Subchondrinio kaulo pokyčių vaidmuo osteoartrito patogenezėje

Kartu su sąnarinės kremzlės degeneracija, patologiniame osteoartrozės procese dalyvauja ir po ja esantis kaulinis audinys. Manoma, kad subchondrinės plokštelės sustorėjimas prisideda prie osteoartrozės progresavimo. Osteoartritui progresuojant, sąnarinė kremzlė, kuri patiria mechaninį ir cheminį krūvį, lėtai irsta dėl kremzlės katabolizmo ir reparacijos procesų disbalanso. Visų pirma, mechaninis krūvis, tenkantis sąnariams, „nešantiems“ kūno svorį, prisideda prie daugybės mikroįtrūkimų susidarymo subchondrinėje plokštelėje ir kremzlėje. Irstant sąnarinei kremzlei, progresuoja subchondrinio kaulo sklerozė, didėja kaulinio audinio standumas, o tai savo ruožtu prisideda prie tolesnio sąnarinės kremzlės struktūros ardymo. Tačiau klausimas, ar subchondriniai kaulo pokyčiai osteoartrozės metu yra pirminiai, ar antriniai, lieka neišspręstas.

Iki šiol radiologiškai aptinkami subchondrinio kaulo kempinės medžiagos pokyčiai, tokie kaip sklerozė ar cistų susidarymas, pacientams, sergantiems osteoartroze, buvo laikomi antriniais. Tačiau klinikinių ir eksperimentinių tyrimų rezultatai rodo galimą subchondrinio kaulo inicijuojantį vaidmenį osteoartrito patogenezėje. Vienas iš galimų mechanizmų yra staigus subchondrinio kaulo standumo gradiento padidėjimas dėl to, kad po juo esančio kremzlės audinio vientisumas priklauso nuo jo kaulinio „guolio“ mechaninių savybių. Tyrimai su primatais parodė, kad subchondrinio kaulo pokyčiai gali vykti prieš sąnarinės kremzlės pokyčius. Įrodymai, patvirtinantys ir paneigiantys šią hipotezę, atsiradę atlikus osteoartrozės tyrimus su gyvūnų modeliais ir klinikinius tyrimus, tik sustiprino diskusijas. Subchondrinio kaulo trabekulų sustorėjimas ne visada lydimas kaulų mineralizacijos padidėjimo, tiksliau, osteoido tūrio padidėjimo. Šis nenormalios mineralizacijos požymis rodo, kad kaulų remodeliacijos reguliavimo sutrikimas yra neatsiejama osteoartrito dalis, ir taip pat patvirtina kaulų ląstelių defekto, atsirandančio sergant osteoartritu, koncepciją. J. Dequekerio grupė (1989) pastarąją laiko „generalizuota metaboline kaulų liga“.

Kaulinis audinys nuolat atsinaujina. Šis dinaminis procesas, vadinamas kaulų remodeliavimu, yra sudėtinga rezorbcijos ir mineralizacijos seka. Osteoklastai rezorbuoja kaulinį audinį, o osteoblastai išskiria baltymus, kurie sudaro pagrindinį organinį mineralizacijos komponentą. Kaulų formavimasis ir rezorbcija visame skelete nevyksta atsitiktinai; tai užprogramuotas procesas, vykstantis skirtingose skeleto srityse, vadinamose kaulų remodeliavimo vienetais. Ciklo pradžioje osteoklastai atsiranda neaktyviame paviršiuje; per 2 savaites jie suformuoja tunelį žieviniame kaule arba spragą trabekulinio kaulo paviršiuje. Naujų kaulų remodeliavimo vienetų aktyvacijos dažnis lemia kaulų atsinaujinimo laipsnį. Sveikam jaunam žmogui kaulų formavimosi ir rezorbcijos procesai yra subalansuoti, palaikoma normali kaulų masė. Hormoninėje kaulinio audinio rezorbcijos reguliacijoje, bent jau PTH ir PGE2 _, dalyvauja ne tik osteoklastai, bet ir osteoblastai, nes veikiant šiems hormonams, išsiskiria veiksniai, stimuliuojantys kaulų rezorbciją osteoklastais. Šiuo metu žinoma daugiau nei 12 vietinių ir sisteminių kaulinio audinio augimo reguliatorių, kurie veikia jo pertvarkymą, ypač PTH, 1,25(OH)2D3 _{,kalcitoninas}, augimo hormonas, gliukokortikoidai, skydliaukės hormonai, insulinas, IGF (1 ir 2), estrogenai, PGE2 _, androgenai.

