Genetiniai ir metaboliniai osteoartrito patogenezės aspektai

Mechaninių veiksnių vaidmuo osteoartrito patogenezėje yra neginčijamas, tačiau yra įtikinamų įrodymų, kad kai kurios osteoartrito formos yra paveldimos pagal Mendelio dėsnius. Paveldimos osteoartropatijos gali būti skirstomos į:

• pirminis generalizuotas osteoartritas (PGAO),
• su kristalais susijusios artropatijos,
• Priešlaikinis osteoartritas dėl paveldimos osteochondrodysplazijos.

1803 m. W. Heberdenas aprašė „šiek tiek tankius, mažo žirnio dydžio mazgus“ rankų distalinių tarpfalanginių sąnarių nugariniame paviršiuje. Šis simptomas, anot autoriaus, skiria osteoartritą nuo kitų sąnarių ligų, įskaitant podagrą. J. Hayagarthas (1805 m.) išplėtė Heberdeno mazgų klinikinį aprašymą, atkreipdamas dėmesį į jų dažną ryšį su kitų lokalizacijų artroze. Vėliau Bouchardas aprašė panašius mazgus rankų proksimalinių tarpfalanginių sąnarių nugariniame paviršiuje. Vartodamas terminą „Heberdeno ir Bouchardo mazgai“, W. Osieras išskyrė „hipertrofinį artritą“ ir „deformuojantį artritą“ (1909 m.). 1953 m. R. M. Stecheris ir H. Hershas atrado Heberdeno mazgų paplitimą tarp šeimos narių ir padarė išvadą, kad jie paveldimi autosominiu dominantiniu būdu. Vėlesni tyrimai, atlikti po R. M. Stecherio ir H. Hersho atradimo, atskleidė Heberdeno ir Bouchardo mazgų ryšį su kitų sąnarių degeneraciniais pažeidimais. Remdamiesi klinikinių tyrimų duomenimis ir HLA tipizavimu, J. S. Lawrence (1977), J. S. Lawrence ir kt. (1983) teigė, kad yra poligeninis paveldimumas, o ne vieno geno defektas.

Paveldimos osteoartrito fenotipinis spektras labai skiriasi – nuo lengvų formų, kurios kliniškai pasireiškia tik vėlyvame pilnametystėje, iki labai sunkių formų, kurios pasireiškia vaikystėje. Tradiciškai visos šios formos buvo klasifikuojamos kaip antrinė osteoartrito forma. Dabar žinoma, kad kai kuriuos iš šių fenotipų sukelia sąnarinės kremzlės išorinės matricos (ECM) makromolekules koduojančių genų mutacijos, kurios sutrikdo kremzlės matricos vientisumą ir chondrocitų proliferacijos bei genų raiškos reguliavimą. Šios paveldimos ligos sudaro atskirą osteoartrito pogrupį, kuris skiriasi nuo antrinės osteoartrito formos.

Paveldimojo ir antrinio osteoartrito skirtumai (pagal Williams CJ ir Jimenez SA, 1999)

	Paveldimas osteoartritas	Antrinis osteoartritas
Etiologija	Sąnarinėje kremzlėje ekspresuojamų genų mutacija	Įvairios paveldimos ir įgytos ligos
Patogenezė	Sąnarinės kremzlės struktūrinių ar funkcinių komponentų pažeidimas	Antrinės ligos apraiškos, kurios ne visada paveikia tik sąnarinę kremzlę
Gydymas	Genų terapija gali ištaisyti genų defektus	Pagrindinės ligos gydymas

Chondrodysplazija/osteochondrodysplazija yra kliniškai heterogeninių ligų grupė, kuriai būdingi sąnarinės kremzlės ir augimo plokštelės augimo ir vystymosi sutrikimai. Kai kurios Krono ligos/obsesinis-kompulsinis sutrikimas (KL) sukelia ankstyvą osteoartrito vystymąsi, kliniškai apibūdinamą sunkia eiga. Tarp jų galima išskirti šias ligas:

• spondiloepifizinė displazija (SED),
• Stiklerio sindromas,
• Knista displazija,
• daugybinė epifizinė displazija (MED),
• metafizinė chondrodisplazija (MCD),
• kai kurios oto-spondilo-meta-epifizinės displazijos (OSMED).

