Priešlaikinis brendimas

Priešlaikinis brendimas (PP) yra mergaičių raidos sutrikimas, pasireiškiantis vienu ar visais lytinio brendimo požymiais amžiuje, kuris yra 2,5 ar daugiau standartinių nuokrypių (2,5 SD arba σ) jaunesnis nei vidutinis jų pradžios amžius sveikų vaikų populiacijoje. Šiuo metu daugumoje pasaulio šalių brendimas laikomas priešlaikiniu, jei kuris nors iš jo požymių pasireiškia baltaodėms mergaitėms iki 7 metų ir juodaodėms mergaitėms iki 6 metų.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Priešlaikinis brendimas pasitaiko 0,5 % mergaičių populiacijoje. Iš visų ginekologinių vaikystės patologijų priešlaikinis brendimas sudaro 2,5–3,0 %. 90 % mergaičių pilną priešlaikinio brendimo formą sukelia centrinės nervų sistemos (CNS) patologija, įskaitant smegenų pažeidimus, užimančius erdvę (45 %). McCune-Albright-Braistsev sindromas nustatomas 5 %, estrogenus gaminantys kiaušidžių navikai – 2,6 % mergaičių, sergančių priešlaikiniu brendimu. Priešlaikinis telarchas pasitaiko 1 % mergaičių iki 3 metų amžiaus ir yra 2–3 kartus didesnis nei tikrosios priešlaikinio brendimo formos. Įgimtos antinksčių žievės hiperplazijos su 21-hidroksilazės trūkumu dažnis yra 0,3 % vaikų iki 8 metų populiacijoje.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Priežastys ankstyvas brendimas

Nuo GT priklausomą priešlaikinį brendimą gali sukelti šeimos polinkis (idiopatinis variantas), navikai ar kiti patologiniai procesai pagumburio-hipofizės srityje (smegenų variantas). Reta nuo GT priklausomo priešlaikinio brendimo priežastis yra paveldimas Raselo-Silverio sindromas, lydimas vidutiniškai per didelės gonadotropinų gamybos nuo ankstyvos vaikystės.

Priešlaikinį pubarchą gali sukelti per didelė antinksčių androgenų sekrecija esant neklasikinei įgimtai antinksčių žievės disfunkcijai, androgenus gaminantiems kiaušidžių navikams (arrenoblastoma, lipidinių ląstelių navikas, gonadoblastoma, disgerminoma, teratoma, chorionkarcinoma) arba antinksčių (adenoma, androblastoma) navikams. Androgenus gaminantys antinksčių ir kiaušidžių navikai retai paveikia mergaites.

Priešlaikinė telarchė ir menarchė (itin reti) gali pasireikšti esant nuolatinėms folikulinėms cistoms, kiaušidžių granulosa ląstelių navikams, įgimtam ir (arba) negydytam hipotireozei (Van Wyck-Grombach sindromui), estrogenus, žmogaus chorioninį gonadotropiną ir gonadotropinus gaminantiems navikams, taip pat vartojant egzogeninius estrogenus ir estrogenus primenančius junginius vaistų pavidalu arba su maisto produktais. Nuo GT nepriklausomas izoseksualus priešlaikinis brendimas pasireiškia sergant McCune-Albright-Braitzev sindromu, kai priešlaikinė telarchė ir menarchė išsivysto dėl įgimtos receptoriaus baltymo geno (GSα baltymo) mutacijos, kuri sukelia nekontroliuojamą estrogenų sintezės aktyvaciją.

Mergaitėms, kurioms pasireiškia daline priešlaikinė brendimo stadija, galimas savaiminis antrinių lytinių požymių regresas, o tolesnis vaiko vystymasis vyksta pagal amžiaus normas. Kita vertus, foninė būklė, sukėlusi antrinės lytinės charakteristikos atsiradimą, pagal grįžtamojo ryšio principą gali aktyvuoti pagumburio struktūras ir sukelti visišką priešlaikinę brendimo stadiją.

Formos

Oficialiai pripažintos priešlaikinio brendimo klasifikacijos nėra. Šiuo metu skiriamas nuo gonadotropino priklausomas (centrinis arba tikrasis) ir nuo gonadotropino nepriklausomas (periferinis arba klaidingas) priešlaikinis brendimas. Pagal TLK-10, nuo gonadotropino priklausomas (nuo GT priklausomas) priešlaikinis brendimas vadinamas centrinės kilmės priešlaikiniu brendimu. Nuo GT priklausomas priešlaikinis brendimas visada yra pilnas, nes pasireiškia visais brendimo požymiais ir pagreitėjusiu augimo zonų uždarymu mergaitėms iki 8 metų, išlaikant fiziologinį kitų organų ir sistemų brendimo greitį.

