos bėrimo ir eozinofilijos, atsirandantis praėjus 1–2 savaitėms nuo NVNU vartojimo pradžios ir išnykstantis nutraukus gydymą. Kitos NVNU idiosinkrazijos apraiškos yra lipoidinė nefrozė ir papiliarinė nekrozė.

Nepaisant to, kad hepatotoksinis poveikis yra retas NVNU netoleravimo pasireiškimas, šio šalutinio poveikio dažnis vartojant skirtingus šios grupės vaistus skiriasi. Taigi, kepenų pažeidimas vartojant acetilsalicilo rūgštį priklauso nuo vaisto dozės ir ligos – sergant sistemine raudonąja vilklige ir jaunatviniu reumatoidiniu artritu, hepatotoksinis poveikis pasireiškia dažniau nei sergant kitomis ligomis. Acetilsalicilo rūgšties vartojimo sukelta hepatopatija dažnai būna besimptomė, retai sukelia lėtinį kepenų nepakankamumą ir labai retai – mirtį.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

NVNU sukelto kepenų pažeidimo tipai

Hepatocelulinis	Cholestatinis	Mišrus
Acetilsalicilo rūgštis Diklofenakas Ibuprofenas	Benoksaprofenas Nabumetonas	Sulindakas Piroksikamas Naproksenas

Be to, yra duomenų apie nimesulido sukeltą kepenų pažeidimą.

Dauguma pacientų, vartojančių šios klasės vaistus, priklauso vyresnio amžiaus žmonių grupei, kuriems reikalinga nuolatinė ūminių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktika. Remdamiesi 181 441 ligos istorijos analize, WA Ray ir kt. (2002) padarė išvadą, kad nepaisant kombinuoto COX-1 ir COX-2 blokavimo, neselektyvūs NVNU neturi kardioprotekcinio poveikio (priešingai nei mažos acetilsalicilo rūgšties dozės), todėl prireikus juos galima skirti kartu su acetilsalicilo rūgštimi. Taigi, ibuprofenas blokuoja mažų acetilsalicilo rūgšties dozių slopinamąjį poveikį tromboksano išsiskyrimui ir trombocitų agregacijai, o lėčiau veikiantis diklofenakas turi uždelstą poveikį, todėl geriau derinamas su acetilsalicilo rūgštimi. Tuo pačiu metu nustatyta, kad koksibai ir paracetamolis nekonkuruoja su mažomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis pagal dezagregacijos funkciją. Tačiau acetilsalicilo rūgštis gali pabloginti NVNU toleravimą, kaip parodyta CLASS tyrime. Taigi, renkantis NVNU pacientui, vartojančiam mažą acetilsalicilo rūgšties dozę, būtina atsižvelgti į jų sąveikos pobūdį.

NVNU, sukeliantys kepenų šalutinį poveikį

Labai retai	Ibuprofenas
	Indometacinas
	Naproksenas
	Oksaprozinas
	Piroksikamas
Retai	Diklofenakas
	Fenilbutazonas
	Sulindakas

Pastaraisiais metais aktuali tapo NVNU ir antihipertenzinių vaistų sąveikos problema, taip pat NVNU vartojimas sergant arterine hipertenzija. Yra žinoma, kad dėl COX-1, kuris yra būtinas daugeliui fiziologinių funkcijų, įskaitant inkstų kraujotaką, slopinimo NVNU gali neutralizuoti daugelio antihipertenzinių vaistų, ypač AKF inhibitorių ir beta adrenerginių receptorių blokatorių, poveikį. Be to, specifinių COX-2 inhibitorių poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai nebuvo pakankamai ištirtas. Atsitiktinės imties lyginamajame celekoksibo (200 mg/d.) ir rofekoksibo (25 mg/d.) tyrime, kuriame dalyvavo daugiau nei 800 pacientų, sergančių osteoartritu ir vartojančių antihipertenzinį gydymą nuo pirminės arterinės hipertenzijos, Welton ir kt. (2001) nustatė, kad sistolinis AKS padidėjo 17 % pacientų, vartojusių rofekoksibą, ir 11 % vartojusių celekoksibą, o diastolinis AKS padidėjo atitinkamai 2,3 ir 1,5 %. Po 6 savaičių gydymo rofekoksibą vartojusiems pacientams sistolinis kraujospūdis padidėjo vidutiniškai 2,5 mm Hg, palyginti su pradiniu lygiu, o celekoksibo grupėje netgi sumažėjo 0,5 mm Hg. Autoriai padarė išvadą, kad koksibai ir antihipertenziniai vaistai yra suderinami, tačiau celekoksibas buvo geriau toleruojamas – edemos sindromas ir kraujospūdžio destabilizacija išsivystė rečiau. Beveik pusė abiejų grupių pacientų iš antihipertenzinių vaistų vartojo diuretikus, AKF inhibitorius, kalcio antagonistus, beta adrenerginių receptorių blokatorius kaip monoterapiją, likę kiekvienos grupės pacientai (atitinkamai 48,5 ir 44,9 % – celekoksibas ir rofekoksibas) vartojo kombinuotąją terapiją, o daugiau nei trečdalis (37,9 ir 37,1 %) kiekvienoje grupėje – mažas acetilsalicilo rūgšties dozes. Taigi, šio tyrimo rezultatai rodo specifinių COX-2 inhibitorių celekoksibo ir rofekoksibo suderinamumą su įvairiais antihipertenziniais vaistais ar jų deriniais, taip pat derinį su acetilsalicilo rūgštimi, esant trombozės rizikai.