Paveldimos displazijos, kurioms būdingas ankstyvas osteoartrito pasireiškimas (pagal Williams CJ ir Jimenez SA, 1999)

Liga	Lokusas	Paveldėjimo rūšis	Mutuotas genas	Mutacijos tipas
Ankstyvas osteoartritas su vėlyvu SED (OAR)*	12q13.1–q13.2	PRAGARAS	2 A STULPELIS,	Bazės pakeitimas, įterpimas, ištrynimas
Stiklerio sindromas (STL1)	12q13.1–q13.2	PRAGARAS	COL2A1	Pagrindo keitimas, įdėjimas
Stiklerio sindromas (STL2)	6p21.3	PRAGARAS	KOLA	Įterpimas, ištrynimas
Sticklerio sindromas	1p21	PRAGARAS	KOLA	Pagrindo pakeitimas
Wagnerio sindromas	12q13.1–q13.2	PRAGARAS	COUA,	Pagrindo pakeitimas
OSMED	6p21.3	AR	KOLA	Pagrindo pakeitimas
Maršalo sindromas	1p21	PRAGARAS	KOLA	Įterpti
Knistos displazija	12q13.1–q13.2	PRAGARAS	KOLA	Įterpimas, ištrynimas
M3fl(EDM1)	19p13.1	PRAGARAS	KOMPANIJA	Pagrindo pakeitimas
VIDUTINIS (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	PRAGARAS	KOLA	Įterpti
MCDS	6q21–q22.3	PRAGARAS	KOLA	Bazės pakeitimas, ištrynimas
MCDJ Jansen	21.2–21.3 psl.	PRAGARAS	PTHR,	Pagrindo pakeitimas

*Lokusų simboliai pateikti skliausteliuose; AD – autosominis dominantinis; AR – autosominis recesyvinis.

Spondiloepifizinė displazija

Spondiloepifizinės displazijos (SED) apima heterogeninę ligų grupę, paveldimą autosominiu dominantiniu būdu, kuriai būdingas nenormalus ašinio skeleto vystymasis ir ryškūs ilgųjų vamzdinių kaulų epifizių pokyčiai, dažnai sukeliantys dwarfizmą. SED dažnai turi sunkią klinikinę eigą, lydimą kūno ir, mažesniu mastu, galūnių sutrumpėjimo.

Esant EDS formoms, kurios pasireiškia vėlesniame amžiuje, fenotipas dažnai mažai pasikeičia ir kliniškai gali nepasireikšti iki paauglystės, kai išsivysto sunki osteoartrozė. Juosmens stuburo deformacija gali pasireikšti tarpslankstelinių diskų susiaurėjimu, platispondilija ir nedidele kifoskoliozė. Taip pat nustatomos periferinių sąnarių epifizių anomalijos ir ankstyvi degeneraciniai jų pokyčiai. Nuostoviausias periferinių sąnarių pažeidimo požymis yra čiurnos ir kelio sąnarių sąnarinių paviršių suplokštėjimas, taip pat šlaunikaulio tarpkrumplinio griovelio suplokštėjimas. Šlaunikaulio galvos ir kaklo anomalijos dažnai nustatomos kartu su klubo sąnario osteoartrozės išsivystymu, pasireiškiančiu paauglystėje.

