Osteoartrito patogenezės genetiniai ir metaboliniai aspektai

Mechaninių veiksnių vaidmuo osteoartrito patogenezėje yra neginčytinas, tačiau yra įtikinamų duomenų, kad kai kurios osteoartrito formos yra paveldimos pagal Menelio įstatymus. Paveldimos osteoartropatijos gali būti suskirstytos į:

• pirminis generalizuotas osteoartrozė (PGOA),
• su kristalais susijusios artropatijos,
• priešlaikinis osteoartritas dėl paveldimo osteochondrodisplazijos.

1803 metais W. Heberdenas apibūdino "šiek tiek tankus mazgus, mažos žirnio dydį" ant šepečių distalinių tarpfalango sąnarių galinio paviršiaus. Pasak autoriaus, ši savybė skiria osteoartritą nuo kitų sąnarių ligų, įskaitant podagra. J. Hayagarth (1805) išplėtė klinikinį Geberdeno mazgų apibūdinimą, pažymėdamas, kad jie dažnai jungiasi su kitų lokalizacijų artroze. Bouchardas toliau apibūdino panašius mazgai ant proksimalinių tarpfalangeninių sąnarių rankų dorsalinio paviršiaus. Naudojant terminą "Heberdeno ir Bushardo mazgai", W. Osieras pasidalijo "hipertrofiniu artritu" ir "deformuojančiu artritu" (1909). 1953 m. RM Stecher ir H. Hersh atrado Heberdeno mazgų pasiskirstymą tarp šeimos narių ir padarė išvadą, kad jie yra paveldimi autosominiu vyraujančiu būdu. Po to, kai atrado RM Stecher ir H. Hersh, tyrimai atskleidė Geberdeno ir Bushardo mazgų asortimentą su degeneraciniais kitų sąnarių pažeidimais. Remiantis Nada klinikinį tyrimą ir HLA-tipavimas, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983) pasiūlė polygenic palikimo buvimą, o ne vieną Genų defektas.

Fenotipo spektras paveldėjo osteoartrito svyruoja nuo švelnios formos, kuri išreiškusių kliniškai tik pasiekus vėlyvą pilnametystės, labai sunkus, pasireiškianti vaikystėje. Tradiciškai visos šios formos buvo klasifikuojamos kaip antrinis osteoartritas. Ji yra dabar žinoma, kad kai kurie iš šių fenotipų yra genų, koduojančių kremzlės ECM makromolekulių, kad suardo kremzlės tarpląstelinės vientisumą ir chondrocitų proliferaciją ir reguliavimą genų ekspresijos mutacija. Šie paveldimos ligos yra tam tikras osteoartrito pogrupis, kuris skiriasi nuo antrinio osteoartrito.

Skirtumai tarp paveldimo ir antrinio osteoartrito (pagal Williams CJ ir Jimenez SA, 1999)

	Paveldimas osteoartritas	Antrinis osteoartritas
Etiologija	Genų mutacija, išreikšta sąnarių kremzlėje	Įvairios paveldimos ir įgytos ligos
Pathogenesis	Sutrinamųjų sąnarių kremzlės struktūrinių ar funkcinių komponentų pažeidimas	Antrinės ligos pasireiškimai, ne visada paveikti tik sąnarių kremzlę
Gydymas	Galima genų terapija genų defekto korekcijai	Pagrindinės ligos gydymas

Chondrodysplazija / osteochondrodysplasija - kliniškai heterogeninių ligų grupė, kuriai būdingas sąnarių kremzlių ir augimo plokštelės augimo ir vystymosi anomalijos. Kai kurie HD / OXD sukelia ankstyvą osteoartrito vystymąsi, kliniškai pasireiškiantį sunkiu traumu. Tarp jų galima išskirti šias ligas:

• spondilo-epifizinė displazija (SED),
• sindromas Stickler,
• displazija
• daug epifizinių displazijų (MED),
• metafizinė chondrodisplazija (MHD),
• kai oto-spondilo-metaepifizinės displazijos (OSMED).

