Parkinsono liga: priežastys ir patogenezė

Parkinsono ligos priežastys

Parkinsonizmo raida taip pat gali būti susijusi su tam tikrų toksinų, tokių kaip manganas, anglies monoksidas, ir MTPF poveikiu.

Manganas . Parkinsono sindromas eksperimentiniais gyvūnais ir kalnakasybe gali pasireikšti dėl didelės mangano koncentracijos. Mangano parkinsonizmo patomorfologinis pagrindas yra šviesios sferos ir juodos medžiagos neuronų praradimas, greičiausiai dėl tiesioginio toksinio metalo poveikio.

Anglies monoksidas (anglies monoksidas). Parkinsonizmą gali sukelti didelė anglies monoksido koncentracija. Šis toksinio parkinsonizmo variantas paprastai nereaguoja į levodopos preparatus, todėl galima atskirti jį nuo Parkinsono ligos. Sindromo širdyje yra smegenų neuronų ir šviesios sferos mirtis.

MPTP. Keletas narkomanų, kurie į veną švirkščia į veną meperidiną su MPTF mišiniu, sukūrė Parkinsono sindromą. Vėliau jis buvo atgamintas laboratoriniais gyvūnais įdiegus vieną MPTP. Manoma, kad MPTP transformuojamas pagal B tipo MAO į aktyvųjį metabolitą, MPF +, kuris kaupiasi dopaminerginiais endetais naudojant dopamino didelio afiniteto transportavimo sistemą. Dopaminerginiuose neuronuose saugoma MPF +, susiejama su neuromelaninu. Lėtai atpalaiduojantis, jis slopina elektronų transportavimo grandinės I mitochondrijų kompleksą, taip prisidedant prie pernelyg laisvųjų radikalų susidarymo, toksiškų neuronams. Nors MPF + gali slopinti I kompleksą kitose ląstelėse, jos išsiskiria greičiau nei dopaminerginiai neuronai.

PET kai kuriems besimptomiems asmenims, kurie injekavo MPTF, atskleidė dopaminerginių endangų skaičiaus sumažėjimą. Keletas iš šių asmenų vėliau atsirado Parkinsono ligos simptomai. Tai dar kartą patvirtina prielaidą, kad su amžiumi susijusių neuronų praradimas gali prisidėti prie ligos vystymosi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Parkinsono ligos patogenezė

Parkinsono ligos patomorfologinis pagrindas yra juodos medžiagos dopamino gaminantys neuronai ir, mažesniu mastu, ventralinė padanga. Prieš šiems neuronams mirti, jose suformuojami eozinofiliniai citoplazminiai intarpai, vadinami Levi kūnais. Iš daugiau nei 80% pigmentiniu dopaminerginių neuronų Substantia nigra nuostoliai veda prie žymiai sumažinti iš presinapsinių dopaminerginių terminalų skaičių ir atitinkamai zonų reabsorbcijos dopamino ir sumažinti tirozinhidroksilaze aktyvumą, ir dopamino mažinimo apvalkale. Mažesniu mastu netenka dopaminerginio inervacijos kandalinės branduolio, branduolys accumbens, priekinės žievės, kuri yra gauta daugiausia iš innervation pilvo tegmental. Dopamino metabolitų lygį, kaip pavyzdžiui gomovanilnaya digidroksifenilatsetat rūgšties arba sumažinta iki mažiau negu dopamino lygį, kuris rodo, kad grandinės padidinti dopamino ir dopaminergic likusios galūnes veiklos naudos. POSTMORTEM tyrimai parodė, kad dopamino D2 D1- ir receptorių skaičius negydytiems pacientams su Parkinsono liga padidėjo. Tačiau, pacientai, pajungtos apdorojimui,, tokie pakeitimai neaptinka bet prailgintos narkotikų-stimuliacija šių receptorių, arba dėl antrinių pokyčių postsinapsinių dryžuotojo kūno Neuronai.