Kaulų ląstelės išskiria daug baltymų ir citokinų, kurie atlieka endokrininę reguliaciją ir signalo perdavimą. Osteoblastų gaminami baltymai apima kaulų matricos baltymus, tokius kaip kolagenas, osteopontinas, osteokalcinas, kaulų sialoproteinai. Be to, šios ląstelės išskiria proteazes tiek aktyvia, tiek latentine forma, kurios dalyvauja kaulinio audinio pertvarkymo procese – MMP, plazminogeno aktyvatoriaus (PA) / plazmino sistemos komponentus. Osteoblastų išskiriami citokinai gali veikti tiek autokrininiais mechanizmais, tiek parakrininiais keliais vietinėse ląstelėse (kituose osteoblastuose, osteoklastuose).

Kol kas nežinoma, ar šiuos signalus reguliuoja mechaninis stresas, ar kiti mechaninio streso sukelti cheminiai signalai. Tačiau žinoma, kad pasikartojantis mechaninis stresas sukelia vietinę kaulų ląstelių ir (arba) baltymų proliferaciją. In vivo mechaninis krūvis gali aktyvuoti osteoblastus, padidinti ciklinių nukleotidų kiekį, prostaglandinų gamybą ir sukelti su kaulų pertvarkymu susijusius morfologinius pokyčius. In vitro mechaninis stresas sukelia osteoblastų kultūrų proliferaciją, kaulų baltymų, dalyvaujančių osteoidų formavime ir mineralizacijoje, mRNR raišką, vietinių augimo faktorių, tokių kaip IGF-1 ir IGF-2, ir adhezijos molekulių išsiskyrimą. Mechaninio streso signalo perdavimas gali būti atliekamas per mechaniškai jautrius jonų kanalus.

Yra netiesioginių įrodymų apie osteoblastų disfunkciją sergant osteoartritu. G. Gevers ir J. Dequeker (1987) parodė padidėjusį osteokalcino kiekį serume moterims, sergančioms plaštakos osteoartroze, taip pat ir žieviniuose kaulų eksplantatuose, o tai rodo, kad kaulų patologija gali būti osteoartrozės dalis. Autopsija atskleidė ne tik subchondrinio kaulo sustorėjimą, bet ir neįprastai mažą šlaunikaulio galvos mineralizaciją. Jūrų kiaulytėms, kurioms chirurginiu būdu buvo sukelta osteoartroze, kompiuterinė tomografija parodė reikšmingą kaulo frakcijos sustorėjimą subchondrinėje zonoje. Kolageno ir nekolageninių (osteokalcino ir kt.) baltymų disbalansas gali padidinti kaulo tūrį, tačiau neturi įtakos jo mineraliniam tankiui. Pasak M. Shimizu ir kt. (1993), degeneracinių sąnarinės kremzlės pokyčių progresavimas yra susijęs su intensyvesniu subchondrinio kaulo pertvarkymu ir jo standumo padidėjimu, o tai taip pat rodo kaulinio audinio ląstelių defektą sergant osteoartritu. Remiantis B. Lee ir M. Aspden (1997) pasiūlyta hipoteze, defektinių kaulų ląstelių dauginimasis gali padidinti kaulinio audinio standumą, tačiau nesukelia jo mineralinio tankio padidėjimo.

CI Westacott ir kt. (1997) iškėlė hipotezę, kad nenormalūs osteoblastai tiesiogiai veikia kremzlės metabolizmą. Kultivuojant osteoartritu sergančių pacientų osteoblastus su sąnarių ligomis nesirgusių žmonių chondrocitais, autoriai in vitro pastebėjo reikšmingą glikozaminoglikanų išsiskyrimo iš normalaus kremzlės audinio pokytį, tačiau citokinų išsiskyrimo lygis nepakito. G. Hilal ir kt. (1998) parodė, kad osteoblastų kultūra iš osteoartritu sergančių pacientų subchondrinio kaulo in vitro pasižymi pakitusia metabolizmo pakitimu – padidėja AP/plazmino sistemos aktyvumas ir IGF-1 lygis šiose ląstelėse. CI Westacott ir kt. (1997) stebėjimą galima paaiškinti proteazių aktyvumo padidėjimu subchondrinio kaulo ląstelėse.

Kol kas nežinoma, ar pokyčiai subchondriniame kaule inicijuoja osteoartritą, ar prisideda prie jo progresavimo. DK Dedrick ir kt. (1993) parodė, kad šunims, kuriems chirurginiu būdu sukeltas osteoartritas, subchondrinio kaulo sustorėjimas nėra būtina sąlyga osteoartrito tipo pokyčiams sąnarinėje kremzlėje išsivystyti, tačiau prisideda prie degeneracinių procesų progresavimo kremzlėje. A. Sa'ied ir kt. (1997) tyrimo rezultatai prieštarauja ankstesnio tyrimo duomenims. Naudodami 50 MHz echografiją pradiniams morfologiniams pokyčiams ir jų progresavimui sąnarinėje kremzlėje ir kaule įvertinti eksperimentinio osteoartrito, sukelto monojodacto rūgšties injekcijomis į žiurkių kelio sąnarį, metu, autoriai parodė vienalaikį kaulų ir kremzlių pokyčių procesą per pirmąsias tris dienas po injekcijos.

