Osteoartrito gydymas: nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

Pirmas plačiai žinomas NSAID buvo salicilo rūgštis, pirmą kartą sintezuota 1874 m .; greičiau buvo nustatyta, kad reumatas yra veiksmingas. 1875 m. Natrio salicilatas pirmą kartą buvo skirtas reumatinės karštinės gydymui. XIX a. Devintojo dešimtmečio viduryje. Natrio salicilatas yra plačiai naudojamas kaip vaistas nuo įvairių kilmės šalininkų (maliarija, šauksmininkas), reumatinės karštinės, reumatoidinis artritas ir podagra. Jaunasis chemikas Feliksas Hoffmanas, dirbęs "Bayer" kompanijoje Vokietijoje, papildė salicilo rūgšties acetilo grupę, kad pagerintų savo organoleptines savybes. Taigi, daugiau nei prieš 100 metų, bendrovė «" Bayer »Pirmasis išleistas farmacijos rinkoje narkotikų Aspirinas ir iki šios dienos acetilsalicilo rūgšties išlieka viena iš geriausiai parduodamų vaistų pasaulyje (daugiau nei 45 tūkst. Tonų per metus).

1963 m. Farmacijos rinkoje atsiradęs indometacinas buvo daugelio metų naujų priešuždegiminių vaistų paieška. Netrukus po indometacino atsirado tokie vaistai kaip ibuprofenas, naproksenas ir kiti.

Po daugiau nei šimtmetį po acetilsalicilo rūgšties sintezę ir 40 metų nuo tada, kai farmacijos rinkoje indometacino grupės NVNU įvedimo išlieka įdomūs ir daug ginčų objektas, daugiausia dėl tų veiksmų ir šalutinio poveikio mechanizmus.

Pirmoji publikacija, kad minėta neigiamą poveikį acetilsalicilo rūgšties ant gleivinės, virškinimo trakto, pasirodė 1938 m Tuo metu pacientams, vartojantiems aspiriną gastroskopijos buvo nustatyta, kad erozijos ir lėtinėmis skrandžio opos .. Šiek tiek vėliau, kiti šalutiniai poveikiai šio narkotiko buvo aprašyta. Sėkmingas naudojimas aspirinas, pacientams, sergantiems artritu, prisidėjo prie lėšų rinkimo, o ne prastesnės jos efektyvumą, bet saugesnis, ypač kiek tai susiję su virškinimo trakto. Tokie vaistai kaip fenilbutazonas, indometacinas ir fenamatai yra sukurti. Tačiau, visi iš jų, turintis tą patį acetilsalicilo rūgšties, antipiretiko, skausmą ir anti-uždegimo aktyvumą, sukelia šalutinį poveikį, kurie būdingi jį. Kai įvairių cheminių medžiagų grupių, narkotikų turi tas pačias gydomųjų savybių ir yra būdinga tai, kad tame pačiame intervale šalutinio poveikio, yra akivaizdu, kad jų veikla yra susijęs su viena ir ta pačia biocheminių keliu.

Daugelį dešimtmečių farmakologai ir biochemikai ieškojo NSAID veikimo mechanizmo. Sprendžiant šią problemą kilo prostaglandino tyrimų abejo, tai - biologiškai aktyvių junginių, išleistų iš visų audinių, išskyrus eritrocitų ir suformuota pagal fermento ciklooksigenazės (COX) veiksmų grupė mobilizuoti iš ląstelių membranos arachidono rūgšties. JR Vane ir kolegos iš Karališkasis chirurgijos koledžas pastebėjau, kad prostaglandinų iš jautriems jūrų kiaulytės plaučių ląstelių spaudai trukdo acetilsalicilo rūgšties. Naudojant homogenate ląstelių pažeisti jūrų kiaulytės plaučių supernatantą kaip COX šaltinio, JR Vane et al (1971) nustatė, nuo dozės priklausomas slopinimą prostaglandinų pagal salicilo ir acetilsalicilo rūgšties ir indometacino veiksmų.

Tolesniuose tyrimuose, kuriuose buvo naudojami įvairūs NVNU, nustatyta, kad jie ne tik slopina COX, bet jų aktyvumas prieš COX koreliuoja su priešuždegiminiu aktyvumu. COX slėpimas ir, vadinasi, prostaglandinų susidarymo slopinimas tapo laikomas vieningu NVNU veikimo mechanizmu.

Tokiu būdu, analgetikas ir anti-uždegiminių veiksmų NVNU yra dėl to, COX veiklos - pagrindinis fermentas iš arachidono rūgšties metabolizmo. Pirmas žingsnis uždegiminio kaskados yra polinesočiųjų riebalų rūgščių (įskaitant arachidono rūgšties), sujungtų tarpusavyje esterio jungtimi su glicerolio fosfolipidų ląstelių membranų atpalaidavimo, pagal fosfolipazės A veiksmų ₂ arba C. Nemokama arachidono rūgštis sudaro PhN sintetazės komplekso substratas, susidedantis iš aktyvių centrų ir COX peroksidazės. COX konvertuoja arachidono rūgšties į NRG ₂, kuri, savo ruožtu, yra paverčiamas į PHN ₂ pagal peroksidazei veiksmų. Tokiu būdu, NVNU slopina arachidono rūgšties virtimą į CBC ₂. Be to, arachidono rūgštis sudaro 5- ir 12-lipooxigenases katalizuoti savo konversiją į biologiškai aktyvaus leikotrieny ir gidroksieikozatetraenoikovye rūgšties substratas. PG turi Pro-uždegiminių savybių, jie padidinti kraujagyslių sienelių pralaidumas ir bradikinino išsiskyrimą.

PG kaupimas koreliuoja su uždegimo intensyvumu ir hiperalgia. Yra žinoma, kad bet koks periferinis skausmas yra susijęs su padidėjusiu specializuotų neuronų - nociceptorių jautrumu, sukuriančiu signalą, kuris pripažįstamas skausmu. Galingas skausmingumo jautrumas yra PG. Jie savaime nėra skausmo moderatoriai, jie gali sustiprinti ne sugeriančiųjų jautrumą skirtingiems dirgikliams. Panašu, kad šiltnamio efektą sukeliančios dujos perjungia įprastus ("tylus") nociceptorius į būseną, kurioje bet kuris veiksnys lengvai jaudina.

Ypatingas susidomėjimas yra dviejų izoformų - COX-COX-1 ir COX-2 - atradimas, kurie skiria skirtingą vaidmenį reguliuojant PG sintezę. Dėl dviejų formų COX egzistavimo galimybė pirmą kartą buvo kalbėti po to, kai paskelbimo Masferrer JL et al (1990) studijų nuo bakterijų polisacharidas sintezės šiltnamio dujų efekto žmogaus monocitų rezultatai in vitro. Autoriai parodė, kad deksametazonas blokavo PG sintezės padidėjimą, veikiant polisacharidą, bet nekeičia jo bazinio lygio. Be to, PG gaminant deksametazono slopinančią medžiagą lydėjo naujo COX sintezė. Du COX izoformos atrado molekuliniai biologai, kurie tyrė paukščių embrioninių ląstelių neoplastinę transformaciją. Jie nustatė, kad indukuojamos COX formos struktūra skiriasi nuo konstituencinės formos ir yra užkoduota kitais genais.