Pacientams, sergantiems nuo GT nepriklausomu priešlaikiniu brendimu, pasireiškia izoseksualios arba heteroseksualios apraiškos, priklausomai nuo ligos priežasties. Dalinis nuo GT nepriklausomas priešlaikinis brendimas pasižymi priešlaikiniu vieno iš brendimo požymių – pieno liaukų (priešlaikinė telarchė), gaktos plaukų (priešlaikinis pubarškis), menstruacijų (priešlaikinės menarchės) – išsivystymu, rečiau – 2 požymiais (telarche ir menarche).

Priešlaikinė telarchė yra vienpusis arba dvipusis pieno liaukų padidėjimas iki Ma2 pagal Tannerį, dažniau kairiosios pieno liaukos. Paprastai tokiu atveju spenelių areolės pigmentacijos nebūna, lytinių organų plaukų augimas ir išorinių bei vidinių lytinių organų estrogenizacijos požymių neatsiranda.

Priešlaikinis gaktos plaukų augimas 6–8 metų mergaitėms, nesusijęs su kitais brendimo požymiais. Jei priešlaikinis gaktos plaukų augimas pasireiškia mergaitėms, kurioms virilizuojami išoriniai lytiniai organai, jis klasifikuojamas kaip heteroseksualinis nuo gonadotropiną išlaisvinantis hormonas (GnRH nepriklausomas) priešlaikinis brendimas.

Priešlaikinės menarchės yra ciklinis gimdos kraujavimas mergaitėms iki 10 metų, kai nėra kitų antrinių lytinių požymių.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika ankstyvas brendimas

Pagrindinis priešlaikinio brendimo diagnozavimo tikslas yra:

• ligos formos nustatymas (pilnas, dalinis);
• priešlaikinio brendimo aktyvacijos pobūdžio nustatymas (nuo GT priklausomas ir nuo GT nepriklausomas);
• gonadotropinių ir steroidinių hormonų perteklinės sekrecijos šaltinio nustatymas.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Anamnezė ir fizinė apžiūra

Privalomi metodai visoms mergaitėms, turinčioms ankstyvos brendimo požymių:

• anamnezės rinkimas;
• fizinis ir lytinio brendimo laipsnio pagal Tannerį palyginimas su amžiaus standartais;
• kraujospūdžio matavimas mergaitėms, sergančioms heteroseksualiu priešlaikiniu brendimu;
• paciento psichologinių savybių išaiškinimas.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratoriniai metodai

FSH, LH, prolaktino, TSH, estradiolio, testosterono, 17-hidroksiprogesterono (17-OP), dehidroepiandrosterono sulfato (DHEAS), kortizolio, laisvojo T4 ir laisvojo T3 lygių nustatymas. Vienkartinis LH ir FSH lygių nustatymas yra mažai informatyvus diagnozuojant priešlaikinį brendimą.

Atliekant tyrimus, kurie stimuliuoja ir slopina steroidinių hormonų gamybą

Bandymas su sintetiniu GnRH analogu atliekamas ryte po visos nakties miego. Kadangi gonadotropino sekrecija yra pulsuojanti, pradinės LH ir FSH vertės turėtų būti nustatytos du kartus – 15 minučių prieš ir prieš pat gonadotropiną atpalaiduojančio hormono vartojimą. Bazinė koncentracija apskaičiuojama kaip 2 matavimų aritmetinis vidurkis. Vaistas, kurio sudėtyje yra GnRH analogo, skirto kasdieniam vartojimui (triptorelinas), greitai suleidžiamas į veną vieną kartą 25–50 mcg/m2 ⁽ paprastai 100 mcg) doze, o vėliau veninis kraujas imamas pradinėje būsenoje, po 15, 30, 45, 60 ir 90 minučių. Pradinis lygis lyginamas su bet kuriomis 3 didžiausiomis stimuliuojamomis vertėmis. Didžiausias LH lygio padidėjimas paprastai nustatomas praėjus 30 minučių po vaisto vartojimo, o FSH – po 60–90 minučių. LH ir FSH kiekio padidėjimas daugiau nei 10 kartų, palyginti su pradiniu lygiu, arba iki brendimo laikotarpiui būdingų verčių, t. y. viršijančių 5–10 TV/l, rodo visiško GT priklausomo priešlaikinio brendimo išsivystymą. FSH kiekio padidėjimas, išlaikant minimalią LH koncentraciją, reaguojant į testą su triptorelinu pacientams, sergantiems priešlaikine telarchija, rodo mažą GT priklausomo priešlaikinio brendimo tikimybę. Vaikams, sergantiems kitomis daline priešlaikinio brendimo formomis, LH ir FSH kiekis po testo yra toks pat kaip ir vaikams iki 8 metų amžiaus.

