Parkinsono liga - priežastys ir patogenezė

Parkinsono liga yra progresuojanti neurologinė liga, kuriai pirmiausia būdingi motoriniai simptomai, tokie kaip rigidiškumas, hipokinezija ir tremoras.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Parkinsono ligos priežastys

Parkinsonizmo išsivystymas yra daugiafaktorinis ir gali būti susijęs su tam tikrų toksinų, tokių kaip manganas, anglies monoksidas ir MPTF, poveikiu.

Išorinės priežastys

Manganas. Parkinsonizmas eksperimentiniams gyvūnams ir kalnakasiams gali pasireikšti esant didelėms mangano koncentracijoms. Ilgalaikis ir lėtinis Mn poveikis darbo vietoje (> 1 mg/m3) yra Parkinsono ligos rizikos veiksnys. Mangano parkinsonizmo patomorfologinis pagrindas yra neuronų netekimas globus pallidus ir substantia nigra, tikriausiai dėl tiesioginio toksinio metalo poveikio. [ 4 ]

Anglies monoksidas (CO). Parkinsonizmą gali sukelti didelis anglies monoksido kiekis. Vieno tyrimo, kuriame dalyvavo 242 pacientai, apsinuodiję anglies monoksidu (CO) 1986–1996 m., metu parkinsonizmas buvo diagnozuotas 23 (9,5 %) pacientams. [ 5 ] Šis toksinio parkinsonizmo variantas paprastai nereaguoja į levodopos vaistus, todėl jį galima atskirti nuo Parkinsono ligos. Sindromas pasireiškia neuronų žūtimi dryžuotajame kūnelyje ir globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neurotoksinas 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas). Keliems narkomanams, kurie suleido į veną meperidiną su MPTP, išsivystė ūminis Parkinsono sindromas. Vėliau tai buvo pakartota laboratoriniams gyvūnams, suleidžiant vien MPTP. Manoma, kad MAO B tipo MPTP paverčia aktyviu metabolitu MPP+, kuris kaupiasi dopaminerginėse terminaluose per didelio afiniteto dopamino pernašos sistemą. Dopaminerginiuose neuronuose MPP+ yra kaupiamas susijungęs su neuromelaninu. Lėtai jį išskirdamas, jis slopina mitochondrijų elektronų pernašos grandinės I kompleksą, skatindamas per didelį laisvųjų radikalų, kurie yra toksiški neuronams, susidarymą. Nors MPP+ gali slopinti I kompleksą kitose ląstelėse, jos jį išskiria greičiau nei dopaminerginiai neuronai. [ 7 ]

Kelių besimptomių asmenų, kuriems buvo taikyta MPTF terapija, PET tyrimai parodė sumažėjusį dopaminerginių terminalų skaičių. Keliems iš šių asmenų vėliau išsivystė Parkinsono ligos simptomai, o tai dar labiau patvirtina mintį, kad su amžiumi susijęs neuronų netekimas gali prisidėti prie ligos.

Daugybė tyrimų susiejo pesticidų poveikį su padidėjusia Parkinsono ligos rizika. [ 8 ] Kita galima rizika apima gyvenimą kaimo vietovėse ir tam tikras profesijas.

Rūkymas, kofeinas ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimas, atrodo, sumažina PL riziką, o mažai lipidų ir pieno produktų turinti dieta, didelis kalorijų vartojimas ir galvos trauma gali ją padidinti.[ 9 ]

Gerai žinoma, kad vyrams yra didesnė Parkinsono ligos (PL) rizika, palyginti su moterimis; vyrams ši liga išsivysto maždaug dvigubai dažniau nei moterims. Eksperimentiniai duomenys patvirtina galimą estrogenų neuroprotekcinį vaidmenį. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Išanalizavus daugiau nei 62 milijonų žmonių Jungtinėse Valstijose sveikatos duomenis, nustatytas ryšys tarp apendikso pašalinimo ir padidėjusios Parkinsono ligos išsivystymo rizikos. Tyrimo metu nustatyta, kad po apendikso pašalinimo Parkinsono ligos išsivystymo tikimybė padidėjo daugiau nei tris kartus ir tam įtakos neturėjo amžius, lytis ar rasė.