Paveldima displazija, pasireiškianti ankstyvuoju osteoartritu (pagal Williams CJ ir Jimenez SA, 1999)

Liga	Locus	Paveldėjimo tipas	Mutavusis genas	Mutacijos tipas
Ankstyvasis OA su pavėluotais SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	IŠ	COL 2 A,	Pagrindo pakeitimas, įterpimas, ištrynimas
Stikllerio sindromas (STL1)	12q13.1-q13.2	IŠ	COL2A1	Pagrindo pakeitimas, įterpimas
Sticklerio sindromas (STL2)	6r21.3	IŠ	COLA	Įterpimas, ištrynimas
Stikklerio sindromas	1р21	IŠ	COLA	Pakeiskite pagrindą
Wagnerio sindromas	12q13.1-q13.2	IŠ	COUA	Pakeiskite pagrindą
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Pakeiskite pagrindą
Maršalo sindromas	1р21	IŠ	COLA	Įterpti
Displazija Viduriavimas	12q13.1-q13.2	IŠ	COLA	Įterpimas, ištrynimas
M3fl (EDM1)	1913.1	IŠ	COMP	Pakeiskite pagrindą
BIP (EDM 2)	1р32.2-РЭЗ	IŠ	COLA	Įterpti
Shmda MXX (MCDS)	6q21-q22.3	IŠ	COLA	Pagrindo pakeitimas, ištrynimas
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	IŠ	PTHR,	Pakeiskite pagrindą

* Skliausteliuose yra lokuso simboliai; AD - autosominis dominuojantis; AR yra autosominis recesyvinis.

Spondilo-epifizinė displazija

Spondiloepifizialnye displazija (DMS) yra grupė yra nevienalytė ligų su autosominiu dominuojančia palikimo būdinga nenormali vystymosi ašinio skeleto ir sunkiųjų pokyčių ilgųjų kaulų epifizėmis, dažnai sukelia Nykštukizmas. Dažnai SED kliniškai sunku tęsti, kartu su kūno ir mažiau galūnių sutrumpinimu.

SED formomis, kurios pasireiškia vėlesniame amžiuje, fenotipas dažnai būna nedidelis ir gali pasirodyti kliniškai iki paauglystės, kai išsivysto sunkus osteoartritas. Šlaunikaulio juosmeninės dalies deformacija gali pasireikšti tarpslankstelinių diskų, platipondilijos ir nereikšmingo kifoscoliozės susiaurėjimu. Taip pat yra periferinių sąnarių epifizų anomalijos ir ankstyvieji degeneraciniai pokyčiai. Dažniausia periferinių sąnarių pažeidimo požymis yra sąnarių sąnarių ir kelio sąnarių išlyginimas, taip pat plokščioji tarpsklandinė gūrio plokštelė. Dažnai būna blauzdikaulio galvos ir kaklo anomalijos, kuriam būdingas klubo sąnario osteoartritas, kuris pasireiškia paauglystėje.

Dėl to, kad kolageno II tipo - pagrindinis komponentas hialino kremzlės ECM buvo siūloma, kad EDS priežastis yra koduojančio geno COL1A,. Pirmasis aprašymas genetinis ryšys tarp ankstyvo osteoartrito fenotipas susijęs su vėlai manifestuose SED ir prokolageno II tipo genų COL ₂ A, taikoma 1989 ir 1990 pirmas pranešė mutacija KOL ₂ A su giminaičiais, kurių pradžioje osteoartritu, susijusių su pabaigoje manifestais SED , buvo susijusi su bazės Arg519> Cys pakeitimu. Iki šiol nustatytos keturios šeimos su panašiomis mutacijomis. Nariai kitoms šeimoms su ankstyvojo OA ir lengvai teka EDS aptiko bazės pakeitimo Arg75> Cys, nors SED-fenotipas narių šios šeimos nėra panašus į šeimos su argininu cisteinu pakeitimo fenotipo padėtyje 519. Iš šeimoms su SAS atstovai taip pat rado kitų mutacijų COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> ser. J. Spranger et al (1994), naudojamas terminas "tipo 11 kollagenopatii" apibūdinti paveldimų ligų kremzlės pirminės II tipo mutacija prokolageno genų COL1A.