Mergaitėms, kurioms nustatytas priešlaikinis lytinis brendimas, reikėtų atlikti nedidelį gliukokortikoidų tyrimą, jei veniniame kraujyje nustatomas padidėjęs 17-OP ir (arba) DHEAS bei testosterono kiekis. Vaistus, kurių sudėtyje yra gliukokortikoidų hormonų (deksametazono, prednizolono), reikia vartoti per burną 2 dienas. Deksametazono paros dozė turėtų būti 40 mcg/kg, o prednizolono mergaitėms iki 5 metų – 10 mg/kg, 5–8 metų – 15 mg/kg. Atliekant tyrimą, veninis kraujas turi būti surenkamas ryte prieš vaisto vartojimą ir trečios dienos rytą (po antros jo vartojimo dienos). Paprastai, reaguojant į vaisto vartojimą, 17-OP, DHEAS ir testosterono kiekis sumažėja 50% ar daugiau. Hormonų koncentracijos dinamikos nebuvimas rodo androgenus gaminančio naviko buvimą.

Nustačius padidėjusį 17-OP, DHEAS kiekį plazmoje ir žemą arba normalų kortizolio kiekį, atliekamas tyrimas su trumpalaikio arba ilgalaikio poveikio sintetiniu AKTH (tetrakozaktidu), siekiant atmesti neklasikinę CAH formą. Tyrimas turėtų būti atliekamas ligoninėje, nes po vaisto vartojimo galimas staigus kraujospūdžio padidėjimas ir alerginių reakcijų išsivystymas. Tetrakozaktidas [α-(1-24)-kortikotropinas] skiriamas 0,25–1 mg doze po oda arba į veną iškart po veninio kraujo paėmimo 8–9 val. Skiriant trumpalaikio poveikio vaistą, mėginys įvertinamas po 30 ir 60 minučių. Pavartojus ilgalaikio poveikio tetrakozaktidą, veninio kraujo paėmimas kartojamas ne anksčiau kaip po 9 valandų. Vertinant tyrimo rezultatus, reikia palyginti pradinį ir stimuliuojamą 17-OP ir kortizolio kiekį. Pacientams, sergantiems priešlaikiniu pubarche, neklasikinę VAH galima įtarti, jei pradinis 17-OP lygis padidėja 20–30 % arba daugiau nei 6 SD nuo pradinio lygio. Stimuliuoto 17-OP lygis, viršijantis 51 nmol/l, yra reikšmingiausias neklasikinės VAH žymuo. Atliekant testą su pailginto atpalaidavimo tetrakozaktidu, galima sutelkti dėmesį į diskriminacijos indeksą:

D = [0,052 × (17-OP2)] + [0,005 × (K1) / (17-OP1)] – [0,018 × (K2) / (17-OP2),

Kur D yra diskriminacijos indeksas; K1 ir 17-OP1 yra pradinis kortizolio ir 17-OP-progesterono lygis; K2 ir 17-OP2 yra hormonų lygis praėjus 9 valandoms po tetrakozaktido vartojimo. Neklasikinio 21-hidroksilazės trūkumo diagnozė laikoma patvirtinta, kai diskriminacijos indeksas viršija 0,069.

Instrumentiniai metodai

• Vidinių lytinių organų ultragarsinis tyrimas, įvertinant gimdos ir kiaušidžių, pieno liaukų, skydliaukės ir antinksčių brandos laipsnį.
• Kairės rankos ir riešo sąnario rentgeno nuotrauka, nustatant vaiko skeleto diferenciacijos laipsnį (biologinį amžių). Biologinio ir chronologinio amžiaus palyginimas.
• Elektroencefalografinis ir echoencefalografinis tyrimas, siekiant nustatyti nespecifinius pokyčius (patologinio ritmo atsiradimą, subkortikinių struktūrų dirginimą, padidėjusį traukulių pasirengimą), kurie dažniausiai lydi priešlaikinį brendimą, atsižvelgiant į organinius ir funkcinius centrinės nervų sistemos sutrikimus.
• T2 svertinis smegenų MRT tyrimas skirtas visoms mergaitėms, kurioms krūtys išsivystė iki 8 metų amžiaus, gaktos plaukai išaugo iki 6 metų amžiaus, o estradiolio kiekis serume viršija 110 pmol/l, siekiant atmesti hamartomą ir kitus trečiojo skilvelio bei hipofizės ertmę užimančius pažeidimus. Retroperitoninis ir antinksčių MRT tyrimas skirtas mergaitėms, kurioms nustatytas priešlaikinis lytinis brendimas.
• Biocheminis natrio, kalio ir chloro kiekio veniniame kraujyje tyrimas pacientams, kuriems pasireiškia heteroseksualinio priešlaikinio brendimo požymiai.