Kadangi II tipo kolagenas yra pagrindinis hialininės kremzlės išorinio membranos (ECM) komponentas, buvo teigiama, kad jį koduojantis genas COL1A yra EDS priežastis. Pirmasis genetinio ryšio tarp ankstyvojo osteoartrito fenotipo, susijusio su vėlyvos pradžios EDS, ir II tipo prokolageno geno COL 2 _A aprašymas datuojamas 1989 ir 1990 metais. Pirmasis pranešimas apie COL ₂ A mutaciją giminaičiams, sergantiems ankstyvuoju osteoartritu, susijusiu su vėlyvos pradžios EDS, buvo susijęs su Arg519>Cys bazės pakeitimu. Iki šiol nustatytos dar keturios šeimos su panašiomis mutacijomis. Kitos šeimos, sergančios ankstyvuoju osteoartritu ir lengvu EDS, nariams buvo nustatytas Arg75>Cys bazės pakeitimas, nors šios šeimos narių EDS fenotipas nėra panašus į šeimos fenotipą, kai 519 pozicijoje argininas pakeistas cisteinu. Kitos mutacijos COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser taip pat buvo aptiktos šeimų, sergančių EDS, nariams. J. Spranger ir kt. (1994) vartojo terminą „11 tipo kolagenopatija“, apibūdindami paveldimas kremzlės audinio ligas, kai yra pirminė mutacija II tipo prokolagenų gene COL1A.

Klasikinė Sticklerio sindromo forma

Pirmą kartą šią ligą 1965 m. aprašė GB Stickler ir kolegos, pavadinę ją paveldima artrofaltomopatija. GB Stickler aprašytam sindromui būdingas regėjimo sutrikimas ir sunki degeneracinė sąnarių liga, kuri paprastai išsivysto trečiąjį ar ketvirtąjį gyvenimo dešimtmetį. Tai autosominiu dominantiniu būdu paveldimas sutrikimas, kurio dažnis yra maždaug 1 iš 10 000 gyvų gimimų. Klinikiniai požymiai yra trumparegystė, progresuojantis kurtumas, gomurio nesuaugimas, apatinio žandikaulio hipoplazija (Pierre-Robin anomalija) ir epifizių hipoplazija. Naujagimių laikotarpiu pacientų, sergančių Stickler sindromu, rentgenogramose matyti padidėjusios epifizės, pirmiausia proksimalinis šlaunikaulio galas ir distalinis blauzdikaulio galas. Augimo metu išsivysto epifizinė displazija, kuri pasireiškia netaisyklingu epifizių kaulėjimu ir vėlesniais degeneraciniais pokyčiais.

Kadangi COL ₂ A yra ekspresuojamas sąnarinėje kremzlėje ir akies obuolio stiklakūnyje, Stikllerio sindromo atsiradimas buvo susijęs su šio geno patologija. Tačiau ištyrus kelias šeimas, sergančias Stikllerio sindromu, paaiškėjo, kad ne visos šeimos serga su COL ₂ A susijusia liga. Ši ligos forma vadinama I tipo Stikllerio sindromu (lokuso simbolis STL1).

Stikllerio sindromo klinikinių apraiškų spektras labai įvairus, ir iki šiol nustatyti keli fenotipai. Tarp jų yra Wagnerio sindromas, kuriam būdingas akies obuolio pažeidimo dominavimas; Wagnerio sindromo osteoartritas praktiškai niekada neišsivysto, nors pacientams nustatyta COL ₂ A geno mutacija (bazės pakeitimas Gly67>Asp). Lieka neaišku, kodėl tokia COL mutacija pažeidžia tik stiklakūnio funkciją ir nepaveikia hialininės kremzlės.

Kita Sticklerio sindromo forma yra vadinamasis olandiškas variantas; jam būdingi visi klasikiniai sindromo požymiai, išskyrus regėjimo sutrikimą. HG Brunner ir kt. (1994) parodė, kad olandiškas Sticklerio sindromo fenotipas yra susijęs su COL,,A2 geno mutacija: dominuojanti mutacija yra 54 bazių porų delecija, po kurios seka egzono delecija. M. Sirko-Osadsa ir kt. (1998) aprašė kitą šeimą, nesusijusią su ankstesnių autorių aprašyta, turinčią panašų fenotipą ir mutaciją COL,,A2 _gene ( ₂₇ bazių porų delecija), o tai patvirtina HG Brunner ir kt. (1994) duomenis. Šis variantas vadinamas II tipo Sticklerio sindromu (lokuso simbolis STL1).