Be PG sukelto poveikio, NVNU turi ir kitų poveikių, nesusijusių su PG ir COX. Tarp jų yra tiesioginis poveikis įvairiems procesams ląstelėse ir ląstelių membranose. Taigi, NVNU slopina neutrofilinių granulocitų aktyvaciją ir chemotaksį, mažina laisvųjų deguonies radikalų gamybą juose. Būdami lipofilinės medžiagos, NVNU įsiterpia į ląstelių membranų lipidų dvigubą sluoksnį ir, taip užkirsdami kelią baltymų sąveikai, slopina signalo perdavimą. Kai kurie NVNU in vitro slopina fagocitų patekimą į uždegimo zoną.

Kartu su PG sintezės slopinimu, yra duomenų apie kitus NVNU analgezinio aktyvumo mechanizmus. Tai apima: centrinį opioidų tipo antinociceptinį poveikį: NMDA receptorių blokadą (kinureninės rūgšties sintezės padidėjimą), G baltymo alfa subvienetų konformacijos pokytį, aferentinių skausmo signalų (neurokininų, glutamo rūgšties) slopinimą, 5-hidroksitriptamino kiekio padidėjimą. Nuo PG nepriklausomų mechanizmų egzistavimą netiesiogiai įrodo duomenys apie NVNU priešuždegiminio (COX priklausomo) ir analgezinio (antinociceptinio) poveikio disociaciją.

NVNU klasifikacija

Nemažai NVNU in vitro veikia chondrocitų proteoglikanų sintezę. J. T. Dinger ir M. Parker (1997) pasiūlė NVNU klasifikaciją pagal jų poveikį kremzlės matricos komponentų sintezei osteoartrito atveju in vitro:

Slopinantis:

• indometacinas,
• naproksenas,
• ibuprofenas
• nimesulidas

Neutralus:

• piroksikamas
• nabumetonas,

Stimuliatoriai:

• tenidapas
• aceklofenakas.

Tačiau tokių tyrimų rezultatų ekstrapoliavimas žmogaus organizmui yra abejotinas. GJ Carrol ir kt. (1992) atliko mėnesinę sąnarių skysčio aspiraciją iš 20 pacientų, sergančių osteoartritu ir vartojusių piroksikamą, kelio sąnarių ir nustatė nedidelį keratano sulfato koncentracijos sumažėjimą. Nors gauti rezultatai gali rodyti proteoglikanų katabolizmo sumažėjimą, kaip pabrėžia autoriai, galimos ir kitos interpretacijos.

Salicilatai slopina fosfolipazės C aktyvumą makrofaguose. Kai kurie NVNU in vitro slopina reumatoidinio faktoriaus gamybą, neleidžia neutrofilų granulocitams prilipti prie endotelio ląstelių ir mažina L-selektinų ekspresiją, taip slopindami granulocitų migraciją į uždegimo zoną.

Kitas svarbus NVNU biologinis poveikis, nesusijęs su PG, yra įtaka azoto oksido metabolizmui. Taigi, NVNU slopina nuo NF-kB priklausomą transkripciją, o tai blokuoja indukuojamą NO sintazės gamybą. Pastaroji, indukuojama uždegimą skatinančių citokinų, gamina didelį NO kiekį, o tai sukelia padidėjusius uždegimo požymius – hiperemiją, padidėjusį kraujagyslių pralaidumą ir kt. Terapinėmis dozėmis acetilsalicilo rūgštis slopina indukuojamos NO sintazės ekspresiją ir vėlesnę NO gamybą.

Taigi, priklausomai nuo COX blokavimo pobūdžio, NVNU skirstomi į selektyvius ir neselektyvius COX inhibitorius. Selektyvūs COX-2 inhibitoriai pasižymi mažesniu šalutinio poveikio spektru ir yra geriau toleruojami. Santykinis NVNU selektyvumas kiekvienam izomerui apibrėžiamas kaip COX-2/COX-1 santykis ir apskaičiuojamas pagal vaisto 1C ₅₀ indeksą abiem izoformoms, kuris išreiškia vaisto koncentraciją, kuri 50 % slopina PG sintezę. Selektyvumo koeficientas, mažesnis nei 1, rodo santykinį selektyvumą COX-2, o koeficientas, didesnis nei 1, – santykinį selektyvumą COX-1.