Funkcinis COX-1 ir COX-2 aktyvumas

Funkcija	COG-1	COG-2
Homostatinis / fiziologinis	Citoprotektūra Trombocitų aktyvacija Inkstų funkcija Makrofagų diferencijavimas	Dauginimas Inkstų funkcija Kaulų audinio remodeliavimas Kasos funkcija Kraujagyslių tonas Audinių atstatymas
Patologinis	Uždegimas	Uždegimas Skausmas Karščiavimas Ginklų platinimo pažeidimas

COX-1 yra konstituencinis fermentas, kuris nuolat yra įvairių organų ląstelėse ir reguliuoja PG sintezę, užtikrinančią normalų ląstelių funkcinį aktyvumą. COX-1 aktyvumo lygis išlieka santykinai pastovus, o COX-2 išraiškos padidėja iki 80 kartų su uždegimu. Nepaisant to, yra įrodymų, kad COX-1 taip pat gali vaidinti įtaką uždegimui, o COX-2 vaidina sudėtingesnį vaidmenį reguliuojant fiziologinius ir patologinius procesus žmogaus kūne. Pastaraisiais metais buvo ištirtas COX-2 vaidmuo plėtojant ne tik uždegimą, bet ir kitus patofiziologinius procesus, visų pirma piktybišką ląstelių transformaciją.

Nors abi COX izoformos turi tą pačią molekulinę masę (71 kD), tik 60% jų amino rūgščių yra homologinės. Jie taip pat turi kitą perkėlimo į ląstelę: COX-1 yra daugiausia citoplazmos arba Endoplazminis tinklas, kadangi COX-2 yra į perinuklearinę ir Endoplazminis tinklas.

COX-2 sukelia PG sintezę, kuri sukelia uždegimą, mitogenezę, ląstelių proliferaciją ir sunaikinimą. Stiprus induktorius COX-2 yra IL-1, TNF, epidermio ir trom-botsitarny augimo faktoriai, ir kiti, kad yra. E. Europos biologiškai aktyvių veiksnių, kurie yra susiję uždegimas tie.

Neseniai pasirodė duomenys apie svarbų COX-2 vaidmenį hiperalergijos vystyme. Remiantis apibendrinti duomenimis, COG-2 mRNA gali būti indukuojamas nugaros smegenyse po periferinio uždegimo vystymosi. Remiantis Reumatologijos instituto RAMS, su periferiniu uždegimu smegenų skystyje, padidėja PG jautrumas COX-2 depresijai. Naujausi tyrimai parodė, kad COX-2 - fizinis (sudėtinė) fermentų išraiška stuburo Xia mozge.Takim, COX-2 indukuoja visi skausmo impulsą perdavimo dalys yra vietinis, stuburo ir centrinės.

Taigi neseniai atliktų tyrimų rezultatai "ištrina" aiškų COX-1 ir COX-2 atskyrimą kaip konstituentinius ir indukuojamus, taip pat fiziologinius ir patologinius fermentus. Akivaizdu, kad kai kurių audinių izoformos gali sukelti uždegimą, o kitose jis gali išlaikyti normalią ląstelių funkciją.

Remiantis naujausiais duomenimis, gali būti kita izoforma - COX-3. Tiria COX inhibitorių poveikį laboratoriniams žiurkių su eksperimentinio pleuritas per 48 valandas po to, kai dirginančių injekcijos metu, išradėjai atrado, kad selektyvūs COX-2 inhibitoriai, neselektyvaus COX inhibitorių (pvz, indometacino) eksponuoti priešuždegiminį aktyvumą pradžioje uždegiminio atsako, kuris sutapdintas su išraiškos COX-2 baltymas. Tačiau, po 6 valandų selektyvūs COX-2, kuri buvo sustabdyta veikti, o neselektyvūs toliau poveikio. Šiuo metu COX-2 baltymų ekspresija nebuvo stebima. Labiausiai stebina buvo tai, kad po 48 valandų, kai uždegiminis procesas yra beveik visiškai išspręsta, COX-2 ekspresija vėl pasirodė. Tai COX-2 baltymo nebuvo indukuoti Pro-uždegiminių PGE- sintezę ₂ jokiu eksperimento ex vivo į egzogeninį arachidono rūgšties, nei in vivo. Priešingai, tuo metu, kai produktai pastebėtas in vivo anti-PG (CHR ₂ ir VHA ₂ ) ir nuo ciklopentenono šeimos atstovas (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Slopinimas naujų COX izoformos-selektyvus ir neselektyvaus inhibitoriais COX-2 tarp 24 h ir 48 valandą po suvartojimo stimulo intervalo atsirado toje uždegimas nėra išspręstas (kaip neapdorotų gyvūnų), ir išlieka. Pagal DA WILLOUGHBY et al (2000) aprašė reiškinys yra trečioji izoforma COX - COX-3, kuri, skirtingai nuo pirmojo du sukelia formavimo uždegiminių prostanoidai.

Nustatyta, kad NVNU slopina tiek COX izoformų aktyvumą, bet jų priešuždegiminis aktyvumas yra susijęs su COX-2 depresija.

Po to, kai tiriant trimatę struktūrą COX-1 ir COX-2 paaiškėjo, kad jų izoformų skiriasi vienas nuo kito daugiausia struktūra zonos substrato Knygrišyklos - arachidono rūgšties. Aktyvi sritis COX-2 didesnį nei COX-1 ir turi vidurinį vidinį kišenės, kad, vaidina svarbų vaidmenį, nes teikiant farmakologinio agentas "uodega", papildo kišenėje gali gauti vaistas, kuris dydžiai yra per didelis, kad šerdies COX-1, tačiau forma atitinka COX-2 branduolį.

Dauguma žinomų NVNU slopina pirmiausia COG-1 aktyvumui, kuris paaiškina komplikacijų, tokių kaip gastropatijos, inkstų funkciją, trombocitų agregaciją, encefalopatija, gepatotoksichnostidr atsiradimo.

NVNU sukeltos šalutinis poveikis gali pasireikšti kur gaminamas GD, labiausiai iš visų - virškinimo sistemos, inkstų, kepenų ir kraujo sistemą. Senyviems žmonėms, kai pokytis (sumažėjimas druskos rūgšties skrandžio motorikos skrandžio sienos ir žarnyno, ir kraujotaka jos svoris gleivinės kūnelių gamybą, susilpnėjusi plazmos srautą, glomerulų filtracijos bei kanalėlių funkciją; mažinimo į bendro vandens kiekio, organizme, mažinantis albuminų lygį kraujo plazma, širdies išsiplėtimas), padidėja NVNU šalutinio poveikio atsiradimo rizika. Skyrimas tuo pačiu metu narkotikų kelios grupės (ypač gliukokortikoidų), buvimas gretutinės ligos ( ligų, širdies ir kraujagyslių sistemos, inkstų, kepenų, bronchinės astmos) taip pat padidinti toksiškumą NVNU riziką.

Tyrimų rezultatai rodo, kad virškinamojo trakto simptomai pasireiškia 30% žmonių, vartojančių NVNU. Tarp vyresnio amžiaus pacientams, vartojantiems NVNU, hospitalizacijos atvejų dėl į pepsinės opos vystymuisi yra 4 kartus didesnis nei asmenų to paties amžiaus, kurie neturi imtis NVNU. Pasak artritas, reumatas, ir senėjimo medicininės informacijos sistemos (Aramis), Y 733 1000 pacientai, sergantys osteoartrito atsižvelgiant NVNU per 1 metus pažymėtų sunkių komplikacijų iš virškinimo trakto. JAV tarp pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu ir osteoartritu užsiregistruoti 16,5 tūkst. Mirčių dėl NVNU, palyginama su AIDS mirtingumą ir žymiai didesnis nei mirtingumas nuo Hodžkino limfoma, gimdos kaklelio vėžys, daugine mieloma arba bronchų astma. Filed metaanalizė 16 kontroliuojamų klinikinių tyrimų nustatė, kad santykinė rizika atsiradimo sunkių nepageidaujamų reiškinių (tie, kurie veda į ligoninėje ar mirties) dėl virškinimo trakto dalies pacientams, vartojantiems NVNU, buvo Z kartus didesnis nei gatvėje, o ne atsižvelgiant NVNU. Pasak šios metaanalizės rezultatus, rizikos veiksniai sunkių nepageidaujamų reiškinių buvo amžius senesnis nei 60 metų, iš virškinimo sistemos (gastritas, pepsinė opa) istorijoje, gydymas kortikosteroidais liga; Per pirmuosius tris gydymo mėnesius nustatyta didžiausia nepageidaujamų virškinimo sistemos reakcijų rizika.