Neseniai šeimos nariams, kuriems nustatyta stiklakūnio ir tinklainės patologija, buvo nustatytas trečias Sticklerio sindromo lokusas, kuris fenotipiškai reikšmingai skiriasi nuo pokyčių, pastebėtų „klasikiniame“ sindromo variante. Šios šeimos nariams buvo nustatyta COL2A| geno mutacija (bazės pakeitimas Gly97>Val). Žinoma, norint patvirtinti AJ Richards ir kt. išvadas, reikia naujų šio Sticklerio sindromo fenotipo ir genotipo atvejų aprašymų.

Nozologinis ryšys tarp Maršalo sindromo ir klasikinės Stikllerio sindromo versijos aptariamas jau seniai. Dabar Maršalo sindromas priskiriamas atskiram fenotipui daugiausia dėl ryškesnės veido skeleto deformacijos, nors periferinių sąnarių pažeidimas yra panašus į I tipo Stikllerio sindromo. Sergant Maršalo sindromu, kelio sąnarių ir juosmens-kryžkaulio stuburo osteoartritas prasideda po 30 metų. Sindromo priežastis – IX tipo kolageno geno COL _n A1 mutacija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Šis fenotipas buvo aprašytas olandų šeimoje, kurioje paauglystėje atsirado degeneraciniai sąnarių pokyčiai, primenantys osteoartritą, daugiausia paveikė klubo, kelio, alkūnės ir peties sąnarius; taip pat buvo nustatyti saviti veido bruožai, padidėjusi juosmens lordozė, padidėję tarpfalanginiai sąnariai ir klausos praradimas, tačiau regos anomalijų nenustatyta (Vikkula M. ir kt., 1995). Tyrėjai nustatė mutaciją gene, koduojančiame II tipo kolageno COL,,A _{2 α2} grandinę.

Knistos displazija

Būdingas liemens ir galūnių sutrumpėjimas, veido ir nosies tiltelio suplokštėjimas, egzoftalmas ir sunkūs sąnarių sutrikimai. Pacientams, sergantiems Kniesto sindromu, sąnariai, dažniausiai dideli nuo gimimo, vaikystėje ir ankstyvoje paauglystėje toliau didėja. Jiems taip pat dažnai pasireiškia trumparegystė, klausos praradimas, gomurio nesuaugimas ir šleivapėdystė; daugumai pacientų anksti išsivysto sunkūs degeneraciniai pokyčiai, ypač ryškūs kelio ir klubo sąnariuose. Stuburo rentgenogramose matomas slankstelių kūnų ir platispondilijos suplokštėjimas ir reikšmingas pailgėjimas. Ilgieji vamzdiniai kaulai deformuoti kaip hantelis, o epifizių kaulėjimas lėtas. Rankų sąnariuose epifizės suplokštėjusios, o sąnarių tarpai susiaurėję. Sąnarinė kremzlė minkšta, jos elastingumas sumažėjęs; histologiškai joje randamos didelės cistos („šveicariško sūrio“ simptomas). Kniesto sindromą sukelia prokolageno II tipo geno COb2A1 mutacija.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dauginė epifizinė displazija (MED)

Heterogeninė ligų grupė, kuriai būdingas nenormalus ilgųjų vamzdinių kaulų augimo plokštelių vystymasis, taip pat ankstyva (pasireiškianti vaikystėje) sunki osteoartrozė, pažeidžianti tiek ašinius, tiek periferinius sąnarius (dažniausiai kelio, klubo, peties ir plaštakos sąnarius). Kliniškai MED pasireiškia sąnarių skausmu ir sustingimu, eisenos pokyčiais. Pacientams, sergantiems MED, taip pat būna minimalių stuburo pokyčių (įvairus slankstelių kūnų suplokštėjimo laipsnis), kartais stuburas lieka nepažeistas. Taip pat būdingas žemas pacientų ūgis, nors nykštukinė forma išsivysto retai. Regos organas nepažeidžiamas. MED apima kelis variantus, pavyzdžiui, Fairbanks ir Ribbing fenotipą.