Osteoblastai išskiria augimo faktorius ir citokinus, dalyvaujančius vietiniame kaulų remodeliavime, kurie gali skatinti tinkamos kremzlės remodeliavimą „svorį laikančiuose“ sąnariuose po to, kai jie prasiskverbia pro mikroįtrūkimus kalcifikuotame sąnarinės kremzlės sluoksnyje. Be to, kaulų ląstelių sekrecijos produktai randami sinoviniame skystyje. Labiausiai tikėtini nenormalių osteoblastų išskiriami produktai, galintys inicijuoti vietinio kremzlės remodeliavimo procesą, yra TGF-β ir kaulų morfometriniai baltymai (BMP). Abu TGF šeimos narius išskiria ir chondrocitai, ir osteoblastai, ir abu jie gali modifikuoti tiek kaulų, tiek kremzlės remodeliavimą. J. Martel Pelletier ir kt. (1997) pastebėjo padidėjusį TGF-β kiekį pacientų, sergančių osteoartroze, subchondriniuose kaulų eksplantuose, palyginti su sveikais asmenimis, o tai rodo tikėtiną šio augimo faktoriaus vaidmenį osteoartrozės patogenezėje. IGF taip pat gamina osteoblastai. Osteoblastų tipo ląstelių kultūroje, gautoje iš pacientų, sergančių osteoartroze, buvo nustatytas padidėjęs IGF kiekis, kuris keičia kremzlės metabolizmą.

Subchondriniame kaule osteoblastų gaminami TGF-b, IGF, BMP ir citokinai gali turėti įtakos kolagenazės ir kitų proteolitinių fermentų gamybai kremzlėje, o tai savo ruožtu gali skatinti kremzlės matricos pertvarkymą/degradaciją. Vis dar neaišku, ar osteoblastai, sergantys osteoartritu (OA), gamina mažiau makrofagų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (M-CSF – kaulų rezorbcijos stimuliatoriaus) nei normalios ląstelės. AG Uitterlinden ir kt. (1997) tyrimų rezultatai parodė, kad vitamino D receptoriai, kuriuos ekspresuoja osteoblastai ir kurie reguliuoja daugelio šių ląstelių sintezuojamų faktorių ekspresiją, gali atlikti tam tikrą vaidmenį osteofitų formavimesi, o tai iš dalies paaiškina osteoblastų vaidmenį šios ligos patogenezėje.

Atsižvelgdami į minėtų tyrimų rezultatus, G. Hilal ir kt. (1998), J. Martel-Pelletier ir kt. (1997) pasiūlė tokią darbinę hipotezę apie subchondrinio kaulo remodeliavimosi ir tinkamos sąnarinės kremzlės ryšį osteoartrozės atveju. Ankstyvoje arba pažengusioje OA patogenezės stadijoje suintensyvėja kaulinio audinio remodeliavimosi procesas subchondriniame kaule. Tuo pačiu metu, pakartotinis krūvis sukelia vietinius mikroįtrūkimus ir (arba) IGF/IGF surišančio baltymo (IGFBP) sistemos disbalanso atsiradimą dėl nenormalaus subchondrinio kaulo osteoblastų atsako, kuris prisideda prie jos sklerozės. Pastarasis savo ruožtu gali prisidėti prie tinkamos kremzlės mikroįtrūkimų atsiradimo ir jos matricos pažeidimo.

Normaliomis sąlygomis šis pažeidimas atkuriamas vietinės IGF-1 ir IGF surišančio baltymo sintezės ir išsiskyrimo dėka, kurie stimuliuoja sąnarinės kremzlės ECM formavimąsi. Tuo pačiu metu GF sistema skatina subchondrinių kaulų ląstelių augimą ir kaulų matricos formavimąsi. Pacientų, sergančių osteoartritu, subchondriniame kaule padidėja IGF sistemos anabolinis aktyvumas, o vietinis AP/plazmino sistemos (vietinio IGF sistemos reguliatoriaus) aktyvavimas sąnarinėje kremzlėje sukelia jos vietinius pokyčius. Osteoartrozės metu osteoblastuose IGF-1 sutrikdo AP reguliavimą plazminu teigiamo grįžtamojo ryšio būdu, todėl gali slopinti kaulinio audinio remodeliaciją, kuri galiausiai veda prie subchondrinės sklerozės. Taigi, kaulų ir kremzlių audinyje vietinė IGF-1 ir proteazių indukcija, viena vertus, sukelia kremzlės pažeidimą, kita vertus, subchondrinio kaulo sustorėjimą, o pastarasis savo ruožtu prisideda prie tolesnio kremzlės pažeidimo. Su subchondraline skleroze susijęs kremzlės pažeidimas ir jos reparacinės galimybės lemia progresuojančius kremzlės išorinio sluoksnio (ECM) pokyčius ir osteoartrozės vystymąsi. Pasak autorių, ši hipotezė taip pat paaiškina lėtą ligos progresavimą.