Nepageidaujamas poveikis NVNU

Neigiamas poveikis nuo virškinamojo trakto sutrikimo funkcinės apima, ezofagito, stemplės susiaurėjimo, gastritas, skrandžio gleivinės erozijos, išopėjimo, perforacija, kraujavimas iš virškinimo trakto ir mirtį. Be to, gerai žinomų poveikio NVNU dėl skrandžio gleivinės ir dvylikapirštės žarnos opų, ten didėja įrodymas, kad šalutinis poveikis dėl gleivinės tiek plonas ir storio žarnyno vystymosi. Aprašyta NVNU sukeltas enteropatija, lydi susiaurėjimų susidarymo smulkaus ir storosios žarnos opa, perforacijos, villus atrofija gleivinę. SE Gabriel ir kt. (1991) pacientams, vartojantiems NVNU, sutriko žarnyno sienelių pralaidumas.

Remiantis endoskopiniais tyrimais, NVNU gali sukelti eroziją ir kraujosruvą pilvo sluoksnyje bet kurioje virškinamojo trakto dalyje, bet dažniausiai skrandyje, esančioje priešpiloriniame skyriuje ir antrume. Daugeliu atvejų terapijos su NVNU erozinių ir opių komplikacijų gydymas yra besimptomis.

Neseniai keliuose tyrimuose buvo nustatyta, kad tik COX-1 slopinimas negali paaiškinti NSAID sukeltų opų formavimo mechanizmo. Svarbus tiesioginis žalingas poveikis NVNU apie skrandžio gleivinės ląstelių žalą mitochondrijas ir pablogėjusio oksidacinio fosforilinimo, kuris savo ruožtu pažeidžia energijos procesus ląstelėje. Gali būti, kad opos formavimas reikalauja dviejų veiksnių - COX-1 priespaudos ir oksidacinio fosforilinimo sutrikimo. Todėl, tikriausiai, flurbiprofenas ir nabumetonas - vaistai, kurie nepažeidžia oksidacinio fosforilinimo, yra geriau toleruojami, palyginti su kitais neselektyviais NVNU.

Toliau vartojant NVNU, šalutinių poveikių atsiradimas priklauso nuo dozavimo ir gydymo trukmės. Nepageidaujamų NVNU vartojimas 3 mėnesių laikotarpiu sukelia šalutinį poveikį virškinamojo trakto daliai 1-2% pacientų, per metus - 2-5%.

Šiuo metu aptariamas galimas Helicobacter pylori vaidmuo plėtojant NVNU sukeliamą šalutinį poveikį virškinimo sistemai. Yra žinoma, kad 95% pacientų, sergančių skrandžio dvylikapirštės žarnos opa užsikrėtę Helicobacter pylori, o daugeliu atvejų, NVNU sukeltas šalutinis poveikis vystytis skrandžio gleivinės, kur infekcija yra 60-80%. Be to, PG sintezė nėra susijusi su virškinamojo trakto " Helicobacter pylori " gleivinės pažeidimo mechanizmu . Nepaisant to, yra įrodymų, kad NVNU turi vaidmenį pasikartojimo opos, todėl pacientams, sergantiems pepsine opa istorijos gresia šalutinis poveikis NVNU terapija. Šiuo metu nežinoma, ar Helicobacter / ry / ori išnaikinimas sumažina šalutinių poveikių virškinimo sistemai riziką pacientams, vartojantiems NVNU.

NVNU gali sukelti šalutinį poveikį inkstuose, įskaitant ūminio inkstų nepakankamumo / prerenal azotemija, inkstų kraujagyslių susiaurėjimo, alerginio intersticinio nefrito, nefrozinio sindromo, hiperkalieminio / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, natrio ir vandens sulaikymo, ir atsparumas gydymas diuretikais, hiponatremija. Tačiau epidemiologiniai tyrimai duomenys rodo, kad mažos rizikos dėl inkstų veiklos sutrikimo NVNU veiksmų.

NPL vartojančių pacientų šalutinio poveikio inkstams rizikos veiksniai.

• Inkstų patologijos buvimas
• Cukrinis diabetas
• Arterinė hipertenzija
• Sunkus širdies nepakankamumas
• Kepenų cirozė
• Cirkuliuojančio kraujo kiekio sumažėjimas (diuretikai, prakaitavimas)

NVNU nefrotoksinis poveikis realizuojamas dviem mechanizmais: PG sintezės pasipriešinimu ir savižudybe NSAID. Normalaus perfuzijos sąlygomis inkstai nesukelia šDG, todėl vartojant NVNU šalutinis poveikis nėra. Inkstų perfuzijos sumažėjimas (su ŽPV ir CHF, dehidracija, kepenų liga senyvame amžiuje) lydima PGE ₂ ir PP _{2 gamyba}. Šie PG sukelia vietinį vazodilataciją, siekiant palaikyti normalų glomerulų kraują, taip pat stimuliuoja diurezę, natrio naresisą ir renino išsiskyrimą. Jei pacientas nesteroidinį priešuždegiminį vaistą, ji susilpnėjusi kraujo tekėjimą ir glomerulų filtracijos padidėjusį sekreciją antidiuretinio hormono įvyksta chlorido ir vandens su natrio saugojimo, slopina renino išsiskyrimo. Yra giprenomeninės hipoaldosteronizmo būklė, galbūt pasireiškiantis ūminis inkstų nepakankamumas. COX NVNU taip pat gali sukelti hiperkalemija, ypač pacientams, sergantiems gretutinėmis ligomis, ypač cukriniu diabetu, taip pat kaip išlyginimo poveikį diuretikas ir hipertenzijos gydymo.

Alerginis intersticinis nefritas yra Idiosyncrasy pasireiškimas NVNU lydi karščiavimas, bėrimas ir eozinofilija atsiranda po 1-2 savaičių po nachalaterapii NVNU ir patiria atvirkščią vystymąsi jų panaikinimą. Kiti nesteroidinių priešuždegiminių vaistų simptomų pasireiškimai yra lipoidinė nefrozė ir papilio nekrozė.

Nepaisant to, kad hepatotoksinis poveikis yra reta NSAID netoleravimo pasireiškimas, šio šalutinio poveikio dažnis priklauso nuo skirtingų šios grupės vaistų vartojimo. Tokiu būdu, žala į kepenis, kai gavimo acetilsalicilo rūgšties priklauso nuo narkotikų ir ligos dozės - sisteminė raudonoji vilkligė ir nepilnamečių reumatoidinis artritas kepenims vystosi dažniau negu kitų ligų. Hepatopathy sukelia aspirino, dažnai besimptomis, retai sukelia lėtinį kepenų nepakankamumas ir labai retai plėtra - mirties.

[1], [2], [3], [4]

NSAID sukeliamo kepenų pažeidimo tipai

Hepatoceliulinis	Cholestatikas	Mišrus
Acetilsalicilo rūgštis Diklofenakas Ibuprofenas	Benoksaprofenas "Nabucco"	Sulindak Pyroxycam Naproxenas

Be to, nimesulido buvo duomenų apie kepenų pažeidimą.