Sticklerio sindromo klasikinė forma

Tai pirmą kartą 1965 m. Aprašė GB Stickler ir jo bendraautoriai, kurie pavadino ją paveldima širdies akių opthalmopatiy. Sindromui aprašytas GB sindleris buvo būdingas žala regėjimo organui ir sunki degeneracinė sąnarių liga, kuri paprastai vystosi trečiuoju ar ketvirtuoju gyvenimo dešimtmečiu. Tai autosominė dominuojanti liga, kurios paplitimas yra maždaug 1 iš 10 tūkstančių naujagimių. Klinikinis vaizdas ligos apima trumparegystė, palaipsniui kurtumą, vilko gomurys, apatinio žandikaulio hipoplazija (Pierre-Robinho anomalija) ir hipoplazija epifizėmis. Stikklerio sindromo sergančių pacientų rentgenograma neonatinio laikotarpio metu yra padidėjusi epifizija, daugiausia proksimalinė šlaunika ir distalia blauzdikaulys. Į augimo besivystančių displazija epiphysis, kuri pasireiškia netaisyklingos epifizėms sukaulėdavo ir vėlesnių degeneracinių pokyčių procese.

Kadangi COL ₂ A yra išreikšta akies obuolio sąnariniame kremzlėme ir stiklakūnyje, Stickler sindromo atsiradimas buvo susijęs su šio geno patologija. Tačiau kelių šeimų su Stickler sindromu apklausa parodė, kad ne visos šeimos turi ligą, susijusią su COL ₂ A. Ši ligos forma vadinama Sticklerio I tipo sindromu (STL1 lokuso simboliu).

Sticklerio sindromo klinikinių pasireiškimų spektras labai skiriasi, šiuo metu nustatomi keli fenotipai. Tarp jų - Wagnerio sindromas, kuriam būdingas akies obuolio nugalėjimo paplitimas; O. Wagnerio sindromas iš tikrųjų nesikeičia, nors pacientams atskleidžiama COL ₂ A geno mutacija (Gly67> Asp bazės pakeitimas). Neaišku, kodėl tokia mutacija COL kompromisuoja tik stiklakūnio kūno funkciją ir neturi įtakos hipaline kremzlėms.

Kita "Stickler" sindromo forma yra vadinamasis Olandijos variantas; ji pasižymi visomis klasikinėmis sindromo apraiškomis, išskyrus regos organo žalą. HG Brunneris et al (1994) parodė, kad olandų Skrupulat sindromas fenotipas susijęs su mutacija COL geno A ₂ : dominuojanti mutacija yra 54 bazių porų išbraukta po kurio egzono ištrynimo M.Sirko-Osadsa et al (1998) pranešė, kad kitą šeimą aprašyta nesusijęs su ankstesnių autorių, su panašiu fenotipo ir genų mutacijos COL, ir ₂ (ištrynimo 27 bazių porų), kuris palaiko duomenų HG Brunner et al (1994). Ši parinktis yra vadinama II tipo Skrupulat sindromas (simbolis STL1 lokusas).

Neseniai Stickler sindromo trečioji vieta buvo nustatyta šeimos nariams su stiklakūnio ir tinklainės patologija, kuri fenotipiškai labai skiriasi nuo "klasikinės" sindromo versijos pasikeitimų. Šios šeimos atstovai atrado geno COL2A | mutaciją (bazių pakeitimas Gly97> Val). Žinoma, norint patvirtinti AJ Richardso ir jo bendraautorių išvadas, reikalingi nauji Stickler sindromo fenotipo ir genotipo atvejų aprašymai.

Ilgą laiką buvo aptariamas Marshallo sindromo nosologinio ryšio ir klasikinės Sticklerio sindromo versijos problema. Dabar Marshallo sindromas yra klasifikuojamas kaip atskiras fenotipas daugiausia dėl stipresnės veido skeleto deformacijos, nors periferinių sąnarių pažeidimas yra panašus į I tipo sindromą. Maršalo sindromu po 30 metų prasideda kelio sąnarių osteoartritas ir stuburo nugaros smegenys. Sindromo priežastis yra COL _n A1 kolageno IX geno mutacija .