Papildomi metodai

• Citogenetinis tyrimas (kariotipo nustatymas).
• Molekuliniai genetiniai tyrimai, skirti nustatyti specifinius steroidogenezės fermento aktyvatoriaus geno (21-hidroksilazės), HLA sistemos, defektus mergaitėms, sergančioms heteroseksualiu priešlaikiniu brendimu.
• Oftalmologinis tyrimas, įskaitant akies dugno tyrimą, regėjimo aštrumo ir regėjimo laukų nustatymą, esant McCune-Albright-Braisev sindromo požymiams.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferencialinė diagnostika

GT priklausomas priešlaikinis brendimas

• Idiopatinis (sporadinis arba šeimyninis) ligos variantas. Šių vaikų šeimos anamnezė rodo ankstyvą arba priešlaikinį lytinį vystymąsi giminaičiuose. Lytinis brendimas prasideda artimu fiziologiniam, yra ankstyvas augimo spurtas ir pieno liaukų vystymasis. Lytinio brendimo LH, FSH, estradiolio vertės arba brendimo atsakas į gonadotropiną atpalaiduojančio hormono stimuliaciją, kai nėra organinės ir funkcinės centrinės nervų sistemos patologijos.
• Nenavikinis ligos variantas nustatomas pacientams, kuriems anksčiau buvo potrauminių (įskaitant gimdymo traumą), použdegiminių ar įgimtų centrinės nervų sistemos pokyčių; infekcijų, patirtų prenataliniu gyvenimo laikotarpiu (citomegalo ir herpeso viruso infekcijos, toksoplazmozė, sifilis, tuberkuliozė, sarkoidozė), kūdikystėje ir ankstyvoje vaikystėje (meningitas, arachnoiditas, encefalitas, abscesai ar granulomatiniai použdegiminiai procesai). Psichoneurologinė būklė rodo organinio psichosindromo požymius: padidėjusį jaudrumą, emocinį disponavimą. Neurologinis tyrimas atskleidžia nespecifinio CNS pažeidimo simptomus.
• Navikinis ligos variantas susidaro dėl hipotalaminės hamartomos, gliomos, ependimomos, voratinklinės ar parazitinės trečiojo skilvelio dugno cistos, hipofizės adenomos ir cistos, pinealomos augimo, o labai retai – dėl kraniofaringiomos vystymosi. Daugelio navikų išskirtinis bruožas yra gerybinis ir lėtas augimas į skilvelio ertmę, ribotai kontaktuojantis su trečiojo skilvelio sienele siauro kotelio pavidalu. Navikų vystymosi metu atsirandantys simptomai yra vienodi ir atsiranda dėl prisitvirtinimo vietos, dydžio ir smegenų skysčio nutekėjimo sutrikimo laipsnio. Maži navikai, be priešlaikinio brendimo, kliniškai gali pasireikšti tik galvos skausmo priepuoliais su dideliais aiškiais intervalais. Vaikams galvos skausmo priepuolio įkarštyje kartais stebimas bendras silpnumas, keistoji laikysena dėl decerebratinio rigidiškumo ir priverstinis juokas (jei navikas yra arti srities, kuri reguliuoja motorinį juoką). Dar rečiau stebimi epileptiforminiai priepuoliai su vazomotoriniais sutrikimais ir sensoriniu dirginimu (šalčio priepuolius primenantis drebulys trumpalaikių paroksizmų forma, gausus prakaitavimas, kūno temperatūros padidėjimas nuo subfebrilio iki 38–39 °C; rečiau – sąmonės netekimas ir toniniai traukuliai). Psichikos sutrikimai yra sustingimas ir apatija, tačiau gali išsivystyti motorinio neramumo priepuoliai.

Tiesioginė hidrocefalinio-hipertenzinio sindromo pasekmė yra įvairūs regėjimo praradimo simptomai dėl spenelių patinimo, regos nervo chiazmos pažeidimo arba patologinio galvinių, pirmiausia okulomotorinių, nervų dirginimo (anizokorija, žvilgsnio į viršų parezė ir kt.). Daugybinės gliomos, įskaitant tas, kurios kyla iš pagumburio branduolių, gali sukelti priešlaikinį brendimą pacientams, sergantiems neurofibromatoze (Reklinghauzeno liga). Šiai ligai, paveldimai autosominiu dominantiniu būdu, būdinga daugybinė židininė neuroglijos sankaupų ir skaidulinių audinių elementų proliferacija (ant odos pasireiškia lygiomis kavos spalvos dėmėmis arba poodinėmis plokštelėmis). Jei viena iš daugelio neurogliomų yra klitoryje, gali susidaryti klaidingas išorinių lytinių organų maskulinizacijos įspūdis, t. y. heteroseksualus priešlaikinis brendimas. Būdingi požymiai yra pažastų dėmėtumas ir daugybiniai vidaus organų pažeidimai. Kaulų defektai (cistos, iškrypimai) nustatomi jau pirmaisiais gyvenimo metais. Hantelio formos stuburo nervų šaknelių sustorėjimai gali sukelti stiprų skausmą, ribojantį vaiko judesius. Galimi traukuliai, regėjimo sutrikimai ir protinis atsilikimas. Priešlaikinis brendimas vaikams, sergantiems neurofibromatoze, išsivysto kaip tikras visiškas priešlaikinis brendimas pirmaisiais gyvenimo metais.