Daugelis šio tipo narkotikus vartojančių pacientų yra vieni senyvo amžiaus žmonės, kuriems reikia nuolatinės ūminių širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos. Remiantis analizės 181,441 istorijos WA Ray et al (2002) padarė išvadą, kad nepaisant bendra blokuoja COX-1 ir COX-2, neselektyvias NVNU nedaro kardioprotekcinio veiksmų (priešingai aspirino mažos dozės), taip, kad juos galima skirti kartu su acetilsalicilo rūgštimi. Taigi, ibuprofenas blokuoja slopinantis poveikis mažas acetilsalicilo rūgšties dozės nuo tromboksano ir trombocitų agregacijos, ir lėtai veikiančio diklofenako išleidimo buvo atidėtas, todėl panašūs efektai kartu su acetilsalicilo rūgštimi geriau. Tuo pačiu metu, jis nustatė, kad koksibai ir acetaminofeno nekonkuruoja su acetilsalicilo rūgštimi ir mažomis dozėmis prieš išskaidymo funkcijos. Tačiau, kaip parodė CLASS tyrimas, acetilsalicilo rūgštis gali pabloginti NSAID toleravimą. Taigi, renkantis NSAID pacientams, kurie gauna acetilsalicilo rūgštį mažomis dozėmis, būtina atsižvelgti į jų sąveikos pobūdį.

NVNU sukelia kepenų šalutinį poveikį

Labai retai	Ibuprofenas
	Indometacinas
	Naproxenas
	Oksaprozinas
	Pyroxycam
Retai	Diklofenakas
	Fenilbutazon
	Sulindak

Pastaraisiais metais ji tapo aktuali NVNU ir antihipertenzinių vaistų sąveikos, taip pat NVNU vartojimą pacientams su arterine hipertenzija. Yra žinoma, kad ryšium su COX-1 slopinimo reikalaujama išlaikyti daugelį fiziologinių funkcijų, įskaitant inkstų kraujotaka, NVNU gali neutralizuoti daugelio antihipertenzinių vaistų poveikį, ypač su AKF inhibitorius ir beta-adrenerginių receptorių blokatoriai. Be to, konkrečių inhibitoriais COX-2 širdies ir kraujagyslių sistemos efektas yra prastai suprantamos. Atsitiktinės atrankos lyginamąjį tyrimą, naudojimas celekoksibo (200 mg / per dieną) ir rofekoksibas (25 mg / per dieną) daugiau nei 800 pacientų su osteoartrito gavimo antihipertenzinį terapija arterinės hipertenzijos, A. Welton et al (2001) nustatė, kad sistolinis kraujospūdis jis padidėjo 17% pacientų, gydytų su rofekoksibas ir celekoksibo atsižvelgiant 11%, o diastolinis kraujospūdis - 2,3 ir 1,5%, atitinkamai. Po 6 gydymo savaičių gydytiems pacientams su rofekoksibas, sistolinis kraujospūdis padidinta 2,5 mm Hg vidurkį. Art. Palyginti su pradiniu, ir gydant pacientus celekoksibą geriantiems net sumažėjo 0,5 mm Hg grupės. Art. Autoriai priėjo prie išvados, apie tai, koksibai ir antihipertenzinių vaistų suderinamumo, bet celekoksibas toleravimas buvo geriau - mažiau išsivysčiusios edemą sindromas ir destabilizacija kraujo spaudimą. Beveik pusė pacientų abiejų narkotikų paruoštų hipotenzijos diuretikai skaičius, ACE inhibitorių, kalcio antagonistų, beta-adrenoreceptorių blokatorių monoterapija grupių, likusios pacientus kiekvienoje grupėje (48,5 ir 44,9%, atitinkamai - celekoksibo rofekoksibas) ir kombinuotas gydymas daugiau nei trečdalis (37,9 ir 37,1%) kiekvienoje grupėje - acetilsalicilo rūgšties dozėmis. Tokiu būdu, šio tyrimo rezultatai rodo, suderinamumą konkretaus COX-2 inhibitoriai rofekoksibas ir celekoksibo su įvairių antihipertenzinių vaistų, arba jų derinių, taip pat derinyje su acetilsalicilo rūgštimi, trombozės rizikos buvimą.

Be tarpininkaujančio PG, NVNU turi ir kitus poveikius, kurie nėra susiję su PG ir COX. Tarp jų - tiesioginis poveikis įvairiems ląstelių ir ląstelių membranų procesams. Taigi, NVNU slopina neutrofilinių granulocitų aktyvavimą ir chemotaksiją, todėl jose sumažėja laisvųjų deguonies radikalų gamyba. Kaip lipofilinės medžiagos, nesteroidiniai priešuždegiminiai preparatai yra įterpti į ląstelės membranų lipidinį dvigubą sluoksnį ir taip užkertamas kelias baltymų sąveikai, slopina signalo perdavimą. Kai kurie NVNU in vitro slopina fagocitų patekimą į uždegiminę zoną.

Kartu su PG sintezės slopinimui, yra įrodymas kitais mechanizmais analgetiniu aktyvumu NVNU. Jie apima: centrinis opioidnopodobnoe antinociceptyvinį veiksmų: blokadą NMDA-petseptorov (padidėjo sintezė kinureninovoy rūgšties), keičia konformaciją ir subvieneto G-baltymų, slopinimą Centripetāls skausmo signalų (neurokininus, glutamo rūgštis), padidėjęs 5-hidroksitriptamino. Iš PG-nepriklausomo mechanizmo netiesioginio įrodymas disociacijos duomenimis tarp priešuždegiminis (COX-priklauso) ir analgetikas (antinociceptyvinį) poveikio NVNU buvimas.

NSAID klasifikacija

Daugelis NVNU in vitro veikia chondrocytų proteoglikanų sintezę . JT Dinger ir M. Parker (1997) pasiūlė klasifikuoti NVNU, remiantis jų poveikiu in vitro dėl krešulio matricos komponentų sintezėje osteoartritu:

slopinantis:

• indometacinas
• naproksenas
• ibuprofenas
• nimesulidas

neutralus:

• piroksiciklinas,
• mazgeliai

skatina:

• tenidapą,
• aceklofenakas.

Tačiau tokių tyrimų ekstrapoliacija žmogaus organizmui yra abejotina. GJ jo Carrol et al (1992) buvo atliktas per mėnesį bendrą skysčio aspiracijos iš kelio 20 pacientų su osteoartrito, kurie vartojo piroksikamo, ir buvo šiek tiek sumažėjimą keratano sulfato koncentracijos. Nepaisant to, kad, remiantis autorių teigimu, gauti rezultatai gali parodyti proteoglikanų katabolizmo sumažėjimą, yra įmanoma ir kitų interpretacijų.

Salicilatai slopina fosfolipazės C aktyvumą makrofagose. Kai kurie NVNU in vitro slopina reumatoidinio faktorių gamybą, slopina neutrofilų sukibimą su endotelio ląstelių ir sumažinti L-selektino ekspresiją, tuo pačiu slopina migraciją granulocitų uždegiminiuose srityje.

Kitas svarbus NVNU biologinis poveikis, susijęs ne su šiltnamio efektą sukeliančiomis dujomis, yra azoto oksido metabolizmas. Taigi, NVNU slopina NF-kV priklausomą transkripciją, dėl ko sukelia indukuojamos NO sintazės blokavimą. Paskutinis sukeltas prouždegiminių citokinų, gamina didelius kiekius NO, dėl to padidėja požymių uždegimas -. Hiperemija, padidėjo kraujagyslių pralaidumą ir kt acetilsalicilo rūgšties terapines dozes slopina indukuojamo NO-sintazę ir paskesnę gamybą NO išraiška.

Taigi, priklausomai nuo COX blokavimo pobūdžio, NVNU yra suskirstyti į selektyvius ir neselektyvius COX inhibitorius. Selektyvūs COX-2 inhibitoriai turi mažesnį šalutinio poveikio spektrą ir geresnį toleravimą. Santykiniai atrankinių NVNU kiekvienai izomero yra apibrėžiamas kaip COX-2 / COX-1 santykis ir 1C yra skaičiuojamas nuo rodiklio ₅₀ į vaisto, skirto abiejų izoformų, kad išreiškia narkotikų koncentracija, kuri inhibuoja PG sintezę 50%. Atrankos koeficientas žemiau 1 rodo santykinę selektyvumą su COX-2, o koeficientas didesnis kaip 1 yra santykinis selektyvumas prie COX-1.