Dėl mažesnio dopamino išleidimo yra sumažintas B2 receptorių slopinamos striatum, kuris veda į giperakgivnosti netiesioginį kelią. Tuo pačiu metu susilpnėja D1 receptorių medijuojamo juostos stimuliacija, dėl ko sumažėja tiesioginio kelio aktyvumas. Pagal šį modelį, ligoniams, sergantiems Parkinsono liga turi sunkumų su scenos susijusias su įgyvendinimo eilės judėjimo užduotis, - tiesioginis kelias dėl mažinimo funkcija ir didelio stabdymo susiję judesiai, todėl oligokinezii ir bradikinezija, - dėl padidėjusio aktyvumo netiesioginių keliu.

Parkinsono liga silpnėja noradrenerginių neuronų skaičius mėlynoje vietoje, o tada - noradrenerginės galūnės priekinėse smegenų dalyse. Gyvūnai, turintys eksperimentinį parkinsonizmą, parodė padidėjusį acetilcholino cirkuliaciją smegenyse, tačiau šie pokyčiai nebuvo patvirtinti Parkinsonizmo pacientų tyrimuose. Pacientams, sergantiems Parkinsono liga, muskarininių cholinerginių receptorių antagonistai (cholinolytics) sumažina simptomų sunkumą, ypač drebulį.

Neeksploatuotuose laboratoriniuose gyvūnuose, kuriuose buvo eksperimentinis parkinsonizmas, GABA receptorių skaičius sumažėjo išorinėje šviesos srities dalyje ir padidėjo vidinis šviesos ir juodosios medžiagos segmentas. Šie duomenys atitinka netiesioginio takumo hiperaktyvumo prielaidas ir tiesioginio kelio hipoaktyvumą Parkinsono liga. GABA receptorių agonistai gali turėti teigiamą poveikį Parkinsono liga, susilpnindami stresą, kurį sukelia simptomų padidėjimas. Smegenų tyrimas pacientams, sergantiems Parkinsono liga, pastebėjo serotonino koncentracijos sumažėjimą, tačiau nėra jokių įtikinamų įrodymų, kad svirčių branduolių skaičius sumažėjo. Pacientams, sergantiems Parkinsono liga, sergantiems depresija serotonino terapijos serologiniai žymenys serotonino terpėje yra mažesni negu pacientams, sergantiems depresija. Todėl sergantiems antidepresantais, kurie veikia serotonerginę sistemą, dažnai vartojami afektinių sutrikimų gydymui Parkinsono liga.

Striatume buvo nustatyta didelė enkefalino ir dinorfino koncentracija. Pirmasis yra daugiausia sutelktas netiesioginio kelio GABA-erginės projekcijos neuronuose, antrasis - ties GABA-erginiais neuronais. Nors opioidų ir kanabinoidų receptorių koncentracija buvo aptikta pallidų sferoje ir juodoje medžiagoje, opioidų ir kanabinoidų veiksmingumas parkinsonizmuose praktiškai nebuvo atliktas.

Nors glutamatas, medžiaga P, neurotensinas, somatostatinas, cholecistokininas taip pat gali dalyvauti Parkinsono ligos patogenezėje, šiuo metu nėra galimybių selektyviai paveikti šias sistemas. Teoriniu požiūriu, glugamaterginio perdozavimo slopinimas kortikosteroidiniame ar subtalomopalidariniame kelyje gali būti veiksmingas Parkinsono liga. Tačiau šiuo metu vyksta klinikiniai tyrimai, skirti išbandyti šią hipotezę.