NVNU klasifikacija pagal jų gebėjimą selektyviai blokuoti COX-1 arba COX-2 aktyvumą

Selektyvūs COX-1 inhibitoriai	COX-1 ir COX-2 inhibitoriai	Selektyvūs COX-2 inhibitoriai	Labai selektyvūs COX-2 inhibitoriai
Acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis	Dauguma NVNU	Meloksikamas Nabumetonas Etodolakas Nimesulidas	Celekoksibas Rofekoksibas Flosulidas

NVNU COX selektyvumui nustatyti naudojami įvairūs eksperimentiniai modeliai. Reikėtų pažymėti, kad tiesiogiai palyginti skirtingose laboratorijose gautų NVNU selektyvumo tyrimų rezultatus neįmanoma, nes IC ₅₀ vertės ir COX-2/COX-1 santykis labai skiriasi net naudojant tą pačią techniką. Toks kintamumas gali priklausyti nuo ląstelių, naudojamų kaip modelis, tipo, fermento preparato tipo, inkubacijos su NVNU laiko, COX-2 indukcijos metodo, baltymų kiekio maistinėje terpėje ir kt. Pavyzdžiui, nabumetonas pasižymi COX-2 selektyvumu modelyje, kuriame naudojamas pelės fermentas mikrosominėse membranose, tačiau jo COX-2 selektyvumas yra nepakankamas, kad būtų galima jį įrodyti žmogaus fermento modeliuose ląstelių ar mikrosominėse membranose arba žmogaus kraujo ląstelėse ex vivo (Patrignani P. ir kt., 1994).

Taigi, norint tiksliau įvertinti NVNU selektyvumą, būtina, kad rezultatai būtų patvirtinti keliais modeliais. Tyrimai su žmogaus kraujo ląstelėmis pasirodė esą labiausiai informatyvūs. Nors absoliuti vertė gali skirtis, COX-2/COX-1 santykio eilė paprastai yra ta pati, kai junginiai tiriami keliais metodais.

Neselektyvūs COX inhibitoriai neprarado savo aktualumo dėl didelio priešuždegiminio aktyvumo ir ryškaus analgezinio poveikio, tačiau jų vartojimas susijęs su didesne šalutinio poveikio atsiradimo tikimybe.

Yra kelios dešimtys NVNU, kurie yra panašūs cheminėmis ir farmakologinėmis savybėmis bei veikimo mechanizmu.

Iki šiol nėra aiškių įrodymų, patvirtinančių vieno NVNU pranašumą prieš kitą veiksmingumo požiūriu. Net jei daugiacentris tyrimas atskleidžia šios grupės vaisto pranašumus, tai dažnai nepatvirtinama įprastinėje klinikinėje praktikoje. Tačiau galima įvertinti ir palyginti NVNU toleravimą. Saugumas yra pagrindinis šios grupės vaistų išskyrimo požymis.

Daugiacentris tyrimas LINK tyrimas parodė, kad ilgai vartojant indometaciną, sąnarinės kremzlės netekimas padidėja 2 kartus, palyginti su placebu. Hepatotoksinis poveikis dažniau stebimas vartojant diklofenaką. Aseptinis meningitas yra reta, bet sunki nepageidaujama reakcija į ibuprofeną ir sulindaką. Cistitas yra komplikacija, pastebima gydant tiaprofeno rūgštimi; naproksenas gali sukelti alveolitą, indometacinas sukelia mieguistumą. Vartojant visus NVNU, kartais gali pakisti kraujo ląstelių kiekis, atsirasti įvairių odos bėrimų. Pasak N. Bateman (1994), iš neselektyvių NVNU saugiausi yra ibuprofenas ir diklofenakas, o toksiškiausi – piroksikamas ir azapropazonas. Tačiau D. Henry ir kt. (1996) nustatė, kad ibuprofeno toleravimas didelėmis dozėmis nesiskyrė nuo naprokseno ir indometacino. Tuo pačiu metu propioninės rūgšties darinių veiksmingumas ir saugumas buvo pagrindas išleisti šių vaistų (ibuprofeno, ketoprofeno ir naprokseno) nereceptines dozavimo formas, kurios plačiai naudojamos įvairių etiologijų skausmui malšinti.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

NVNU klasifikacija pagal cheminę struktūrą

I. Rūgščių dariniai
Arilkarboksirūgštys
A. Salicilo rūgšties dariniai (salicilatai)	B. Antranilo rūgšties dariniai (fenamatai)
Acetilsalicilo rūgštis	Flufenamo rūgštis
Diflunisalas	Mefenamo rūgštis
Trisalicilatas	Meklofenamo rūgštis
Benorilatas	Niflumo rūgštis
Natrio salicilatas	Tolfenamo rūgštis
Arilalkano rūgštys
A. Arilacto rūgšties dariniai	B. Heteroarilo acto rūgšties dariniai
Diklofenakas	Tolmetinas
Fenklofenakas	Zomepirakas
Alklofenakas	Kloperakas
Fentiazacas	Ketorolakas
B. Indolo/indolacto rūgšties dariniai	G. Arilropiono rūgšties dariniai
Indometacinas	Ibuprofenas
Sulindakas	Flurbiprofenas
Etodolakas	Ketoprofenas
Acemetacinas	Naproksenas
	Fenoprofenas
	Fenbufenas
	Suprofenas
	Indoprofenas
	Tiaprofeno rūgštis
	Pirprofenas
Enolio rūgštys
A. Pirazolono dariniai (pirazolidinedionai)	B. Oksikamos
Fenilbutazonas	Piroksikamas
Oksifenbutazonas	Sudoksikamas
Azapropazonas	Meloksikamas
Feprazonas	Feprazonas
II. Nerūgštiniai dariniai
Fluorprokvazonas	Prokvazonas
Flumisolis	Tiaramidas
Tinoridinas	Bufeksamakas
Kolchicinas	Epirizolis
Nabumetonas	Nimesulidas
III. Kombinuoti vaistai
Diklofenakas + Misoprostolis
Fenilbutazonas + deksametazonas ir kt.