NSAID klasifikavimas priklauso nuo jų gebėjimo selektyviai blokuoti COX-1 ar COX-2 aktyvumą

Selektyvūs COX-1 inhibitoriai	COX-1 ir COX-2 inhibitoriai	Selektyvūs COX-2 inhibitoriai	Labai selektyvūs COX-2 inhibitoriai
Acetilsalicilo rūgštis nedidelėmis dozėmis	Daugelis NVNU	Meloksikamas "Nabucco" Eto-dolacas Nimesulidas	Celekoksibas Rofokoksik Flosulidas

Nustatant NSAID selektyvumą COX, naudojami įvairūs eksperimentiniai modeliai. Reikia pažymėti, kad tiesioginis palyginimus tyrimai NVNU selektyvumas gauti skirtingose laboratorijose nėra įmanoma, nes 1C rodiklių ₅₀ ir COX-2 / COX-1 santykis yra labai įvairi net tada, kai naudojant tą pačią metodiką. Ši įvairovė gali priklauso nuo ląstelių, naudojamų kaip modelis, pavyzdžiui, fermentinį preparatą, inkubacijos metu su NVNU metodą sukėlimo COX-2 baltymo turinį mitybinės terpės ir kitiems tipo. Tokiu būdu, pavyzdžiui, nabumetono eksponuoja COX-2-selektyvių savybių modelio naudojant pelių fermento mikrosomos membranas, bet COX-2-selektyvumas yra ne pakankamai, kad jis būtų rodomas žmogaus fermento ląstelių modeliais ar mikrosomų membranų arba į ląsteles in žmogaus kraujo ex vivo (Patrignani P. Etal., 1994).

Taigi, norint tiksliau įvertinti NSAID selektyvumą, būtina, kad rezultatai būtų patvirtinti keliuose modeliuose. Labiausiai atskleidžia tyrimai, kuriuose vartojami žmogaus kraujo kūneliai. Nors absoliuti vertė gali skirtis, COX-2 / COX-1 santykis paprastai yra toks pats, kai junginiai yra tiriami keliais būdais.

Neselektyvūs COX inhibitoriai neprarado savo aktualumo dėl didelio priešuždegiminio aktyvumo, stipriai skausmingo poveikio, tačiau jų vartojimas yra susijęs su didesne tikimybe susirgti šalutiniu poveikiu.

Yra keletas dešimčių NVNU, panašių į chemines, farmakologines savybes ir veikimo mechanizmą.

Iki šiol nėra aiškių įrodymų, kad vienos NVNU pranašumas prieš kitą veiksmingumą. Net jei pagal daugiacentrinį tyrimą atskleidžiami vaisto privalumai šioje grupėje, dažniausiai klinikinėje praktikoje tai nėra patvirtinta. Tačiau realistiška įvertinti ir palyginti NVNU toleravimą. Saugumas yra pagrindinis bruožas, kuriuo šios grupės vaistai skiriasi.

LINK studijuoti daugiacentrio tyrimas parodė, kad ilgalaikis naudojimas indometacino per 2 kartus padidino nuostolį sąnario kremzlės, palyginti su placebu. Diklofenako gydymo metu dažniau pastebėtas hepatotoksinis poveikis. Aseptinis meningitas yra reta, bet sunki šalutinis atsakas į ibuprofeno ir sulindako vartojimą. Cistitas yra tiaprofeno rūgšties komplikacija; Alveolitą gali sukelti naproksenas, indometacinas sukelia mieguistumą. Kartais gali pasireikšti kraujo formulės pokyčiai, taip pat įvairūs odos bėrimai, kai vartojami visi NVNU. Filed N. Bateman (1994), tarp neselektyvių nesteroidinių vaistų nuo uždegimo yra saugus ibuprofenas ir diklofenakas, ir labiausiai toksiška - piroksikamo ir azapropazono. Tačiau D. Henry ir jo bendraautoriai (1996) nustatė, kad ibuprofeno toleravimas didelėmis dozėmis nesiskyrė nuo naprokseno ir indometacino. Tuo pačiu metu, efektyvumas ir saugumas propiono rūgšties darinių sudarė pagrindą OTC formulių šių vaistų (ibuprofenas, ketoprofeno ir naproksenas), kurie yra plačiai naudojami skausmui įvairių etiologies išleidimo pagrindas.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

NSAID klasifikacija pagal cheminę struktūrą

I. Išrūgų rūgštys
Arilkarboksirūgštys
A. Salicilo rūgšties dariniai (salicilatai)	B. Antranilinės rūgšties (fenamatai) dariniai
Acetilsalicilo rūgštis	Flufenamino rūgštis
Diflunisal	Mefenamino rūgštis
Trisalicilatas	MEKLOFENAMIC ACID
Benorilatas	Niflumo rūgštis
Natrio salicilatas	Toksiška rūgštis
Arilalkaninės rūgštys
A. Arilacto rūgšties dariniai	B. Heteroarilacto rūgšties dariniai
Diklofenakas	Tolmetino
Fenklofenakas	Zomepirak
Alklofenakas	Klooperak
Fentianzacas	Ketorolakas
B. Indolo / indoleacetic rūgšties dariniai	D. Arilpropiono rūgšties dariniai
Indometacinas	Ibuprofenas
Sulindak	Flurbiprofenas
Eto-dolacas	Ketoprofenas
Acemetacinas	Naproxenas
	Fenoprofenas
	Fenbufenas
	Suprofenas
	Indoprofenas
	Acid tiaprofenic
	Pirprofenas
Enoliko rūgštys
A. Pirazolidindionų pirazolono dariniai)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
"Oxford Watch"	Sudoksikamas
Azapropazone	Meloksikamas
Feprazone	Feprazone
II. Neoksidiniai dariniai
Flurprovvazonas	Prokvazonas
Flumizolis	Tataramidas
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizolas
"Nabucco"	Nimesulidas
III. Kombinuoti preparatai
Diklofenakas + misoprostas
Fenilbutazonas + deksametazonas ir kiti.

Dėl to, kad sunkių šalutinių poveikių virškinimo sistemos, kurias sukelia NVNU priklauso nuo vaisto dozės, nustato COX-neselektyvias NVNU pacientui su osteoartrito skausmui malšinti turėtų būti žemas, ty. E. "Analgetikas" dozė, kuri gali būti padidintas iki "anti-uždegiminių "Jei pirmoji pasirodė neveiksminga. Pacientams su COX-neselektyviaisiais NVNU, net mažomis dozėmis turėtų būti skiriamas kartu su gastroprotectives.

6 mėnesių trukmės placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas gleivinės (Misoprostol opų komplikacijos Rezultatai saugos vertinimas) pridedant sintetinių analoginę ŠESD mizoprostolu (800 ug / dieną) NVNU atsirado rečiau sunkių šalutinių poveikių, iš virškinimo sistemą, 40%, palyginti su placebu. Tuo pačiu metu, nepaisant to, kad didelė ligonių skaičius išnagrinėjo (apie 9000 tūkst.), Mažinimas su Misoprostol šalutinio poveikio rizika beveik pasiekė statistinį reikšmingumą (p = 0,049). Be to, misoprostolio vartojimas buvo susijęs su kitais su dozėmis susijusiais šalutiniais reiškiniais, ypač viduriavimu. Misoprostol į 400 mg / per dieną yra geriau toleruojamas nei 800 mcg / dieną, tačiau, pasak fibrogastroskopii sukelia mažiau gastritas poveikį.