MED paveldimos autosominiu dominantiniu būdu, su skirtingu penetrancijos laipsniu. Kadangi pagrindinis MED požymis yra epifizinės augimo plokštelės anomalija, buvo teigiama, kad šias displazijas sukelia augimo plokštelės kremzlės makromolekules koduojančių genų defektas. Paaiškėjo, kad su MED fenotipu yra susiję bent trys lokusai. EJ Weaver ir kt. (1993), JT Hecht ir kt. (1992) tyrimai iš MED „kaltininkų“ sąrašo išskyrė II ir VI tipų kolageno genus, proteoglikanų šerdinį baltymą ir kremzlės jungiamąjį baltymą. JT Hecht ir kt. (1993), R. Oehelmann ir kt. (1994) nustatė ryšį tarp MED, taip pat kliniškai susijusio pseudoachondroplazijos sindromo, ir 19 chromosomos pericentromerinės srities. Vėlesni tyrimai nustatė kremzlės oligomerinio matricos baltymo (OMMP) geno mutaciją trims pacientams, sergantiems MED (lokuso simbolis EDM1). Kadangi visos trys mutacijos įvyko geno srityje, koduojančioje OMMP kalcio surišimo domeną, tikėtina, kad šio baltymo kalcio surišimo funkcija yra būtina normaliam augimo plokštelės kremzlės vystymuisi.

MD Briggs ir kt. (1994) aprašė olandų šeimą, kurios MED fenotipas buvo susijęs su 1 chromosomos sritimi, kurioje yra vienas iš IX tipo kolageno genų – COL1A1 (EDM _{2 lokuso simbolis). Pažymėtina, kad rasta mutacija buvo pirmasis įrodymas, kad IX tipo kolagenas, lokalizuotas II kolageno fibrilų paviršiuje, atlieka svarbų vaidmenį palaikant hialininės kremzlės vientisumą. M. Deere ir kt. (1995) parodė, kad Fairbanks fenotipas nebuvo genetiškai susijęs nei su EDM, nei su EDM2} lokusu, patvirtindamas MED heterogeniškumą.

Metafizinė chondrodisplazija (MCD)

Heterogeninė (aprašyta daugiau nei 150 tipų) paveldimų hialininės kremzlės ligų grupė, kliniškai pasireiškianti ankstyva osteoartritu. MHD būdingi kaulų metafizės pokyčiai. Kliniškai jos pasireiškia žemu ūgiu, sutrumpėjusiomis galūnėmis, išlinkusiais blauzdikauliais ir „anties“ eisena. Pacientams, sergantiems MHD, taip pat pastebimi kitų sistemų (pavyzdžiui, imuninės ir virškinimo sistemų) pažeidimo požymiai. Stebimas augimo plokštės kremzlės dezorganizavimas, kuris histologiškai pasireiškia kaip proliferuojančių ir hipertrofuotų chondrocitų sankaupos, apsuptos sustorėjusių pertvarų ir dezorganizuotos matricos, taip pat nekalcifikuotos kremzlės prasiskverbimas į subchondrinį kaulą.