Kadangi sunkus NVNU sukeltas virškinimo trakto šalutinis poveikis priklauso nuo dozės, osteoartritu sergantiems pacientams skausmui malšinti turėtų būti skiriama maža, t. y. „skausmą malšinanti“ COX neselektyvūs NVNU, kurią galima padidinti iki „priešuždegiminės“ dozės, jei pirmoji dozė neveiksminga. Rizikos grupei priklausantiems pacientams COX neselektyvūs NVNU, net ir mažomis dozėmis, turėtų būti skiriami kartu su skrandžio rūgštį mažinančiais vaistais.

6 mėnesių trukmės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo MUCOSA (misoprostolio opų komplikacijų saugumo vertinimas) metu sintetinio PG analogo misoprostolio (800 mcg/d.) pridėjimas prie NVNU, palyginti su placebu, 40 % sumažino sunkių virškinimo trakto šalutinių poveikių dažnį. Tuo pačiu metu, nepaisant didelio tirtų pacientų skaičiaus (apie 9 000 tūkst.), misoprostolio šalutinio poveikio rizikos sumažėjimas vos pasiekė statistiškai reikšmingą rodiklį (p = 0,049). Be to, misoprostolio vartojimas buvo susijęs su kitais nuo dozės priklausomais šalutiniais poveikiais, ypač viduriavimu. 400 mcg/d. dozė misoprostolis buvo geriau toleruojamas nei 800 mcg/d. dozė, tačiau, remiantis fibrogastroskopijos duomenimis, jis sukėlė mažesnį skrandžio apsauginį poveikį.

Kaip alternatyvą misoprostoliui, tikslinga vartoti H2 receptorių antagonistus ₍ pvz., famotidiną) arba protonų siurblio inhibitorius (pvz., omeprazolą). Abiejų vaistų grupių veiksmingumas gydant ir užkertant kelią NVNU sukeltoms opoms įrodytas atliekant tyrimus, kuriuose naudota fibrogastroskopija. Tačiau įprastomis terapinėmis dozėmis H2 _antagonistai buvo mažiau veiksmingi nei misoprostolis, o omeprazolas ne ką prastesnis gydant NVNU sukeltas opas, buvo geriau toleruojamas ir turėjo mažesnį recidyvų dažnį.

Meloksikamas yra selektyvus COX-2 inhibitorius. Meloksikamo saugumas in vivo ir jo veiksmingumas pacientams, sergantiems osteoartritu, buvo aprašytas daugelyje publikacijų.

Pagrindinis daugiacentrio, perspektyvinio, dvigubai aklo, atsitiktinių imčių MEloxicam didelio masto tarptautinio saugumo vertinimo (MELISSA) tyrimo tikslas buvo ištirti meloksikamo (vaisto „Movalis“, kurį gamina „Boehringer Ingelheim“, yra registruotas ir naudojamas Ukrainoje) toleravimą didelėse, santykinai neatsitiktinėmis imtimis sudarytose pacientų grupėse ir papildyti duomenis, gautus kituose tyrimuose, atliktuose ribotomis sąlygomis (Hawkey C. ir kt., 1998). Palyginamuoju vaistu pasirinktas diklofenakas – vaistas, pasižymintis santykinai mažu toksiškumu virškinimo traktui. Remiantis M. Distel ir kt. (1996) ir J. Hosie ir kt. (1996) tyrimų rezultatais, osteoartrito simptomų paūmėjimo metu trumpam kursui rekomenduojama vartoti 7,5 mg/d. meloksikamo dozę. Tyrime dalyvavo 10 051 osteoartritu sergantis pacientas, kurie buvo suskirstyti į tris grupes priklausomai nuo gauto gydymo (meloksikamas – 7,5 mg/d., modifikuoto atpalaidavimo diklofenako dozavimo forma – 100 mg/d. arba placebas 28 dienas). Pacientų, vartojusių meloksikamą, grupėje užfiksuota žymiai mažiau šalutinių poveikių iš virškinimo sistemos nei pacientams, gydytiems diklofenaku (99 pav.). Sunkus šalutinis poveikis (opinis poveikis, opos perforacija, kraujavimas iš virškinimo trakto) pastebėtas 5 pacientams meloksikamo grupėje ir 7 pacientams diklofenako grupėje (p> 0,05). Endoskopiškai opos komplikacijos nustatytos 4 pacientams, vartojusiems diklofenaką, o meloksikamo grupėje jų nerasta. Meloksikamo grupėje bendra hospitalizacijos trukmė dėl šalutinio poveikio buvo 5 dienos, o diklofenako grupėje – 121 diena. Iš tų, kurie dėl šios priežasties atsisakė gydymo, 254 pacientai (5,48 %) vartojo meloksikamą, o 373 pacientai (7,96 %) – diklofenaką (p < 0,001). Šalutinis poveikis iš virškinimo trakto buvo priežastis, dėl kurios pacientai atsisakė tęsti gydymą 3,02 % atvejų meloksikamo grupėje ir 6,14 % atvejų diklofenako grupėje (p < 0,001). Tačiau žymiai daugiau pacientų, vartojusių meloksikamą, atsisakė tolesnio gydymo dėl nepakankamo jo veiksmingumo (80 iš 4635 meloksikamo grupėje ir 49 iš 4688 diklofenako grupėje, p < 0,01). Pacientų, vartojusių diklofenaką, grupėje taip pat pastebėta ryškesnė teigiama VAS skausmo balo dinamika nei meloksikamo grupėje. Taigi, tyrimo rezultatai rodo, kad meloksikamo toleravimo profilis yra žymiai geresnis, palyginti su kitais NVNU, įskaitant diklofenaką, o tai gali būti dėl COX-2 selektyvumo, taip pat dėl kitų priežasčių (pvz., dozės).