Kaip alternatyva, patartina naudoti Mizoprostolem antagonistai H ₂ receptorių (pvz, famotidino) blokatorių ar protonų siurblio inhibitorius (pvz omeprazolis). Abiejų grupių vaistai parodė veiksmingumą NSAID sukeltų opų gydymui ir profilaktikai atliekant tyrimus naudojant fibrogastroskopiją. Tačiau, įprastose terapines dozes H ₂ -antagonists buvo mažiau veiksmingas nei Misoprostolu, omeprazolo, kadangi tai buvo ne mažesnis nei kokybės į NVNU sukeltoms opoms gydyti, išskirti geriau toleravimą ir pasižymi mažesniu atkryčių dažnumu.

Meloksikamas yra selektyvus COX-2 inhibitorius. Daugelyje publikacijų pastebima meloksikamo saugumas in vivo ir jo veiksmingumas pacientams, sergantiems osteoartritu.

Pagrindinis uždavinys yra Daugiacentriame būsimasis, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių tyrimas Meloksikamas Didelio masto tarptautinis tyrimas saugos vertinimas (MELISSA) buvo ištirti meloksikamo toleravimą (Ukraina yra įregistruotas ir naudojamas narkotikų Movalis gamybos įmonė «" Boehringer Ingelheim ") dideliais palyginti ne atsitiktinių grupių pacientams, sergantiems ir papildyti gautus duomenis kiti tyrimai ribotose vietose (Hawkey C. Et al., 1998). Kaip etaloniniu preparatu diklofenakas buvo pasirinkta - preparatas su santykinai mažo toksiškumo virškinimo trakte. Remiantis tyrimais Distel M. Et al (1996) ir J. Hosie et al (1996), meloksikamo dozė yra 7,5 mg / per dieną buvo rekomenduojama naudoti trumpas kursas paūmėjimo simptomus osteoartrito metu. Šiame tyrime dalyvavo gavo 10,051 pacientams, sergantiems osteoartritu, kurie buvo suskirstyti į tris grupes, priklausomai nuo gydymo (meloksikamas - 7,5 mg / per dieną, vaisto forma diklofenako su modifikuoto atpalaidavimo veikliosios medžiagos - 100 mg / per dieną arba placebo 28 dienas) . Grupėje gydomi meloksikamo, pranešė žymiai mažiau šalutinių poveikių virškinimo sistemai negu gydomiems pacientams diklofenako (99 pav.). Meloksikamo grupė 5, ir diklofenako 7 ligoniams grupės turėjo rimtų šalutinį poveikį (opas veiksmų opos perforacija, kraujavimas iš virškinimo trakto) (p> 0,05). Endoskopijos 4 gydomiems pacientams diklofenako, opų komplikacijos aptinkami, o tiems, kurie nėra aptikta meloksikamo grupei. Į meloksikamo bendra trukmė ligoninėje grupės dėl nepageidaujamų reiškinių buvo 5 dienos, kadangi, atsižvelgiant į diklofenako grupės - 121 dienų. Tarp atsisakyti gydymo, susijusių su 254 (5.48%) pacientams buvo meloksikamo ir 373 pacientams (7,96%) - diklofenako (p <0,001). Šalutinis poveikis iš virškinimo trakto buvę nesėkmės pacientų tęsti gydymą 3.02% atvejų į meloksikamo grupės priežastis ir 6.14% diklofenako grupėje (p <0,001). Tačiau, žymiai didesnis skaičius pacientų, gydytų meloksikamo, atsisakė tolesnį gydymą, nes jos nepakankamo efektyvumo (80 pacientų iš 4635 į 49 grupės meloksikamo ir diklofenako į 4688 grupės, p <0,01). Jei pacientams, vartojantiems diklofenaką grupės, taip pat pažymėjo, žymus pagerėjimas apie VAS skausmo, nei į meloksikamo grupei. Taigi, rezultatai rodo, kad meloksikamo žymiai geriau toleruoja, palyginti su kitais NVNU, įskaitant diklofenako, kuri gali būti, kurias sukelia COX-2 selektyvumo, taip pat kitų veiksnių (pvz, dozės).

Meta-analizė 10 atsitiktinės atrankos palyginamajame tyrimų veiksmingumo ir / arba toleravimo meloksikamo dozių 7,5 mg / per dieną ir 15 mg / per dieną ir pagalbos NVNU (piroksikamas - 20 mg / per dieną, diklofenako - 100 mg / d, naproksenas - 750 mg / per dieną) jis parodė, kad pirmoji sukelia žymiai mažiau šalutinių poveikių, palyginti su referencinių NVNU (santykinis santykis - OS - 0,64, 95% PI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Visų pirma, pacientai, gaunantys meloksikamo, retai minimas opų veiksmų, opos perforacija ir kraujavimas iš virškinimo trakto (OS = 0,52,95% PI 0,28-0,96), jie retai atsisakė tolesnio gydymo, susijusios su plėtros šalutinis poveikis (OS = 0,59, 95% PI 0,52-0,67), ir rečiau skundėsi dispepsija (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulidas yra NVNU, kuris chemiškai skiriasi nuo kitų šios klasės narių, neturinčių rūgštinių savybių. Nimesulidas yra palyginti nauja sulfonanilido darinių grupė (Bennett A., 1996). Įdomu tai, kad iš pradžių nimesulidas buvo apibūdinamas kaip silpnas COX inhibitorius, kuris buvo nustatytas įvairiuose in vitro tyrimuose. Manoma, kad nimesulido atveju "ne staglandino" mechanizmas yra svarbesnis. Remiantis JR Vane ir RM Boning (1996), nimesulido selektyvumas, nustatytas in vitro, naudojant nepažeistų ląstelių sistemą, yra 0,1.

Farmakokinetika ne tik dėl savo selektyvumo COX-2, bet su savo cheminės struktūros funkcija (o ne kitų NVNU, nimesulidas turi silpno rūgštingumo savybės) pusę-gyvenimo ciklo (y nimesulido - 1,5-5 valandos esant piroksikamo - apie 2 dienas).

Fermento fosfodiesterazės IV blokavimas taip pat sukelia kitus teigiamus nimesulido padarinius:

• laisvųjų deguonies radikalų gamybos priespauda,
• metaloproteazių blokavimas (stromelizinas (proteoglikanazė) ir kolagenazė)
• antihistamininis efektas.

Daugelio tyrimų rezultatai rodo didelį nimesulido veiksmingumą ir saugumą pacientams, sergantiems osteoartritu. Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo p Blardi ir kt (1991) studijavo nimesulido veiksmingumas 40 pacientų su "osteoartrito skirtingų lokalizacijų" nimesulido ir rado pranašumą mažinant skausmą sunkumą sąnariuose ir ryte standumas. Į kitą tyrimą su panašios konstrukcijos RL Dreiser et al (1991) nustatė reikšmingą pranašumą nimesulido, palyginti su placebu, 60 pacientams, sergantiems osteoartritu kelio 2 savaites pagal VAS skausmo ir API Lequesne, šalutinio poveikio dažnis pacientų grupei , kuri gavo vaistą, neviršijo placebo grupėje.

Lentelėje. Apibendrinami kontrolinių tyrimų, kuriuose lyginamas nimesulido veiksmingumas ir saugumas su vaistiniais NVNU, rezultatai. Gydymo trukmė šiuose tyrimuose svyravo nuo 3 savaičių iki 6 mėnesių, nimesulidas ir pagalbos vaistai vartojami terapinėmis dozėmis, išskyrus atliktas tyrimas V. Fossaluzza et al (1989), kur dienos dozė naprokseno (500 mg) buvo aiškiai nepakankamas.