Sergant organine smegenų patologija, priešlaikinio brendimo simptomai paprastai pasireiškia vėliau arba kartu su neurologinių simptomų išsivystymu. Dažnai krūtų augimo ir menarchės pradžia sutampa. Nuo GT priklausomas priešlaikinis brendimas yra lydimas visų pilnai susiformavusių antrinių lytinių požymių (Ma4-5/P4-5 pagal Tannerį) atsiradimo ir visada baigiasi priešlaikinėmis menarche. Chronologinis ligos klinikinio debiuto amžius svyruoja nuo 8 mėnesių iki 6,5 metų. Iš visų mergaičių, sergančių nuo GT priklausomu priešlaikiniu brendimu, tik 1/3 išlaiko brendimo seką ir greitį. Pirmaisiais ligos metais klinikiniame vaizde vyrauja nuo estrogenų priklausomi brendimo simptomai, nesant nuo androgenų priklausomų požymių (izoseksualinė forma). Vidutiniškai subrendusios pieno liaukos (Ma2 pagal Tannerį) paprastai atsiranda 1–3 metų mergaitėms vienu metu abiejose pusėse. Hipotalamo hamartoma būdinga ankstyva antrinių lytinių požymių atsiradimas ir spartus progresavimas. Kai kurioms mergaitėms liga, prasidėjusi atsiradus pieno liaukoms (priešlaikinė thelarche), gali ilgai nepasireikšti su kitais brendimo požymiais. Nepilna GT priklausomo priešlaikinio brendimo forma dažnai išlieka iki adrenarchės (6–8 metai), po kurios greitai (per 1–2 metus) įvyksta puarchė ir menarchė. Hormonų tyrimas atskleidžia estrogenų kiekio padidėjimą, esant padidėjusiam pradiniam ir triptorelino stimuliuojamam gonadotropinių hormonų (LH, FSH) kiekiui. Esant GT priklausomam priešlaikiniam brendimui, gimdos ir kiaušidžių dydis (tūris didesnis nei 3 mm, daugiafolikuliniai struktūros pokyčiai – daugiau nei 6 folikulų, kurių skersmuo didesnis nei 4 mm, atsiradimas) atitinka brendimo amžiaus mergaičių dydį. Mėnesiuojančioms mergaitėms, kurioms pasireiškia priešlaikinis brendimas, abiejų kiaušidžių tūris ir gimdos dydis atitinka lytiškai subrendusius rodiklius. Visoms pacientėms, sergančioms GT priklausomu priešlaikiniu brendimu, pagreitėjęs skeleto sistemos vystymasis lemia kalendorinio amžiaus paankstinimą kaulų amžiumi 2 ar daugiau metų ir greitą vėlesnį augimo zonų uždarymą. Lytinio brendimo pradžioje šios mergaitės gerokai lenkia savo bendraamžes fizinio vystymosi požiūriu, tačiau jau paauglystėje jos turi displazinį kūno sudėjimą dėl trumpų galūnių ir plataus kaulinio dubens, ilgo stuburo ir siauros pečių juostos. Išimtis yra mergaitės, kurioms pasireiškia nuo GT priklausomas priešlaikinis brendimas, sergant Russell-Silver sindromu. Šiai paveldimai ligai būdingas intrauterininis augimo sulėtėjimas, sutrikęs kaukolės kaulų (trikampio formos veido) ir skeleto (ryški liemens ir galūnių asimetrija su mažu ūgiu) formavimasis ankstyvoje vaikystėje. Liga pasireiškia esant vidutiniškai per didelei gonadotropinų gamybai. Išnešioti naujagimiai, sergantys šia patologija, turi nepakankamą ūgį ir kūno svorį (paprastai mažiau nei 2000 g) ir atsilieka nuo savo bendraamžių augimo požiūriu visais gyvenimo etapais. TačiauŠių vaikų kaulų ir kalendorinis amžius sutampa. Pilna priešlaikinio brendimo forma išsivysto mergaitėms, sergančioms Russell-Silver sindromu, iki 5–6 metų amžiaus.

Mergaitėms, sergančioms visa GT priklausoma priešlaikinio brendimo forma, protinis, emocinis ir intelektualinis vystymasis, nepaisant išorinio pilnametystės, atitinka kalendorinį amžių.

Pilnos formos gali pasireikšti mergaitėms, kurioms pasireiškia nuo GT nepriklausomas priešlaikinis brendimas, taip pat po spindulinės ir chemoterapijos arba po chirurginio intrakranijinių smegenų auglių gydymo.