Atlikus 10 atsitiktinių imčių lyginamųjų meloksikamo, vartojamo 7,5 mg/d. ir 15 mg/d. dozėmis, bei referencinių NVNU (piroksikamo – 20 mg/d., diklofenako – 100 mg/d., naprokseno – 750 mg/d.), veiksmingumo ir (arba) toleravimo tyrimų metaanalizę, nustatyta, kad pirmasis sukėlė žymiai mažiau šalutinių poveikių, palyginti su referenciniais NVNU (santykinis santykis – OR – 0,64, 95 % PI 0,59–0,69) (Schoenfeld P., 1999). Visų pirma, pacientams, vartojantiems meloksikamą, rečiau pasireiškė ulcerogeninis poveikis, opos perforacija ir kraujavimas iš virškinimo trakto (OR = 0,52, 95 % PI 0,28–0,96), jie rečiau atsisakė tolesnio gydymo dėl šalutinio poveikio atsiradimo (OR = 0,59, 95 % PI 0,52–0,67), taip pat rečiau skundėsi dispepsija (OR = 0,73, 95 % PI 0,64–0,84).

Nimesulidas yra NVNU, chemiškai besiskiriantis nuo kitų šios klasės atstovų tuo, kad neturi rūgštinių savybių. Nimesulidas priklauso gana naujai sulfonanilidų darinių grupei (Bennett A., 1996). Įdomu tai, kad iš pradžių nimesulidas buvo apibūdinamas kaip silpnas COX inhibitorius, kuris buvo nustatytas atliekant įvairius in vitro tyrimus. Buvo manoma, kad nimesulido atveju svarbesnis „neprostaglandinų“ mechanizmas. Pasak J. R. Vane ir RM. Boning (1996), nimesulido selektyvumo koeficientas, nustatytas in vitro naudojant nepažeistų ląstelių sistemą, yra 0,1.

Vaisto farmakokinetika siejama ne tik su jo selektyvumu COX-2, bet ir su jo cheminės struktūros ypatumais (skirtingai nuo kitų NVNU, nimesulidas turi silpnas rūgštines savybes) ir pusinės eliminacijos periodu (nimesulidas - 1,5–5 valandos, piroksikamas - apie 2 dienas).

Blokuojant fermentą fosfodiesterazę IV, nimesulido poveikis taip pat yra teigiamas:

• laisvųjų deguonies radikalų gamybos slopinimas,
• blokuoja metaloproteinazes (stromeliziną (proteoglikanazę) ir kolagenazę)
• antihistamininis poveikis.

Daugelio tyrimų rezultatai rodo didelį nimesulido veiksmingumą ir saugumą pacientams, sergantiems osteoartroze. Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime P. Blardi ir kt. (1991) tyrė nimesulido veiksmingumą 40 pacientų, sergančių „įvairių lokalizacijų osteoartroze“, ir nustatė nimesulido pranašumą mažinant sąnarių skausmo ir rytinio sustingimo sunkumą. Kitame panašaus dizaino tyrime R. L. Dreiser ir kt. (1991) nustatė reikšmingą nimesulido pranašumą, palyginti su placebu, gydant 60 pacientų, sergančių kelio sąnarių osteoartroze, 2 savaites pagal VAS skausmo skalę ir AFI Leken, o šalutinio poveikio dažnis vaistą vartojusių pacientų grupėje neviršijo placebo grupės.

Lentelėje apibendrinti kontroliuojamų tyrimų, kuriuose lyginamas nimesulido ir referencinių NVNU veiksmingumas ir saugumas, rezultatai. Šių tyrimų metu gydymo trukmė svyravo nuo 3 savaičių iki 6 mėnesių, nimesulidas ir palyginamieji vaistai buvo skiriami terapinėmis dozėmis, išskyrus V. Fossaluzza ir kt. (1989) atliktą tyrimą, kuriame naprokseno paros dozė (500 mg) buvo akivaizdžiai nepakankama.

Celekoksibas yra pirmasis koksibų grupės atstovas – specifiniai COX-2 inhibitoriai. Vaistas atitinka visus COX-2 specifinio NVNU kriterijus – jis slopina COX-2 in vitro ir in vivo, pasižymi priešuždegiminiu ir analgeziniu poveikiu žmonėms, vaisto dozė, reikalinga PG sintezei skrandyje slopinti ir trombocitų agregacijai in vivo sutrikdyti, yra daug kartų didesnė už terapinę dozę. Norint slopinti COX-1 aktyvumą, celekoksibo koncentracija turėtų būti 375 kartus didesnė už tą, kuri reikalinga COX-2 aktyvumui slopinti.