Celekoksibas - pirmieji tipinių grupė koksibai - specifiniai inhibitorių COX-2. Vaistas atitinka visus COX-2 Specifinis NVNU kriterijus - slopina COX-2 in vitro ir in vivo, eksponuoja priešuždegiminiu ir analgetinį aktyvumą žmonėms, dozę reikia nuslopinti PG sintezę skrandžio ir užterštas trombocitų agregaciją in vivo, yra kelis kartus didesnis terapinis. Slopinimui COX-1 turėtų CELEKOKSIBO koncentracija 375 kartų didesnis nei vieną COX-2 slopinimo.

Vienas iš pirmųjų didelių lyginamųjų tyrimų apie celekoksibo efektyvumo (Ukraina registruotas narkotikų celebrex, kuri yra bendrai skatinamas bendrovės «Pfizen» ir «Pharmacia Corp") buvo atliktą tyrimą L. Simon et al (1999), kurioje buvo 1149 pacientai, sergantys osteoartritu suskirstyti į keletą grupių: celekoksibo 100, 200 ir 400 mg 2 kartus per dieną (240.235 ir 218 pacientų, atitinkamai), naprokseno 500 mg 2 kartus per dieną (225 pacientai) ir placebo (213 pacientai). Abiejų vaistų veiksmingumas buvo žymiai didesnis už placebą. Aptiktą Endoskopiškai dažnis opoms gydyti gleivinė iš virškinamojo trakto gleivinei placebo grupe, buvo 4%, tai buvo ne skiriasi nuo, kad pacientams celekoksibo (100 mg, 2 kartus per dieną - 6%; 200 mg 2 kartus per dieną - 4% 400 mg dozė du kartus per parą - 6%, p> 0,05 visais atvejais). Iš pakitimų virškinamajame trakte gydytiems pacientams naprokseno dažnis buvo reikšmingai didesnis - 26% (p <0,001 palyginti su placebu, ir visų celekoksibo dozes).

CLASS ( iš celekoksibo ilgalaikį artritas saugos tyrimas) - tam Daugiacentriame (386 vietos), kontroliuojamas, dvigubai koduoto, atsitiktinės atrankos tyrimas, nuolat toleravimą celekoksibo į 8059 pacientams, sergantiems osteoartritu ir reumatoidinio artrito. Tyrimas vaistas buvo vartojamas esant 400 mg dozę 2 arba 4 kartus per dieną, ty, ne dozė, 2 arba 4 kartus didesnis nei leidžiamas FDA pacientams, kurių reumatoidinio artrito ir osteoartrito, o pagalbos narkotikų vartojamas terapinėmis dozėmis: .. Ibuprofenas dozė 800 mg 3 kartus per parą ir diklofenakas 75 mg dozėje 2 kartus per dieną. Be to, prevencijai ūmių širdies ir kraujagyslių reiškinių leidžiama acetilsalicilo rūgšties žemesnėje kaip 325 mg / per parą. Rezultatai rodo, kad žalingo poveikio dažnis nuo viršutinio virškinimo trakto naudojant celekoksibo per dozės 2-4 kartus didesnės nei didžiausią gydomąją, 6 mėnesių mažiau nei kai palyginimus vaistai (ibuprofenas ir diklofenakas) in standartinės terapinės dozės. Pacientai, vartojantys NVNU buvo žymiai didesnė tikimybė nei celekoksibo į gydymą, pastebėjo, simptominei opų viršutinės virškinimo trakto ir jo komplikacijų (perforacijų, stenozė, kraujavimas) plėtrą - į celekosibo grupės šių nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo 2,08%, grupėje palyginamų vaistų - 3,54% (p = 0,02). Išsamiau statistinės analizės neatskleidė jokių reikšmingų skirtumų komplikacijų skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos tarp tyrimo grupių sergamumo (0,76 ir 1,45%, atitinkamai, p = 0,09). Pagal autorių, jis buvo susijęs su priėmimo dalis pacientų (> 20%) acetilsalicilo rūgšties - tarp šios pacientų populiacijos dažnis komplikacijų skrandžio opos celekoksibo grupių ir komparatoriaus vaistai buvo atitinkamai 2,01 ir 2,12% (p = 0.92) , simptominių opų dažnis ir jų komplikacijos - atitinkamai 4,7 ir 6% (p = 0,49). Tuo pačiu metu pacientams, kuriems nėra aspirino buvo aptikta statistiškai reikšmingų skirtumų tarp komplikacijų dažnio pepticheskihyazv CELEKOKSIBO grupes (0,44%) ir nesteroidinių priešuždegiminių vaistų (1,27%, p = 0,04), ir simptominių opų dažnį ir jų komplikacijos (atitinkamai 1,4 ir 2,91%, p = 0,02). Tačiau, šalutinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai ir NVNU CELEKOKSIBO grupių dažnis buvo toks pat, nepriklausomai nuo acetilsalicilo rūgšties. Tokiu būdu, pagal KLASĖS mokytis į celekoksibo dozes, viršijančių terapinę vieną, kuriam būdingas rečiau simptominė opa viršutinėje virškinimo trakto dalyje, palyginti su NVNU standartinėmis dozėmis. Kartu terapija acetilsalicilo rūgšties mažomis dozėmis sukėlė celekoksibo toleravimą pablogėjimo pacientams, sergantiems osteoartritu ir reumatoidinio artrito.

Atsižvelgiant į tai, kad celekoksibas neturi slopinti trombocitų COX-1, taigi, skirtingai neselektyviaisiais NVNU neturi poveikis trombocitų agregacijai, neseniai plačiai aptaria galimą padidėjimą širdies ir kraujagyslių įvykių dažnis, atsižvelgiant į hiperkoaguliacija (infarktmiokarda, insultas), aprašyta anksčiau pacientai vartoja kitų specifinis inhibitorius COX-2 - rofekoksibas. Tačiau, kai duomenų analizė, kurioje dalyvavo daugiau nei 13 000 pacientų, kuriems buvo celekoksibo ir klasės tyrimo rezultatus pacientams, sergantiems OA ir RA nenustatė jokių padidinti šių komplikacijų dažnį.

Kito dvigubai aklo tikslas, placebo kontroliuojamų, randomizuotų tyrimas buvo palyginti efektyvumas ir tolerancija celekoksibo nuo 200 mg / per dieną ir diklofenako dozės esant 150 mg / per dieną dozės 600 pacientams, sergantiems OA kelio. Dinamika pirmine tyrimo (VAS ir WOMAC) gydymo celekoksibo ir diklofenako 6 savaites metu buvo didesnis nei placebo grupėje. Tuo pačiu metu statistiškai reikšmingo veiksmingumo skirtumo tarp asmenų, vartojusių celebrexą ir diklofenaką, nebuvo. 51% pacientų, sergančių pastebėto neigiamo poveikio (placebo grupės - 50%, į celekoksibo grupės - 50% diklofenako grupės - 54% atvejų).

Periferinės edemos, pilvo pūtimas, ir raumenų išvaizdą buvo dažniau, celekoksibo ir diklofenako grupėje, nei placebo grupėje: Kiti šalutiniai poveikiai pasireiškė vienodai dažnai pacientams, gydytiems celekoksibo ir placebo. Pacientams, gydomiems diklofenako, dažniau nei celekosibo grupės ir placebo buvo įrašytas šalutinį poveikį virškinimo sistema (25, 19 ir 18%, atitinkamai), tarp jų - dispepsija, viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, vidurių užkietėjimas ir. Be to, diklofenako, statistiškai reikšmingai padidėjo kepenų fermentų, kreatinino grupės ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, lyginant su placebo. Celekoksibo grupėje tokių reiškinių nenustatyta. Galima daryti išvadą, kad celekoksibas 200 mg / per dieną veiksmingumas mažinant osteoartrito kelio sąnario simptomus yra lygiavertis, kad diklofenako, esant 150 mg / per dieną dozės, tačiau pastarasis yra pranašesnis celekoksibo saugumo ir toleravimo.