Genetinės priežastys

Yra kelios Parkinsono ligos formos, kai kurios iš jų (<5 %) yra monogeninės, t. y. sukeltos atskirų genų mutacijų. Šiuo metu kliniškai klasikinei parkinsonizmo formai nustatyti šeši genai, įskaitant tris autosominius dominantinius (SNCA, LRRK2, VPS35) ir tris autosominius recesyvinius (Parkin, PINK1, DJ-1). Be to, yra daug genų, sukeliančių netipines parkinsonizmo formas. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Parkinsono ligos patogenezė

Parkinsono ligos patomorfologinis pagrindas yra dopaminą gaminančių neuronų skaičiaus sumažėjimas juodojoje medžiagoje ir, mažesniu mastu, ventraliniame tegmentume. Prieš šiems neuronams žūstant, juose susidaro eozinofiliniai citoplazminiai intarpai, vadinami Lewy kūneliais. Daugiau nei 80% pigmentuotų juodosios medžiagos dopaminerginių neuronų netekimas lemia reikšmingą presinapsinių dopaminerginių galūnių skaičiaus ir atitinkamai dopamino reabsorbcijos zonų sumažėjimą bei tirozino hidroksilazės aktyvumo sumažėjimą, taip pat dopamino kiekio sumažėjimą putamene. Mažesniu mastu uodegotasis branduolys, branduolys accumbens ir priekinė žievė, kurie daugiausia inervuojasi iš ventralinio tegmentume, netenka dopaminerginės inervacijos. Dopamino metabolitų, tokių kaip homovanilino rūgštis arba dihidroksifenilacetatas, kiekis sumažėja mažiau nei paties dopamino, o tai rodo padidėjusią dopamino apykaitą ir padidėjusį likusių dopaminerginių terminalų aktyvumą. Pomirtiniai tyrimai parodė, kad negydomiems Parkinsono liga sergantiems pacientams padidėja dopamino D1 ir D2 receptorių skaičius. Tačiau gydytiems pacientams tokių pokyčių nenustatyta nei dėl ilgalaikės šių receptorių stimuliacijos vaistais, nei dėl antrinių pokyčių postsinapsiniuose striatumo neuronuose [ 16 ].

Dėl sumažėjusio dopamino išsiskyrimo susilpnėja B2 tarpininkaujama striatumo inhibicija, dėl kurios padidėja netiesioginio kelio aktyvumas. Tuo pačiu metu susilpnėja D1 tarpininkaujama striatumo stimuliacija, dėl kurios sumažėja tiesioginio kelio aktyvumas. Pagal šį modelį, pacientams, sergantiems Parkinsono liga, sunku atlikti užduotis, susijusias su nuoseklių judesių įgyvendinimu – dėl sumažėjusios tiesioginio kelio funkcijos, o dėl padidėjusio netiesioginio kelio aktyvumo yra per didelis kartu atliekamų judesių slopinimas, dėl kurio atsiranda oligokinezija ir bradikinezija.

Sergant Parkinsono liga, sumažėja noradrenerginių neuronų skaičius locus coeruleus, o vėliau ir noradrenerginių galūnių skaičius priekinėse smegenų dalyse. Gyvūnams, sergantiems eksperimentiniu parkinsonizmu, nustatyta padidėjusi acetilcholino apykaita smegenyse, tačiau šie pokyčiai nebuvo patvirtinti atliekant tyrimus su parkinsonizmu sergančiais pacientais. Sergant Parkinsono liga, muskarininiai cholinerginių receptorių antagonistai (anticholinerginiai vaistai) mažina simptomų, ypač tremoro, sunkumą.

Negydytiems laboratoriniams gyvūnams, sergantiems eksperimentiniu parkinsonizmu, buvo pastebėtas GABA receptorių skaičius išoriniame globus pallidus segmente ir jo padidėjimas vidiniame globus pallidus segmente ir juodojoje medžiagoje. Šie duomenys atitinka prielaidas apie netiesioginio kelio hiperaktyvumą ir tiesioginio kelio hipoaktyvumą sergant Parkinsono liga. GABA receptorių agonistai gali turėti teigiamą poveikį sergant Parkinsono liga, silpnindami streso sukeltą simptomų paūmėjimą. Tyrimų su pacientų, sergančių Parkinsono liga, metu buvo pastebėtas sumažėjęs serotonino kiekis, tačiau nėra įtikinamų įrodymų, kad sumažėtų neuronų skaičius smegenų smegenų branduoliuose. Pacientams, sergantiems Parkinsono liga ir kenčiantiems nuo depresijos, serotonerginių žymenų kiekis smegenų skystyje yra mažesnis nei pacientams, nesergantiems depresija. Todėl antidepresantai, veikiantys serotonerginę sistemą, dažnai vartojami Parkinsono ligos afektiniams sutrikimams gydyti. [ 17 ]

Didelės enkefalino ir dinorfino koncentracijos aptiktos dryžuotajame kūne. Pirmasis daugiausia koncentruojamas netiesioginio kelio GABAerginiuose projekciniuose neuronuose, o antrasis – tiesioginio kelio GABAerginiuose neuronuose. Nors didelės opioidų ir kanabinoidų receptorių koncentracijos aptiktos globus pallidus ir substantia nigra, opioidų ir kanabinoidų veiksmingumo gydant parkinsonizmą tyrimų beveik neatlikta.