Janseno, Šmido ir Makkusiko sindromai yra geriausiai ištirtos MHD rūšys. Jie panašūs skeleto anomalijų požymiais, tačiau skiriasi sunkumu (Janseno sindromas-Makkusiko sindromas-Šmido sindromas). Dažniausiai pasitaiko Šmido sindromas (MCDS lokuso simbolis), kuris paveldimas autosominiu dominantiniu būdu. Radiologiškai sindromas pasireiškia stuburo ašmenimis (coxa vara), vamzdinių kaulų sutrumpėjimu ir iškrypimu, metafizių puodelio formos deformacija (ryškesnė proksimalinėje nei distalinėje šlaunikaulio dalyje). Ryškiausi pokyčiai stebimi ilgųjų vamzdinių kaulų augimo plokštelėse.

Pacientams, sergantiems Šmido sindromu, aprašyta mažiausiai 17 skirtingų kolageno X geno mutacijų tipų. Kolagenas X yra ekspresuojamas hipertrofuotuose augimo plokštelių chondrocituose ir gali būti susijęs su kaulėjimo procesais. Taigi, kolageno X geno COb2A1 mutacija yra labiausiai tikėtina Šmido sindromo priežastis.

Vaikams, sergantiems Janseno sindromu, pasireiškia hiperkalcemija, padidėjęs fosfatų kiekis šlapime ir sumažėjęs paratiroidinio hormono (PTH) bei su PT susijusių peptidų kiekis. Pastarojo anomalija tikriausiai yra Janseno sindromo išsivystymo priežastis. 1994 m. AS Karaplis ir bendraautoriai paskelbė originalaus tyrimo rezultatus. Sutrikus PT susijusį peptidą koduojančio geno kiekiui pelių embriono kamieninėse ląstelėse, pelės, kurioms trūko šio alelio, mirė iškart po gimimo. Joms buvo nustatytas subchondrinio kaulo vystymosi sutrikimas, sutrikęs kremzlės augimas ir sumažėjusi chondrocitų proliferacija. 1995 m. E. Schipani ir bendraautoriai pranešė apie heterozigotinę PTH receptoriaus geno mutaciją pacientui, sergančiam Janseno sindromu. Mutaciją sudarė Gys223>Arg bazės pakeitimas, dėl kurio kaupėsi cAMP; tai reiškia, kad 223 pozicijoje esanti aminorūgštis histidinas atlieka lemiamą vaidmenį signalo perdavime. Vėliau E. Schipani ir kt. (1996) aprašė dar tris pacientus, sergančius Janseno sindromu, iš kurių du turėjo panašią mutaciją, o trečiasis – TrА10>Ро pakaitą.

Pirminis generalizuotas osteoartritas

Dažniausia paveldima osteoartrito forma yra pirminis generalizuotas osteoartritas (PGOA), kurį pirmą kartą kaip atskirą nozologiją 1952 m. aprašė J. H. Kellgrenas ir R. Moore'as. Kliniškai pirminiam generalizuotam osteoartritui būdingi Boucharo ir Heberdeno mazgai, poliartikuliniai pažeidimai. Pirminiam generalizuotam osteoartritui būdingas ankstyvas osteoartrito pasireiškimo pradžia ir greita jo progresavimas. Radiologiškai pirminis generalizuotas osteoartritas nesiskiria nuo nepaveldimo osteoartrito. Nepaisant to, kad pirminio generalizuoto osteoartrito etiopatogenezės klausimas vis dar diskutuojamas, tyrimai rodo svarbų paveldimo polinkio vaidmenį pirminio generalizuoto osteoartrito atsiradimui ir progresavimui.