Vienas pirmųjų didelių lyginamųjų celekoksibo (Ukrainoje registruoto vaisto „Celebrex“) veiksmingumo tyrimų buvo L. Simono ir kt. (1999 m.) atliktas tyrimas, kuriame 1149 osteoartritu sergantys pacientai buvo suskirstyti į kelias grupes: celekoksibas – 100, 200 ir 400 mg du kartus per parą (atitinkamai 240, 235 ir 218 pacientų), naproksenas – 500 mg du kartus per parą (225 pacientai) ir placebas (213 pacientų). Abiejų vaistų veiksmingumas buvo žymiai didesnis nei placebo. Endoskopiškai nustatytų virškinimo trakto gleivinės opų dažnis placebo grupėje buvo 4 %, kuris nesiskyrė nuo pacientų, vartojusių celekoksibą (100 mg dozė du kartus per parą – 6 %; 200 mg dozė du kartus per parą – 4 %; 400 mg dozė du kartus per parą – 6 %; p > 0,05 visais atvejais). Naprokseną vartojusiems pacientams virškinimo trakto pažeidimų dažnis buvo reikšmingai didesnis – 26 % (p < 0,001, palyginti su placebu ir visomis celekoksibo dozėmis).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) yra daugiacentris (386 centrai), kontroliuojamas, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių celekoksibo toleravimo tyrimas, kuriame dalyvavo 8059 pacientai, sergantys osteoartritu ir reumatoidiniu artritu. Tiriamasis vaistas buvo skiriamas 400 mg doze 2 arba 4 kartus per parą, t. y. doze, 2 arba 4 kartus didesne už FDA patvirtintą pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu ir osteoartritu, o palyginamieji vaistai buvo skiriami terapinėmis dozėmis: ibuprofenas – 800 mg doze 3 kartus per parą ir diklofenakas – 75 mg doze 2 kartus per parą. Be to, ūminių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktikai buvo leidžiama vartoti acetilsalicilo rūgštį mažesne nei 325 mg per parą doze. Tyrimo rezultatai rodo, kad šalutinio poveikio iš viršutinės virškinimo trakto dalies dažnis, vartojant celekoksibą 2–4 kartus didesne už maksimalią terapinę dozę 6 mėnesius, yra mažesnis nei vartojant palyginamuosius vaistus (ibuprofeną ir diklofenaką) standartinėmis terapinėmis dozėmis. Pacientams, vartojantiems NVNU, simptominės viršutinės virškinamojo trakto dalies opos ir jų komplikacijos (perforacija, stenozė, kraujavimas) buvo pastebėtos žymiai dažniau nei gydant celekoksibu – celekoksibo grupėje šių šalutinių poveikių dažnis buvo 2,08 %, palyginamojo vaisto grupėje – 3,54 % (p = 0,02). Išsamesnė statistinė analizė neparodė patikimų skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų komplikacijų dažnio skirtumų tarp tirtų grupių (atitinkamai 0,76 ir 1,45 %, p = 0,09). Pasak autorių, tai lėmė kai kurių pacientų (>20 %) vartojama acetilsalicilo rūgštis – tarp šios kategorijos pacientų pepsinių opų komplikacijų dažnis celekoksibo ir palyginamojo vaisto grupėse buvo atitinkamai 2,01 ir 2,12 % (p = 0,92), simptominių opų ir jų komplikacijų dažnis buvo atitinkamai 4,7 ir 6 % (p = 0,49). Tuo pačiu metu pacientams, kurie nevartojo acetilsalicilo rūgšties, nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp pepsinių opų komplikacijų dažnio tarp Celebrex (0,44 %) ir NVNU grupių (1,27 %, p = 0,04), taip pat simptominių opų ir jų komplikacijų dažnio (atitinkamai 1,4 ir 2,91 %, p = 0,02). Tačiau nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai dažnis celekoksibo ir NVNU grupėse buvo toks pat, nepriklausomai nuo acetilsalicilo rūgšties vartojimo. Taigi, remiantis CLASS tyrimu, celekoksibui, vartojamam didesnėmis nei terapinėmis dozėmis, būdingas mažesnis simptominių viršutinės virškinimo trakto opų dažnis, palyginti su standartinėmis NVNU dozėmis. Kartu vartojant mažas aspirino dozes, pablogėjo celekoksibo toleravimas pacientams, sergantiems osteoartritu ir reumatoidiniu artritu.

Atsižvelgiant į tai, kad celekoksibas neslopina trombocitų COX-1 ir todėl, skirtingai nei neselektyvūs NVNU, neturi įtakos trombocitų agregacijai, pastaruoju metu plačiai aptarinėjamas galimo širdies ir kraujagyslių sutrikimų dažnio padidėjimo dėl hiperkoaguliacijos (miokardo infarkto, insulto), anksčiau aprašyto pacientams, vartojantiems kitą specifinį COX-2 inhibitorių – rofekoksibą, klausimas. Tačiau išanalizavus duomenų bazę, kurioje yra daugiau nei 13 000 celekoksibu gydytų pacientų, ir CLASS tyrimo, atlikto su OA ir RA sergančiais pacientais, rezultatus, šių komplikacijų dažnio padidėjimo nepaaiškėjo.