[ 30 ], [ 31 ]

Nuo GT nepriklausomas priešlaikinis brendimas (izoseksualus)

Priešlaikinė telarche. Selektyvus pieno liaukų padidėjimas dažniausiai stebimas mergaitėms iki 3 ir vyresnėms nei 6 metų. Paprastai nėra spenelių areolės pigmentacijos, lytinių organų plaukų augimo ir išorinių bei vidinių lytinių organų estrogenizacijos požymių. Mergaičių, sergančių priešlaikine telarche, anamnezėje paprastai nėra duomenų apie bendrą patologiją prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiais. Fizinis vystymasis atitinka amžių. Skeleto sistemos brendimo pažanga neviršija 1,5–2 metų ir toliau neprogresuoja. Kai kuriais atvejais mergaitėms, sergančioms priešlaikine telarche, pasireiškia epizodiniai FSH ir estradiolio sekrecijos protrūkiai, esant prepubertaliniam LH lygiui. Mergaitėms, sergančioms izoliuota priešlaikine telarche, folikulai kiaušidėse randami 60–70 % atvejų, kartais pasiekiant 0,5–1,5 cm skersmenį. Vaikų hormoninėje būsenoje dažniausiai nėra nukrypimų nuo normatyvinių LH ir FSH rodiklių, atitinkančių jų amžių. GnRH testo metu mergaitėms, kurioms pasireiškė priešlaikinė telarche, nustatytas padidėjęs FSH atsakas, palyginti su sveikomis amžiomis. LH atsakas yra priešlaikinio brendimo pobūdžio. Priešlaikinė telarche nėra lydima pagreitėjusio fizinio vystymosi. Paprastai pieno liaukos per metus pačios savaime sumažėja iki normalaus dydžio, tačiau kai kuriais atvejais jos išlieka padidėjusios iki brendimo. Gonadotropinės reguliacijos nestabilumas 10% pacientų gali lemti lytinio vystymosi progresavimą.

Priešlaikinės menarchės – tai ciklinis, į menstruacijas panašus kraujavimas mergaitėms iki 10 metų, nesant kitų antrinių lytinių požymių. Šios būklės priežastys nenustatytos. Diagnozei nustatyti padeda anamnezės tyrimas (hormoninių vaistų vartojimas, didelio kiekio fitoestrogenų vartojimas su maistu). Mergaičių ūgis ir kaulų amžius atitinka kalendorinį amžių. Apžiūros metu dažnai nustatomas trumpalaikis estrogenų kiekio padidėjimas aciklinių kraujingų išskyrų iš lytinių takų laikotarpiais.

Priešlaikinis gaktos plaukų augimas (pubarche) dažniau pasitaiko 6–8 metų mergaitėms. Priešlaikinis izoliuotas gaktos plaukų augimas mergaitėms gali būti dėl per didelio testosterono virsmo (net ir esant normalioms vertėms) į aktyvų metabolitą dihidrotestosteroną periferiniame kraujyje. Dihidrotestosteronas sutrikdo natūralų riebalinių plaukų folikulų vystymosi ritmą, laikydamas jį augimo stadijoje. Mergaičių, kurių 5α-reduktazės aktyvumas padidėjęs, seksualinis ir fizinis vystymasis nesiskiria nuo amžiaus normų. Galimas vidutinis klitorio padidėjimas, todėl ilgą laiką ši priešlaikinio gaktos plaukų augimo forma buvo laikoma idiopatine arba konstitucine. Priešlaikinį gaktos plaukų augimą gali sukelti padidėjęs periferinis testosterono susidarymas, kai priešlaikiškai padidėja antinksčių androgenų sekrecija. Priešlaikinio gaktos plaukų augimo požymis yra DHEAS lygio padidėjimas iki brendimo lygio. Priešlaikinis gaktos plaukų augimas priskiriamas neprogresuojančioms būklėms, neturinčioms įtakos normaliam brendimo greičiui. Kaulų amžius ir ūgis beveik visada atitinka kalendorinį amžių, o jei yra jį lenkiantys, tai ne daugiau kaip 2 metais. Mergaitės neturi estrogeninio poveikio požymių: pieno liaukų liaukinis audinys, vidinių lytinių organų dydis atitinka amžių. Hormoniniai parametrai (gonadotropinai, estradiolis) atitinka ikibrendimo vaikų rodmenis, dažnai DHEAS kiekis kraujo serume padidėja iki brendimo verčių. Tiriant vaikus, sergančius priešlaikiniu lytiniu brendimu, nustatomos vadinamosios neklasikinės (vėlyvos, postnatalinės, ištrintos arba brendimo) CAH formos. Priešlaikinis lytinis brendimas dažnai yra pirmasis daugelio medžiagų apykaitos sutrikimų, dėl kurių lytiškai subrendusioms moterims išsivysto metabolinis sindromas, žymuo.