Atrankinis jautrumas. Parkinsono liga sergančių dopaminerginių neuronų mirtis gali būti susijusi su keliais veiksniais. Pirma, su amžiumi susijęs dopaminerginių ląstelių skaičiaus mažėjimas. Tiek pogumburio patomorfologiniai tyrimai, tiek pozitroninių spindulių tomografijos duomenys rodo, kad asmeniui su amžiumi pasireiškia natūralus dopaminerginių neuronų sumažėjimas ir jų baigimai. Šis reiškinys, kartu su genetinių ir išorinių veiksnių poveikiu, gali paaiškinti Parkinsono ligos paplitimo didėjimą su amžiumi. Gali būti, kad kai kurie žmonės nuo gimimo turi mažiau dopaminerginių neuronų. Atitinkamai galima daryti prielaidą, kad netgi normalus senėjimo procesas neuronų skaičius nukris žemiau ribinės vertės, o tai sukelia simptomų vystymąsi. Kiti turi genetinius veiksnius, kurie pagreitina su amžiumi susijusią neuronų mirtį. Ji pažymėjo, kad pacientai, kurie jo jaunesnių, patyrė kai kurių toksinų ar infekcinių agentų, kurie sumažina dopaminerginių neuronų su amžiumi skaičių gali padidinti simptomus, tikriausiai kaip "įspūdingas" amžius mirties neuronų proceso poveikį.

Tik nedidelė dalis pacientų, kurie serga Parkinsono liga yra šeimos charakterį, su genetinis defektas gali būti paveldima autosominiu yra dominuojanti modelio, arba perduodami mitochondrijų genomo nuo motinos. Keliose šeimose, kuriose buvo autosominis dominuojantis parkinsonizmo paveldėjimo tipas, nustatyta alfa-sinukleino geno mutacija. Vėliau buvo nustatyta, kad alfa-sinukleinas yra pagrindinė Levio kūno sudedamoji dalis. Šiuo atžvilgiu ji teigia, kad nenormalus kaupimas ir sumavimas alfa-sinukleino gali būti pagrindinis veiksnys, kuris veda į mobiliuosius mirties per iš programuota ląstelių savižudybės (apoptozė) mechanizmų stimuliacijai. Taigi alfa-sinukleino susikaupimas gali būti susijęs su genetiškai nulemtą jos struktūros pokyčius, posttranslational patologinė keičia jų formos arba sutrikimas sistemos funkciją, kad būtų išvengta jo kaupimosi baltymų ląstelėje ir užtikrinant jų metaboliškai suardoma. Didelę dalį pacientams, sergantiems Parkinsono liga atskleidė mitochondrijų funkcijos sutrikimo, kuris gali prisidėti prie didesnio formavimo laisvųjų radikalų, kurie yra neefektyvus energijos apykaitos pašalinis produktas. Į juodosios medžiagos paprastai yra didelės koncentracijos antioksidantai ( "valikliai" laisvųjų radikalų), pavyzdžiui, glutationas ir katalazės, tačiau jų turinys smegenyse yra sumažėjęs Parkinsono liga. Gali būti, kad laisvųjų radikalų susidarymo ir neutralizavimo disbalansas atlieka svarbų vaidmenį šios ligos patogenezėje.

Išoriniai veiksniai. Gripo pandemija, prasidėjusi po Pirmojo pasaulinio karo, buvo susijusi su retais Encomo encefalito atvejais. Šiems pacientams pasireiškė ūminis Parkinsono sindromas, dažnai lydimas papildomų pasireiškimų, tokių kaip akių ligos. Kitų pacientų panašios apraiškos pasireiškė mėnesius ar metus po ūminės ligos stadijos. Ne histologinio tyrimo sergantiems smegenų su Parkinsono postentsefaliticheskogo aptikta neurofibriliariniais raizgynais substantia nigra, ir Lewy kūneliais nėra specifiniai su Parkinsono liga. Manoma, kad ligos sukėlėjas yra virusas, kuris gali prasiskverbti į juodos medžiagos neuronus ir sukelti jų sunaikinimą, dėl kurio Parkinsono sindromas iškart arba vėluojamas. Šis virusas buvo daugybės parkinsonizmo atvejų priežastis nuo 1930-ųjų. Vėliau buvo aprašytos kitos etiologijos encefalito sukelto parkinsonizmo atvejai.