Taigi, J. H. Kellgren ir kt. (1963) nustatė Boucharay-Heberden mazgus 36 % vyriškos lyties giminaičių ir 49 % moteriškos lyties giminaičių, o bendrojoje populiacijoje šie skaičiai buvo atitinkamai 17 ir 26 %. Asmenims, sergantiems pirminiu generalizuotu osteoartritu, dažniau aptinkamas HLA A1B8 haplotipas ir a1-antitripsino MZ izoforma. Klasikiniame tyrime, kuriame dalyvavo dvyniai, TD Spector ir kt. (1996) atliko 130 monozigotinių ir 120 broliškų moteriškos lyties dvynių kelio ir plaštakos sąnarių radiografiją, siekdami nustatyti osteoartritui būdingus pokyčius. Paaiškėjo, kad visų lokalizacijų osteoartrito radiografinių požymių atitikimas monozigotiniams dvyniams buvo 2 kartus didesnis, palyginti su broliškais dvyniais, o genetinių veiksnių indėlis svyravo nuo 40 iki 70 %. GD Wright ir kt. atliktas mazgelinio osteoartrito tyrimas. (1997) parodė ankstyvą ligos pradžią, didelį jos sunkumą ir neigiamą koreliaciją tarp ligos pradžios amžiaus pacientams ir jų tėvų pastojimo amžiaus.

Tarp su kristalais susijusių artropatijų, šlapimo rūgšties kristalų ir kalcio turinčių kristalų nusėdimas sąnario ertmėje yra šeimyninis polinkis.

Paveldimos kristalų sukeltos artropatijos (pagal Williams CJ ir Jimenez SA, 1999)

Liga	Lokusas	Paveldėjimo rūšis	Mutuotas genas	Mutacijos tipas
Podagra (HPRT)*	Xq27	X branduoliu susijęs	HPRT1	Bazės pakeitimas, ištrynimas
Podagra (PRPS)	Xq22-q24	X branduoliu susijęs	PRPS1	Pagrindo pakeitimas
Pirminė pirofosfato artropatija (CCAL1)	5p15.1–p15.2	PRAGARAS	?	?
Ankstyvos pradžios pirofosfato artropatija, susijusi su 0A (CCAL2)	8q	PRAGARAS	?	?

*Lokusų simboliai pateikti skliausteliuose; AD – autosominis dominantinis.

1958 m. D. Zintann S. Sitaj pateikė klinikinius patologijos, kurią jis pavadino „chondrokalcinoze“, aprašymus, diagnozuotus 27 pacientams. Dauguma pacientų priklausė penkioms šeimoms, o tai rodo paveldimą ligos etiopatogenezės komponentą. Vėliau D. McCarty ir J. L. Hollander (1961) aprašė du pacientus, kuriems buvo įtariama podagra ir sąnario ertmėje susikaupė neuratinių kristalų. Rentgeno tyrimas atskleidė nenormalų daugelio sąnarių hialininės kremzlės kalcifikaciją.

Rentgenologiškai kalcio pirofosfato dihidrato kristalų nusėdimo liga arba pirofosfato artropatija primena sporadinį osteoartritą (OA), tačiau dažniau pažeidžia sąnarius, kurie nėra būdingi įprastoms osteoartrozės formoms (pvz., metakarpofalangealinius, skaforadinius, patellofemoralinius kelio sąnarius). Sergant pirofosfato artropatija, dažniau susidaro subchondrinės kaulų cistos. Nors daugeliu atvejų chondrokalcinozė pasireiškia prieš antrinės osteoartrozės pasireiškimą, kai kuriems asmenims liga gali prasidėti kaip idiopatinė osteoartrozė, kurią lydi medžiagų apykaitos sutrikimai (hemochromatozė, hiperparatiroidizmas, hipomagnezemija ir kt.).