Rezultatai naujausi tyrimai rodo, kad COX-2 dalyvavimo normaliai inkstų vystymosi embriogenezės ir išlaikyti elektrolitų pusiausvyros metu reikalauja daugiau išsamų tyrimą Nefrologijos ir kraujagyslių šalutinio poveikio celekoksibo. Be to, duomenys sumažinimas kitos konkrečios COX-2 inhibitorius rofekoksibas antihipertenzinio veikimo angiotenziną konvertuojančio fermento (ACE) ir dozės priklausomas kraujospūdžio padidėjimas ir vystymosi periferinės edemos. Todėl yra ypač didelis susidomėjimas yra duomenys A. Whelton ir kt (2000), kuris nagrinėjo 50 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau nei 13000 pacientų, apie 5000 iš jų vartojo celekoksibą ne mažiau kaip 2 metų rezultatus.

Dažniausias šalutinis poveikis buvo periferinė edema (2,1%), arterinė hipertenzija (0,8%), tačiau jų išsivystymas nepriklausė nuo dozės ir gydymo trukmės. Apskritai periferinės edemos dažnis pacientams, vartojusiems celekoksibą, nesiskyrė nuo placebu gydytų pacientų ir buvo mažesnis nei su nesusietais NVNU. Plėtra edemos nebuvo sukelti kūno svorio padidėjimas arba padidinti kraujo spaudimo visai grupei, ir pacientams, sergantiems rizikos veiksnių komplikacijų pacientams, pavyzdžiui, gydomiems pacientams gydymo diuretikais. Nebuvo jokių neigiamų vaistų sąveikos tarp celekoksibo ir beta adrenerginių blokatorių, kalcio kanalų blokatorių, AKF inhibitorių ir diuretikų. Visi šie duomenys aiškiai rodo, kad celekoksibas ne tik turi teigiamą saugumas atžvilgiu virškinimo trakto, bet ir gerai toleruojamas pacientų su aukštu rizikos NVNU sukeltas inkstų pažeidimas ir ligų, širdies ir kraujagyslių sistemą. Taigi, plėtra nefrologinių ir kraujagyslių šalutinis poveikis nėra būdingas klasė reiškia, COX-2 inhibitoriais turtą ir, tikriausiai dėl to, kad Idiosyncrasy į rofekoksybu ar jo metabolitų.

Preliminari analizė parodė pharmacoeconomic privalumai celekoksibą, palyginti su neselektyvaus NVNU į rizikos pacientams sunkių NVNU sukeltas komplikacijas virškinimo trakto remiantis jų kaina (naudojimo mizoprostolio ar omeprazolas) prevencija. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems RA be NVNU gastropatijos sergamumas šių komplikacijų rizika yra 0,4%. Darant prielaidą, kad celekoksibo sumažina komplikacijų dažnis 50%, komplikacijų prevencija bus stebimas tik 1 iš iš 500 pacientų. Tuo pačiu metu, senyviems pacientams, su 5% nuo NVNU sukeltos komplikacijos rizika, celekoksibas gydymas gali užkirsti kelią plėtrą jau 1 iš 40 pacientų. Tai buvo įtraukimo COX-2 inhibitoriai (o visų pirma, celekoksibo) terapijoje OA JAV standarto (ACR, 2000) pagrindas.

Mūsų tyrimo tikslas buvo optimizuoti gydymo kokybę dėl įtraukimo į sudėtingą gydymo OA COX-2 inhibitorių celekoksibo pagrindu ir išnagrinėti jos poveikį pacientų gyvenimo kokybę.

Buvo ištirti 15 pacientų, sergančių 49-65 metų OA, vidutinė ligos trukmė buvo 5.0 + 2.3 metai. Būtinas įtraukimo į tyrimą kriterijus buvo kelių sąnarių buvimas. 10 pacientų su OA II diagnozuota radiografinė stadija, 5 iš jų - III. Nesteroidinių priešuždegiminių vaistų skalbimo laikotarpis buvo mažiausiai 7 dienos iki tyrimo pradžios. Pacientai, kuriems buvo OA, 3 mėnesius gavo celekoksibą po 200 mg per parą.

Norėdami nustatyti gydymo pacientams, sergantiems osteoartritu efektyvumą buvo įvertinti Lequesne indeksą, skausmo VAS, į gydymo, atsižvelgiant į paciento ir gydytojo sėkmę. Visi pacientai, sergantys osteoartritu prieš ir po terapijos kurso atliekamas ultragarsinio tyrimo kelio sąnario ant įrenginio SONOLINE Omnia (Siemens) linija jutiklis 7,5L70 (dažnis 7,5 MHz) «orto» režimu išilginių ir skersinių plokštumų. Ultragarsu metu atliekamas sluoksniuotos įvertinti sąnario kapsulės ir jos sinoviniam membraną ir sąnarių skystį hialino kremzlių, kaulų ir epiphysis periarticular audiniuose.

Gyvenimo kokybė buvo įvertinta naudojant SF-36 klausimyną.

Pacientams, sergantiems OA, gydant celekoksibu, skausmo sunkumas sumažėjo 54%, o Lekeno indeksas - 51%. Pacientai labai gerai įvertino gydymo celekoksibu veiksmingumą (atitinkamai 9 ir 6 žmonės).

Pagal SF-36 skalių analizę, ligos įtaka emocinei būsenai, fizinėms funkcijoms ir pacientų psichinei sveikatai nėra labai reikšminga. Pastebėta daug teigiamų atsakymų į gydymą.

Gydytojas ir pacientai gydymo toleravimą vertina kaip gerą ir labai gerą. Pykinimas buvo pastebėtas 1 pacientui, 2 - skausmas epigastrinėje srityje ir dešinėje viršutinėje kvadrantoje, 1 - regos aštrumo sumažėjimas (objektyvaus akių gydytojo tyrimo pokyčių nebuvo).

Visas šalutinis poveikis išnyko savaime ir nereikalavo vaisto dozės panaikinimo ar sumažinimo.

85% pacientų, sergančių osteoartritu, siūloma gydymo schema leido visiškai nutraukti skausmą, bet nė vienas iš pacientų nerasta anksčiau pastebėto sinovito (pagal klinikinį tyrimą, ultragarsą).

Pagal sudėtingą gydymą dauguma gyvenimo kokybės rodiklių, ypač kasdienės veiklos ir emocinės būklės, gerokai pagerėjo.

Kitas koksibo grupės atstovas yra rofekoksibas. Iš rofekoksibas veiksmingumas pacientams, sergantiems osteoartritu (skiriama 12,5 mg / per dieną ir 25 mg / per dieną dozės), reumatoidinio artrito (25 mg / per dieną) ir sindromui skausmą nugaros apačios (25 mg / per dieną) buvo įdiegta eilė klinikinių tyrimų. Pagal dvigubai aklų, placebo kontroliuojamų atsitiktinės atrankos lyginamąjį tyrimą taikant celekoksibo 200 mg / per dieną (63 pacientai, sergantys osteoartritu kelio) ir rofekoksibas 25 mg / per dieną (59 pacientai, sergantys osteoartritu kelio), po 6 gydymo savaičių, statistiškai reikšmingai nesiskyrė į teigiamą dinamiką pagrindinių veiklos rezultatų vertinimo kriterijus, pacientams, vartojusiems celekoksibą ir rofekoksybu buvo rasta (p> 0,55), o pokyčiai indeksai buvo gerokai didesnis nei placebo grupėje (p <0,05). Iš viso neigiamų įvykių grupes celekoksibo ir rofekoksybu buvo tas pats, tačiau per pirmuosius daug mažiau pažymėtų šalutinio poveikio iš virškinimo trakto, nurodant geriau toleruojamas, palyginti celekoksibui rofekoksybu į tirtų dozių.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]