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Tai fenotipas buvo aprašyta olandų šeimoje, kurios nariai degeneracinių pokyčių sąnariuose, primenantys osteoartrito pasirodo paauglystėje ir dažniausiai pažeidžia, klubo, kelio, alkūnės ir peties sąnarius; taip pat nustatė, savitas veido bruožų, padidėjo juosmeninės Lordosis, padidėjo interfalanginiai sąnarius, klausos praradimas, tačiau neatskleidė anomalijos organas Vision (Vikkula M. Et al., 1995). Tyrėjai nustatė geno, koduojančio _2- ojo kolageno tipo COL "A _2" grandinę, mutaciją .

Displazija Viduriavimas

Jis apibūdinamas liemens ir galūnių sutrumpinimu, nosies veido ir nugaros išlyginimo, eksoftalmos ir sunkios sąnarių anomalijos. Pacientams, sergantiems Knino sindromu, sąnariai, paprastai dideli nuo gimimo, toliau auga vaikystėje ir ankstyvame paauglystėje. Jie taip pat dažnai gali aptikti trumparegystę, klausos praradimą, skruzdžių gomurį, kaklo papievą; daugumai pacientų ankstyvos sunkios degeneracinės pakitimų, ypač išreikštos kelio ir klubo sąnariuose, išsivysto. Stuburo rentgenogramose aptiktas plonėjimas ir žymiai išsiplėtus stuburo kūną platipondilija. Ilgi vamzdiniai kaulai deformuojami kaip hanteliai, o epifizių osifikacija sulėtėja. Rankų sąnariuose epifizės yra suplaktos ir susiaurės sąnarių sąnarys. Sumuštinis kremzlės yra minkštos, jo elastingumas mažėja; histologiškai, yra dideli cistos ("Šveicarijos sūrio" simptomas). "Knys" sindromo priežastis yra COB2A1 tipo procollagen II geno mutacija.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Keli epifizinės displazijos (MED)

Nevienalytė grupė ligų, kurioms būdinga nenormali plėtros augančių plokštelių ilgųjų kaulų, taip pat pradžioje (pasireiškia vaikystėje) sunkus osteoartrito, kad paveikia abu ašinio ir periferinių sąnarių (paprastai kelių, klubų, pečių ir sąnarių rankų). Kliniškai DER pasireiškia skausmas ir sustingimas, sąnarių, pokytis eisena. Pacientai, sergantys DER pat eksponuoti minimalius pokyčius stuburo (iš įvairaus plokštesnės stuburo įstaigos), kartais stuburas nepažeistas. Taip pat būdingas mažas pacientų augimas, nors nykštuolis vystosi retai. Vizijos organas neturi įtakos. Viena verte yra keletas variantų, pvz., Ferbanks ir Ribbing fenotipas.

MED yra paveldimas autosominės dominuojančios rūšies ir skirtingo laipsnio penetracijos. Kadangi Der anomalija epifizėms augimo plokštelės prabos, buvo pasiūlyta, kad šių genų priežastis yra su trūkumais displazija kodavimas makromolekulių kremzlės augimo plokštelė. Paaiškėjo, kad mažiausiai trys loci yra susiję su DER fenotipu. E.J. Audėja et al (1993), JT Hecht ir bendradarbiai (1992), neįskaitant iš "kaltininkus" der genų kolagenai tipai II ir VI, kurių pagrindinė baltymų proteoglikanų ir kremzlės baltymų mova. JT Hecht ir bendradarbiais (1993), R. Oehelmann et al (1994) nustatė, tarp DER ir kliniškai arti jo sindromui psevdoahondroplazii ir pericentromeric regione chromosomos 19 asociaciją. Vėlesni tyrimai nustatė mutaciją genu, koduojančiu kremzlių oligomeriniu matricos (OMPH) baltymų trims pacientams su EDR (simbolis Edm1 lokuso). Nes visi trys mutacijos pasireiškė geno, koduojančio kalcio-rišantis domenas OMPH tikriausiai regione yra kalcio surišantis funkcija šio baltymo yra būtinas normaliam vystymuisi kremzlės augimo plokštelės.

MD Briggs et al (1994) pranešė Olandijos šeimą, DER-fenotipas, kuris buvo susijęs su chromosomos 1 porcija, apimanti vieną iš tipo kolageno IX COL1A1 (EDM lokusas simbolis genų ₂ ). Pažymėtina, kad rasta mutacija buvo pirmasis įrodymas apie IX tipo kolageno, lokalizuoto ant kolageno II fibrilių paviršiaus, vaidmenį išlaikant haliulio kremzlės vientisumą. Deere M. Et al (1995) parodė, kad Fairbanks fenotipas genetiškai nėra susijęs su bet kuriuo lokuso EDM ,, negali pareikšti EDM ₂, kurioje buvo patvirtinta DER įvairiapusiškumą.