Kito dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo, atsitiktinių imčių tyrimo tikslas buvo palyginti celekoksibo 200 mg/d. ir diklofenako 150 mg/d. veiksmingumą ir toleravimą 600 pacientų, sergančių kelio sąnario osteoartritu. Pagrindinių veiksmingumo kriterijų (VAS ir WOMAC) dinamika per 6 savaites gydant celekoksibu ir diklofenaku buvo ryškesnė nei placebo grupėje. Tuo pačiu metu statistiškai reikšmingo veiksmingumo skirtumo tarp Celebrex ir diklofenako vartojusių pacientų nenustatyta. Šalutinis poveikis pastebėtas 51 % pacientų (placebo grupėje – 50 %, celekoksibo grupėje – 50 % ir diklofenako grupėje – 54 % atvejų).

Periferinė edema, pilvo pūtimas ir mialgija celekoksibo ir diklofenako grupėse buvo pastebėti dažniau nei placebo grupėje. Kiti nepageidaujami reiškiniai buvo vienodai dažni pacientams, vartojusiems celekoksibą ir placebą. Pacientams, vartojusiems diklofenaką, nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai buvo užfiksuotas dažniau nei celekoksibo ir placebo grupėse (atitinkamai 25, 19 ir 18 %), įskaitant dispepsiją, viduriavimą, pilvo skausmą, pykinimą ir vidurių užkietėjimą. Be to, diklofenako grupėje, palyginti su placebu, buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas kepenų transaminazių ir kreatinino kiekio serume padidėjimas bei hemoglobino koncentracijos sumažėjimas. Celekoksibo grupėje tokių reiškinių nenustatyta. Galima daryti išvadą, kad 200 mg per parą dozės celekoksibo veiksmingumas mažinant kelio osteoartrito simptomus yra lygiavertis 150 mg diklofenako dozės veiksmingumui, tačiau celekoksibas yra pranašesnis už pastarąjį saugumo ir toleravimo požiūriu.

Naujausių tyrimų rezultatai, rodantys COX-2 dalyvavimą normaliame inkstų vystymesi embriogenezės metu ir elektrolitų pusiausvyros palaikyme, reikalauja išsamesnio celekoksibo nefrologinio ir širdies bei kraujagyslių sistemos šalutinio poveikio tyrimo. Be to, gauti duomenys apie angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių hipotenzinio poveikio sumažėjimą vartojant kitą specifinį COX-2 inhibitorių – rofekoksibą – ir apie dozės priklausomą arterinio slėgio padidėjimą bei periferinės edemos atsiradimą. Todėl ypač įdomūs A. Whelton ir kt. (2000) duomenys, kuriuose analizuoti 50 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau nei 13 000 pacientų, iš kurių apie 5 000 vartojo celekoksibą mažiausiai 2 metus, rezultatai.

Dažniausi šalutiniai poveikiai buvo periferinė edema (2,1 %), arterinė hipertenzija (0,8 %), tačiau jų išsivystymas nepriklausė nuo dozės ir gydymo trukmės. Apskritai periferinės edemos dažnis pacientams, vartojusiems celekoksibą, nesiskyrė nuo tų, kurie vartojo placebą, ir buvo mažesnis nei vartojant neselektyvius NVNU. Edemos atsiradimas nesukėlė kūno svorio padidėjimo ar kraujospūdžio padidėjimo tiek visoje grupėje, tiek pacientams, kuriems yra šios komplikacijos rizikos veiksnių, pavyzdžiui, asmenims, vartojantiems diuretikus. Nebuvo pastebėta jokios neigiamos vaistų sąveikos tarp celekoksibo ir beta adrenerginių receptorių blokatorių, kalcio kanalų blokatorių, AKF inhibitorių ir diuretikų. Visi šie duomenys pateikia įtikinamų įrodymų, kad celekoksibas ne tik pasižymi palankiu virškinimo trakto saugumo profiliu, bet ir yra gerai toleruojamas pacientų, kuriems yra didelė NVNU sukelto inkstų pažeidimo ir širdies bei kraujagyslių ligų rizika. Taigi, nefrologinio ir širdies ir kraujagyslių sistemos šalutinio poveikio atsiradimas nėra specifinė COX-2 inhibitorių savybė ir greičiausiai susijęs su idiosinkrazija rofekoksibui ar jo metabolitams.

Preliminari analizė parodė farmakoekonominius celekoksibo pranašumus, palyginti su neselektyviais NVNU, pacientams, kuriems yra NVNU sukeltų sunkių virškinimo trakto komplikacijų rizika, atsižvelgiant į jų prevencijos išlaidas (misoprostolio ar omeprazolo vartojimą). Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems RA, kuriems nėra NVNU sukeltos gastropatijos rizikos, šių komplikacijų dažnis yra 0,4 %. Jei darysime prielaidą, kad celekoksibas sumažina šios komplikacijos dažnį 50 %, tai vienos komplikacijos prevencija bus pastebėta tik 1 iš 500 pacientų. Tuo pačiu metu, vyresnio amžiaus pacientams, kuriems NVNU sukeltų komplikacijų rizika yra 5 %, gydymas celekoksibu gali užkirsti kelią jų vystymuisi net 1 iš 40 pacientų. Tai buvo pagrindas įtraukti COX-2 inhibitorius (ir pirmiausia celekoksibą) į OA terapijos standartą JAV (ACR, 2000).