Van Wyck-Grombach sindromas išsivysto vaikams, sergantiems dekompensuota pirmine hipotireoze. Sunkus pirminis abiejų skydliaukės hormonų (tiroksino ir trijodtironino) trūkumas sukelia augimo sulėtėjimą, neproporcingą kūno sudėjimą ir vėlyvą veido skeleto vystymąsi (plati įdubusi nosies nosis, apatinio žandikaulio neišsivystymas, didelė kakta, padidėjęs užpakalinis momenėlis). Paciento anamnezėje yra vėlyvas dantų atsiradimas ir vėlyva keitimasis. Ankstyvieji ligos simptomai yra nespecifiniai, vaikas blogai valgo, retai verkia, gelta ilgiau tęsiasi naujagimių laikotarpiu, pastebima raumenų hipotonija, makroglosija, bambos išvarža, vidurių užkietėjimas ir mieguistumas. Vėlesnėje klinikinėje ligos eigoje negydytiems pacientams pasireiškia vangūs sausgyslių refleksai ir sumažėjusi raumenų jėga, sausa oda, bradikardija, hipotenzija, žemas, šiurkštus balsas, atsilikęs psichomotorinis vystymasis ir ryškūs intelekto sutrikimai iki kretinizmo, nutukimas ir miksedema. Kaulų amžius yra 2 ar daugiau metų ankstesnis už kalendorinį amžių, pastebimi priešlaikiniai antriniai lytiniai požymiai. Hormoninis tyrimas atskleidžia padidėjusią prolaktino sekreciją, kiaušidėse dažnai aptinkami policistiniai pokyčiai arba atskirų folikulinių cistų atsiradimas. Lytinis plaukų augimas pasireiškia daug rečiau, o priešlaikinis brendimas tampa visiškas.

Priešlaikinis brendimas sergant McCune-Albright-Brajtsev sindromu paprastai prasideda gimdos kraujavimu, kuris atsiranda anksti (vidutiniškai po 3 metų) ir gerokai prieš liežuvio ir drobės atsiradimą. Pacientams būdingos asimetrinės pigmentinės dėmės ant odos, primenančios šviesiai kavos spalvos geografinį žemėlapį, daugybinė fibrocistinė vamzdinių kaulų ir kaukolės skliauto kaulų displazija. Sergant šiuo sindromu dažnai sutrinka skydliaukės funkcija (mazginė struma), akromegalija ir hiperkorticizmas yra daug retesni. Būdingas PPS požymis McCune-Albright-Brajtsev sindromo fone yra banguota ligos eiga, kai laikinas estrogenų kiekio kraujo serume padidėjimas iki brendimo verčių su mažais (prieš brendimą) gonadotropinių hormonų (LH, FSH) rodikliais.

Estrogenus gaminantys navikai (granulozės ląstelių navikas, liuteoma), kiaušidžių ir antinksčių folikulinės cistos. Vaikystėje dažniausiai pasitaiko folikulinės kiaušidžių cistos. Šių cistų skersmuo svyruoja nuo 2,5 iki 7 cm, bet dažniausiai siekia 3-4 cm. Folikulinės cistos fone klinikiniai simptomai vystosi sparčiai. Mergaitėms išsivysto spenelių ir spenelių pigmentacija, pagreitėja pieno liaukų ir gimdos augimas, po to atsiranda kraujingų išskyrų iš lytinių takų be lytinių organų plaukų išsivystymo. Dažnai pastebimas pastebimas fizinio vystymosi pagreitėjimas. Folikulinės cistos gali savarankiškai atvirkštiniu būdu vystytis per 1,5-2 mėnesius. Spontaniškai regresuojant arba pašalinus cistą, stebimas laipsniškas pieno liaukų ir gimdos sumažėjimas. Tačiau recidyvų ar didelių cistų atveju estrogeninio poveikio svyravimai gali sukelti pagumburio-hipofizės srities aktyvaciją ir išsivysčius visiškam priešlaikinio brendimo išsivystymui. Skirtingai nuo priešlaikinio brendimo, kuris vyksta autonominio folikulinės kiaušidžių cistos vystymosi fone, tikrojo priešlaikinio brendimo atveju cistos pašalinimas neleidžia grąžinti reprodukcinės sistemos aktyvumo į kalendorinį amžių atitinkantį lygį. Granuloziniai-stromos ląstelių navikai, stromos hiperplazija ir hipertekozė, teratoblastomos su hormoniškai aktyvaus audinio elementais, chorionepiteliomos, kiaušidžių lipidinių ląstelių navikai mergaitėms yra reti, tačiau jie tapo antra pagal dažnumą autonominės estrogenų sekrecijos priežastimi, galinčia sukelti priešlaikinio brendimo požymių atsiradimą. Kai kuriais atvejais estrogenus gali išskirti gonadoblastomos, esančios kryžminėse lytinėse liaukose, cistadenomos ir cistadenokarcinomos. Dažnai antrinių lytinių požymių atsiradimo seka yra iškreipta (priešlaikinės menarchės yra prieš telarchę, o laiku prasideda puarchė). Gimdos kraujavimas daugiausia yra aciklinis, lytinių plaukų augimas nėra (pradinėse stadijose) arba yra silpnas. Klinikiniai ir laboratoriniai tyrimai atskleidžia gimdos dydžio padidėjimą iki lytinio brendimo, vienpusį kiaušidės ar antinksčių dydžio padidėjimą, esant dideliam estradiolio kiekiui periferinio kraujo serume, atsižvelgiant į prepubertalines gonadotropinų vertes. Skiriamasis priešlaikinio brendimo, atsiradusio dėl estrogenus gaminančių navikų, bruožas yra biologinio (kaulinio) amžiaus nebuvimas arba nedidelis jo pažengimas, palyginti su kalendoriniu amžiumi (ne daugiau kaip 2 metai).