Metafizinė chondrodisplazija (MHD)

Nevienalytė (aprašyta daugiau nei 150 rūšis) yra paveldėtų sutrikimų hialino kremzlės grupę, kuri yra kliniškai pasireiškiantis anksti osteoartrito. MCH būdingi metafizinių kaulų pokyčiai. Kliniškai jie pasireiškia žemo ūgio, trumpų kojų, kreivumą blauzdos, "antis" eisena. Taip pat pacientams, sergantiems MHD šou požymių įtraukiant kitas sistemas (pvz, imuninės ir virškinimo). Pastebėta Disorganisation kremzlės augimo plokštelės, kad histologiškai akivaizdūs grupės dauginosi ir hipertrofiniame chondrocitų, apsuptas pastorinta pertvarėlę ir sutrikusiu matricos, ir skverbtis nekaltsifitsirovannogo kremzlių subchondral kaulų.

Janseno, Schmido ir McCusick sindromai yra labiausiai ištirti MHD. Jie yra panašūs skeleto anomalijų ypatybėms, bet skiriasi sunkumo laipsniu (Jansen sindromas-McKusick sindromas-Schmid sindromas). Dažniausiai yra Schmido sindromas (MCDS lokuso simbolis), kuris yra paveldimas autosominio dominuojančio tipo. Rentgenologiškai sindromas pasireiškia coxa Vara, sutrumpinti ir kreivės vamzdiniai kaulų, taurės metafizių deformacijos (išreikštas daugiau proksimaliniu būdu, nei šlaunikaulio distalinio). Labiausiai ryškūs pokyčiai pastebimi ilgų vamzdinių kaulų augimo plokštėse.

Schmido sindromo sergantiems pacientams yra aprašyta bent 17 skirtingų X tipo kolageno geno mutacijų. Kolageno X tipas išreiškiamas augimo plokštelių hipertrofijomis chondrocytais ir, galbūt, dalyvauja osifikacijos procesuose. Taigi, labiausiai tikėtina Schmido sindromo priežastis yra kolageno koduojančio COb2A1 geno tipo mutacija.

Vaikai su Janseno sindromu turi hiperkalcemiją, padidėjusią fosfato koncentraciją šlapime, parathormono (PG) ir PG sujungto peptido kiekio sumažėjimą. Su pastarojo anomalija, tikriausiai, atsirado Janseno sindromas. 1994 m. AS Karaplis ir jo bendraautoriai paskelbė originalaus tyrimo rezultatus. Po to, kai genas, kuris koduoja PG-sujungtą peptidą pelių embrionų kamieninėse ląstelėse, sunaikinamas, pelėms, kurioms trūksta šio alelio, miršta iškart po gimdymo. Jie turėjo anomaliją subchroninės kaulų vystymuisi, kremzlės augimo pažeidimui ir chondrocytų proliferacijos sumažėjimui. E. Schipani ir jo bendraautoriai 1995 m. Pranešė apie heterozigotinę PG-sujungto peptido receptoriaus geno mutaciją pacientui su Janseno sindromu. Ši mutacija buvo Gys223> Arg bazės pakeitimas , dėl kurio kaupėsi cAMP; tai reiškia, kad amino rūgštis histidinas 223 padėtyje vaidina svarbų vaidmenį signalo perdavime. Vėliau E. Schipani ir jo bendraautoriai (1996 m.) Pranešė dar trims pacientams, turintiems Janseno sindromą, iš kurių du turėjo panašią mutaciją, o trečiasis - pakeičiant TruA10> Pro .