Mūsų tyrimo tikslas buvo optimizuoti gydymo kokybę, įtraukiant COX-2 inhibitorių celekoksibą į OA medikamentinio gydymo kompleksą, ir ištirti jo poveikį pacientų gyvenimo kokybei.

Ištirta penkiolika pacientų, sergančių osteoartritu (OA), nuo 49 iki 65 metų amžiaus; vidutinė ligos trukmė buvo 5,0 ± 2,3 metų. Kelio sąnario pažeidimas buvo privalomas įtraukimo kriterijus. Rentgeno tyrimais nustatyta II stadija (OA) 10 pacientų, sergančių OA, o III stadija – 5 pacientams. NVNU vartojimo nutraukimo laikotarpis buvo ne trumpesnis kaip 7 dienos iki tyrimo pradžios. Pacientai, sergantys OA, vartojo celekoksibą po 200 mg per parą 3 mėnesius.

Norint nustatyti terapijos veiksmingumą pacientams, sergantiems osteoartroze, buvo įvertintas Lequesne indeksas, skausmas pagal VAS ir gydymo sėkmė pagal pacientą bei gydytoją. Visiems pacientams, sergantiems osteoartroze, prieš ir po terapijos kurso buvo atliktas kelio sąnarių ultragarsinis tyrimas, naudojant SONOLINE Omnia (Siemens) prietaisą su 7,5L70 linijiniu jutikliu (dažnis 7,5 MHz) „orto“ režimu išilginėje ir skersinėje plokštumose. Ultragarso metu buvo atliktas sąnario kapsulės ir jos sinovijos membranos, taip pat sinovijos skysčio, hialininės kremzlės, kaulų epifizių ir periartikulinių audinių būklės įvertinimas sluoksnis po sluoksnio.

Gyvenimo kokybė buvo vertinama naudojant SF-36 klausimyną.

Pacientams, sergantiems osteoartritu (OA), gydant celekoksibu, skausmo stiprumas pagal VAS sumažėjo 54 %, Lequesne indeksas – 51 %. Pacientai gydymo celekoksibu veiksmingumą įvertino kaip labai gerą ir gerą (atitinkamai 9 ir 6 žmonės).

Remiantis SF-36 skalių analize, ligos poveikis pacientų emocinei būsenai, fizinėms funkcijoms ir psichinei sveikatai yra nereikšmingas. Pastebėtas didelis teigiamų gydymo reakcijų skaičius.

Gydymo toleravimą tiek gydytojas, tiek pacientai įvertino kaip gerą ir labai gerą. Pykinimas pastebėtas 1 pacientui, skausmas epigastriniame regione ir dešiniajame hipochondriume – 2 pacientams, regėjimo aštrumas sumažėjęs 1 pacientui (oftalmologo apžiūros metu objektyvių pokyčių nenustatyta).

Visi šalutiniai poveikiai išnyko savaime ir nereikėjo nutraukti vaisto vartojimo ar sumažinti dozės.

85 % pacientų, sergančių osteoartritu, siūlomas gydymo režimas leido visiškai numalšinti skausmą, o anksčiau pastebėtas sinovitas (pagal klinikinį tyrimą ir ultragarsą) nebuvo aptiktas nė vienam pacientui.

Kompleksinės terapijos įtakoje pacientai reikšmingai pagerino daugumą gyvenimo kokybės rodiklių, ypač kasdienę veiklą ir emocinę būseną.

Kitas koksibų grupės atstovas yra rofekoksibas. Klinikinių tyrimų serija nustatė rofekoksibo veiksmingumą pacientams, sergantiems osteoartritu (12,5 mg/d. ir 25 mg/d. dozėmis), reumatoidiniu artritu (25 mg/d.) ir juosmens skausmo sindromu (25 mg/d.). Remiantis dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu, atsitiktinių imčių lyginamuoju celekoksibo tyrimu, kurio metu buvo vartojama 200 mg/d. dozė (63 pacientai, sergantys kelio sąnario osteoartritu) ir 25 mg/d. dozė (59 pacientai, sergantys kelio sąnario osteoartritu), po 6 gydymo savaičių statistiškai reikšmingų skirtumų teigiamoje pagrindinių veiksmingumo kriterijų dinamikoje tarp celekoksibo ir rofekoksibo nenustatyta (p> 0,55), o rodiklių pokyčiai buvo reikšmingai didesni nei placebo grupėje (p<0,05). Bendras nepageidaujamų reiškinių dažnis celekoksibo ir rofekoksibo grupėse buvo panašus, tačiau pirmojoje grupėje virškinimo trakto nepageidaujamų reiškinių buvo žymiai mažiau, o tai rodo, kad tirtomis dozėmis celekoksibas buvo geriau toleruojamas nei rofekoksibas.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]