Nors glutamatas, medžiaga P, neurotenzinas, somatostatinas, cholecistokininas taip pat gali būti susiję su Parkinsono ligos patogeneze, šiuo metu nėra agentų, kurie selektyviai veiktų šias sistemas. [ 18 ] Teoriniu požiūriu, glutamaterginio perdavimo slopinimas kortikostriatiniuose arba subtalamopallidiniuose keliuose gali būti veiksmingas Parkinsono ligos atveju. Tačiau šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, skirti šiai hipotezei patikrinti. [ 19 ]

Selektyvus jautrumas. Dopaminerginių neuronų nykimas sergant Parkinsono liga gali būti susijęs su keliais veiksniais. Pirma, yra su amžiumi susijęs dopaminerginių ląstelių skaičiaus sumažėjimas. Tiek pomirtiniai patologiniai tyrimai, tiek pozitronų emisijos tomografijos duomenys rodo, kad žmonės su amžiumi natūraliai nyksta dopaminerginių neuronų ir jų galūnėlių. Šis reiškinys kartu su genetiniais ir aplinkos veiksniais gali paaiškinti Parkinsono ligos paplitimo padidėjimą su amžiumi. Gali būti, kad kai kurie asmenys gimsta su mažesniu dopaminerginių neuronų skaičiumi. Todėl galima daryti prielaidą, kad net ir dėl normalaus senėjimo neuronų skaičius sumažės žemiau simptomų atsiradimo ribos. Kitiems veikia genetiniai veiksniai, kurie pagreitina su amžiumi susijusį neuronų nykimą. Pastebėta, kad pacientams, kurie jaunystėje buvo veikiami tam tikrų toksinų ar infekcinių agentų, mažinančių dopaminerginių neuronų skaičių, simptomai gali pablogėti su amžiumi, tikriausiai dėl su amžiumi susijusios neuronų mirties proceso „užsidėjimo“. [ 20 ]

Tik nedidelė dalis pacientų, sergančių Parkinsono liga, turi šeimyninį pobūdį, o genetinis defektas gali būti paveldimas autosominiu dominantiniu būdu arba perduodamas su mitochondrijų genomu iš motinos. Keliose šeimose, kuriose nustatytas autosominis dominantinis parkinsonizmo paveldėjimo tipas, buvo nustatyta alfa-sinukleino geno mutacija. Vėliau buvo nustatyta, kad alfa-sinukleinas yra pagrindinis Lewy kūnelių komponentas. Šiuo atžvilgiu daroma prielaida, kad alfa-sinukleino kaupimasis ir patologinė agregacija gali būti pagrindinis veiksnys, lemiantis ląstelių mirtį, stimuliuojant programuojamos ląstelių savižudybės (apoptozės) mechanizmus. Šiuo atveju alfa-sinukleino kaupimasis gali būti susijęs su genetiškai nulemtais jo struktūros pokyčiais, potransliaciniais patologiniais jo konformacijos pokyčiais arba sistemų, kurios neleidžia kauptis baltymams ląstelėje ir užtikrina jų metabolinį skaidymą, disfunkcija. Nemaža dalis pacientų, sergančių Parkinsono liga, turi mitochondrijų disfunkciją, kuri gali prisidėti prie padidėjusio laisvųjų radikalų, neefektyvios energijos apykaitos šalutinio produkto, susidarymo. Juodojoje medžiagoje paprastai yra didelė antioksidantų (laisvųjų radikalų gaudytojų), tokių kaip glutationas ir katalazė, koncentracija, tačiau sergant Parkinsono liga jų kiekis smegenyse yra žymiai sumažėjęs. Gali būti, kad laisvųjų radikalų susidarymo ir neutralizavimo disbalansas vaidina svarbų vaidmenį šios ligos patogenezėje. [ 21 ]

Egzogeniniai veiksniai. Po Pirmojo pasaulinio karo kilusią gripo pandemiją lydėjo reti ekonominio encefalito atvejai. Šiems pacientams išsivystė ūminis parkinsonizmo sindromas, kurį dažnai lydėjo papildomos apraiškos, tokios kaip okulogirinės krizės. Kitiems pacientams panašios apraiškos išsivystė praėjus mėnesiams ar metams po ūminės ligos fazės. Patologinis pacientų, sergančių postencefalitiniu parkinsonizmu, smegenų tyrimas atskleidė neurofibrilinius raizginius juodojoje medžiagoje, o ne Parkinsono ligai būdingus Lewy kūnelius. Manoma, kad ligos sukėlėjas buvo virusas, kuris galėjo prasiskverbti į juodosios medžiagos neuronus ir juos sunaikinti, nedelsiant arba uždelstai sukeldamas parkinsonizmo sindromą. Šis virusas nuo 1930-ųjų sukėlė daugybę parkinsonizmo atvejų. Vėliau buvo aprašyti ir kitų etiologijų encefalito sukelti parkinsonizmo atvejai. [ 22 ]