Labiausiai tikėtina, kad sąnarinės kremzlės išorinės masės (ECM) struktūriniai pokyčiai sukelia kalcio pirofosfato dihidrato kristalų nusėdimą. AO Bjelle (1972, 1981) nustatė kolageno kiekio sumažėjimą ir kolageno skaidulų fragmentaciją švedų šeimos narių, sergančių pirofosfato artropatija, sąnarinės kremzlės matricos vidurinėje zonoje. Kadangi šiose srityse kristalų nebuvo, autoriai teigė, kad aprašyta matricos anomalija gali predisponuoti jų nusėdimą ir degeneracinių pokyčių sąnariuose vystymąsi. Remdamiesi pavienių pirofosfato artropatijos atvejų tyrimu, K. Ishikawa ir kt. (1989), I. Masuda ir kt. (1991) padarė išvadą, kad chondrokalcinozę sukelia ECM baltymus koduojančių genų mutacija. CJWilliams ir kt. (1993), AJ Reginato ir kt. (1994) didelės šeimos, kuriai būdingas sunkus ankstyvas osteoartritas su ankiloze, vėlyvu spondiloepifizinės displazijos išsivystymu ir hialininės bei fibrokremzlės chondrokalcinoze klinikiniu fenotipu, nariuose nustatė heterozigotinę COL ₂ A mutaciją (bazės pakeitimas Argl5>Cys). Tačiau paaiškėjo, kad šios šeimos nariams chondrokalcinozė buvo antrinė osteoartrito (OA) pasekmė.

Taip pat buvo teigiama, kad neorganiniai ECM komponentai prisideda prie kristalų susidarymo. Pavyzdžiui, hipomagnezemija sukelia chondrokalcinozę, slopindama fermentą pirofosfatazę, kuri savo ruožtu sumažina kristalų tirpimą. Padidėjęs neorganinių fosfatų kiekis nustatytas pacientų, sergančių pirofosfato artropatija, sinoviniame skystyje. Šis ir kiti stebėjimai rodo, kad pacientams, sergantiems pirofosfato artropatija, yra vietinis pirofosfato metabolizmo sutrikimas. Aprašytas fermentas nukleozidų trifosfato pirofosfohidrolazė, kuris gali būti susijęs su pirofosfato kristalų susidarymu jų nusėdimo ECM srityje. Padidėjęs šio fermento kiekis nustatytas sporadiškais pirofosfato artropatijos atvejais, tačiau šis sutrikimas nebuvo pastebėtas šeimyninėse ligos formose (Ryan LM ir kt., 1986). Tačiau kultivuojant fibroblastus ir limfoblastus iš pacientų, sergančių šeimine pirofosfato artropatija, buvo nustatytas padidėjęs neorganinių fosfatų kiekis, o tai taip pat patvirtina prielaidą apie vietinio pirofosfato metabolizmo sutrikimų vaidmenį ligos patogenezėje.

Pastaraisiais metais buvo bandoma nustatyti genus, „kaltus“ dėl šeiminių pirofosfatinės artropatijos atvejų atsiradimo. Taigi, analizuojant genetinę medžiagą, gautą iš didelės šeimos, sergančios pirofosfatinės artropatijos (Meinas, JAV), kurioje chondrokalcinozė išsivystė antrinė dėl sunkios, sparčiai progresuojančios, nedisplazinės osteoartrozės, narių, buvo atmestas ryšys tarp ligos ir COL ₂ lokuso. Tačiau šio tyrimo autoriai nustatė ryšį tarp tirto pirofosfatinės artropatijos fenotipo ir lokuso, esančio ilgojoje 8 chromosomos rankoje (CCAL lokuso simbolis). AG Hughes ir kt. (1995) nustatė ryšį tarp pirminės chondrokalcinozės fenotipo šeimoje iš Jungtinės Karalystės ir CCAL1 lokuso, kuris lokalizuotas trumpojoje 5 chromosomos rankoje, 5p15 srityje. Pasak CJ Williams ir kt. (1996), CCAL1 lokusas Argentinos šeimos, sergančios pirofosfatinės artropatijos nariais, buvo šiek tiek proksimaliau nei ankstesniu atveju, 5p15.1 srityje. Panašus genotipas buvo rastas vienos Prancūzijos šeimos nariams.

Taigi, aprašytų tyrimų duomenys rodo, kad šeiminė pirofosfatinės artropatijos forma yra kliniškai ir genetiškai heterogeniška liga, kurią gali sukelti bent trijų skirtingų genų mutacijos.