Pirminis generalizuotas osteoartritas 

Dažniausia forma paveldimos pirminius generalizuotus Osteoartritas yra osteoartritas (Afrika kasybos partnerystė), kuris pirmą kartą buvo aprašytas kaip atskiras Nozologija JH Kellgren R. Moore ir 1952 m klinikinės pirminius generalizuotus osteoartritas charakteringa išvaizda Bouchard mazgų ir heberden, poliartritu pažeidimo. Pirminius generalizuotus osteoartritas būdinga pradžioje pradžios osteoartrito ir greito apraiška jo progresavimą. Rentgenologiškai pirminės generalizuota osteoartritas nesiskiria nuo ne-paveldimos osteoartrito. Nepaisant to, kad pirminius generalizuotus osteoartrito etiopatogenezei klausimas vis dar svarstomas, tyrimai parodė svarbų vaidmenį genetinį polinkį į atsiradimo ir progresavimo pirminius generalizuotus osteoartritu.

Taigi, JH Kellgren ir kt (1963) nustatė, Busharai heberden mazgai 36% vyrų giminaičių, ir 49% moterų artimiesiems, o šie skaičiai buvo atitinkamai 17 ir 26% visų gyventojų. Pacientams, sergantiems pirminius generalizuotus osteoartrito vis ieškant ŽLA haplotipas A1V8 ir MZ-izoformos A1-antitripsino. Klasikinis tyrimas dvyniai td Spector ir kolegų (1996) atliktas rentgeno kelio ir rankų sąnarių 130 vieno ir 120 Dizigotinių dviejų moterų dėl pakeitimų būdingų osteoartrito akivaizdoje. Buvo nustatyta, kad atitikčių rentgenologiniai požymiai osteoartrito visi svetainės buvo 2 kartus didesnis monozigotinių dvynių palyginti su Dizigotinių ir genetiniai veiksniai svyravo nuo 40 iki 70%. Tyrimas mazginė osteoartritas atliko GD Wright et al (1997) parodė, ankstyva ligos, ligos sunkumo ir aukštos neigiama koreliacija tarp ligos pradžią amžiaus, pacientų amžiaus ir jų tėvams samprata.

Tarp su kristalais susijusių artropatijų, kriauklių šlapimo rūgšties ir kalcio turinčių kristalų nusėdimas į sąnarių ertmę turi šeimos polinkį.

Paveldima su kristalais susijusi artropatija (pagal Williams, C.J. Ir Jimenez SA, 1999)

Liga	Locus	Paveldėjimo tipas	Mutavusis genas	Mutacijos tipas
Podagra (HPRT) *	Xq27	Susieta su X chromosoma	HPRT1	Pagrindo pakeitimas, ištrynimas
Podagra (PRPS)	Xq22-q24	Susieta su X chromosoma	PRPS1	Pakeiskite pagrindą
Pirminė pirofosfato artropatija (CCAL1)	5r15.1-r15.2	IŠ	?	?
Pirofosfato artropatija, susijusi su ankstyvu 0A (CCAL2) pradžia	8q	IŠ	?	?

* Skliausteliuose yra lokuso simboliai; AD yra autosominis dominuojantis.

1958 m. D. Zintanas S. Sitajas pristatė klinikinius patologijos apibūdinimus, kuriuos jie vadino "chondrocalcinoze" 27 pacientams. Dauguma pacientų priklausė penkioms šeimoms, kurios nurodė paveldimą ligos etiopatogenezę. Vėliau D. McCarty ir JL Hollander (1961) pranešė, kad du pacientai, kuriems įtariama podagra yra su nepastoviais kristalais nusėdusių jungčių ertmėje. Rentgeno tyrimas atskleidė nenormalų daugelio sąnarių hialininių kremzlių kalcifikaciją.

Rentgenologiškai liga pirofosfatas dihidratas kristalų nusėdimas kalcio pirofosfato artropatijos arba panaši atsitiktinis O., tačiau jis dažnai paveikia sąnarius, nėra būdinga paprastųjų formų osteoartrozaa (pvz, metacarpophalangeal, Navicular sija, girnelė-šlaunikaulio kelio Division). Kai pirofosfatas artropatijos dažnai susidaro subchondral kaulų cistos. Nors daugeliu atvejų chondrokalcinozės atsirasti iki vidurinio osteoartrozės raiška, kai kuriems asmenims liga gali prasidėti idiopatinės osteoartrito, kuris yra lydimas sutrikimų metabolizmo (hemochromatosis, hiperparatirozei, gipomagnezemiya ir kt.).

Labiausiai tikėtina, kad struktūriniai pokyčiai sąnario kremzlės ECM sukelti nusėdimas kristalai kalcio pirofosfato dihidrato. A.O. Bjelle (1972, 1981) nustatė, vidurinėje zonoje sąnarių kremzlės matricos šeimos iš Švedijos su pirofosfato artropatijos sumažėjimo kolageno ir fragmentacijos kolageno skaidulų. Nes šiose vietose nebuvo kristalai, autoriai pasiūlė, kad aprašyta matrica anomalija gali sąlygoti pirmųjų jų nusėdimo ir degeneracinių pokyčių sąnarių vystymosi. Remiantis pavienių atvejų pirofosfatas artropatijos K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) tyrime daroma išvada, kad priežastis chondrokalcinozės yra genų, koduojančių baltymus ECM mutacija. CJWilliams ir kt (1993), AJ Reginato ir kt (1994) nustatė, heterozigotinės mutacijos COL ₂ A, (pakeičiant bazės Argl5> Cys) nariai didelės šeimos su klinikinio fenotipas sunkus pradžioje osteoartrito su ankilozirovaniya, vėlyvos spondiloepifizialnoy displazija ir chondrokalcinozės stikliškas ir pluoštinių kremzlės. Tačiau paaiškėjo, kad šios šeimos nariai turėjo antrinį chondrocalcinozę, palyginti su OA.

Taip pat buvo pasiūlyta, kad kristalų formavimą skatintų neorganiniai ECM komponentai. Pavyzdžiui, chondrokalcinozės gipomagnezemiya sukelia vystymąsi fermento inhibavimo piro ^ fosfatazės, kuris, savo ruožtu, sumažina kristalai ištirptų. Pacientų, sirgusių pirofosfatine artropatija, sinovijos skystyje nustatyta padidėjęs neorganinių fosfatų kiekis. Šis ir kiti stebėjimai leido manyti, kad pacientams, sergantiems pirofosfato artropatijos atsiranda vietos pažeidimai pirofosfatas metabolizmas. Aprašyta fermentą nukleozidų trifosfato-pirofosfogidrolaza, kurie gali dalyvauti pirofosfato kristalų susidarymą terpėje su jų indėlių zonoje vaizdo grotuvo. Be pavienių atvejų, pirofosfatas artropatijos stebėtas pailgėjęs turinį fermento, bet nebuvo pastebėta šeiminės formos liga, tokia anomalija (Ryan LM ir kt., 1986). Tačiau, kai išauginti fibroblastai ir limfoblastais pacientai, sergantys šeiminė pirofosfato artropatijos aptikta padidėjęs neorganinio fosfato, kuri taip pat palaiko hipotezę, apie vietos apykaitos sutrikimų pirofosfatai vaidmenį ligos patogenezės.

Pastaraisiais metais buvo bandoma nustatyti genus, "kaltas" ir sukelia šeimine atvejus, kuriais pirofosfato artropatijos. Taigi, genetinės medžiagos analizė gauti iš narių didele šeima su pirofosfato artropatijos (Meinas, JAV), kuriame chondrokalcinozės sukurta antrinė sunkus progresuojančią osteoartrito nedisplasticheskomu, atmesti ryšį su liga locus COL ₂. Tačiau šio tyrimo autoriai nustatė ryšį tarp studijuojamos fenotipas pirofosfato artropatijos ir lokuso asociaciją, esančią ant ilgojo peties chromosomos 8 (locus simboliu SSAL). AG Hughes et al (1995) nustatė, tarp pirminės chondrokalcinozės fenotipo asociaciją šeimoje iš JK ir locus CCAL1 ,, kuri yra lokalizuota ant trumpo rankos chromosomos 5 regione 5r15. Filed CJ Williams et al (1996), CCAL1 lokuso šeimos nariai iš Argentinos su pirofosfatas artropatijos kelių lokalizuota proksimalinės nei ankstesnėje byloje - į 5r15.1 regione. Panašus genotipas buvo rastas šeimos nariuose iš Prancūzijos.

Taigi aprašytų tyrimų duomenys rodo, kad pirofosfato artropatijos šeimos forma yra kliniškai ir genetiškai heterogeninė liga, sukelta mažiausiai trijų skirtingų genų mutacijų.