GT nepriklausomas priešlaikinis brendimas (heteroseksualus)

Priešlaikinis brendimas įgimtos hiperplazijos kontekste. Per didelė androgenų, ypač androstendiono, gamyba sukelia mergaičių virilizaciją jau prenataliniu laikotarpiu – nuo klitorio hipertrofijos (I stadija pagal Praderį) iki mikropenio susidarymo (V stadija pagal Praderį) su šlaplės anga ant klitorio/varpos galvutės. Mergaitės įgyja heteroseksualių bruožų. Urogenitalinio sinuso, dengiančio pagilėjusią makšties prieangį, buvimas, aukštas tarpvietės aukštis, mažųjų ir didžiųjų lytinių lūpų neišsivystymas gali lemti tai, kad gimimo metu vaikas kartais klaidingai registruojamas kaip vyras, turintis hipospadijų ir kriptorchizmo. Net ir esant ryškiai maskulinizacijai, vaikų, sergančių įgimta hiperplazija, chromosomų rinkinys yra 46 XX chromosoma, o gimdos ir kiaušidžių vystymasis vyksta pagal genetinę lytį. 3–5 metų amžiuje prie įgimtos maskulinizacijos požymių prisijungia heteroseksualinio priešlaikinio brendimo apraiškos. Ant veido ir nugaros odos atsiranda lytinių plaukų augimas ir spuogai. Dėl per didelio androgeninių steroidų, daugiausia DHEAS, poveikio mergaitėms pasireiškia augimo šuolis, atitinkantis brendimo augimo šuolio dydį, tačiau iki 10 metų pacientės nustoja augti dėl visiško epifizinių plyšių susiliejimo. Fizinio vystymosi disproporcija pasireiškia žemu ūgiu dėl trumpų, masyvių galūnių. Skirtingai nuo mergaičių, sergančių nuo GT priklausomu PPS, kurios taip pat yra žemo ūgio, pacientėms, kurioms pasireiškia ankstyvas brendimas CAH fone, būdingi vyriški kūno sudėjimo bruožai (plati pečių juosta ir siauras piltuvo formos dubuo). Anabolinis DHEAS ir androstendiono poveikis sukelia riebalinio audinio tankėjimą ir raumenų hipertrofiją. Merginos atrodo kaip „mažasis Heraklis“. Progresyvią virilizaciją lydi plaukų augimas ant veido ir galūnių, pilvo ir nugaros vidurio linijoje, balsas tampa šiurkštus, padidėja žiedinė kremzlė. Pieno liaukos nėra išsivysčiusios, vidiniai lytiniai organai išlieka stabiliai prieš brendimą buvusio dydžio. Klinikiniame vaizde vyrauja nuo androgenų priklausomi brendimo požymiai. Brolių, kuriems pasireiškia ankstyvas brendimas, arba seserų, kurioms pasireiškia virilizacijos klinikiniai požymiai, buvimas šeimoje, taip pat išorinių lytinių organų maskulinizacijos požymiai nuo naujagimių laikotarpio leidžia daryti prielaidą apie CAH. Nustačius priešlaikinį lytinių organų plaukų augimą kartu su kitais virilizacijos požymiais mergaitėms, kurioms pasireiškia heteroseksualus ankstyvas brendimas, būtina išsiaiškinti fermentinio defekto tipą. Klasikinės CAH formos, susijusios su 21-hidroksilazės trūkumu, atveju yra padidėjęs bazinis 17-OH ir antinksčių androgenų, ypač androstendiono, kiekis, esant normaliam arba padidėjusiam testosterono ir DHEAS kiekiui bei žemam kortizolio kiekiui. Sunkus 21-hidroksilazės trūkumas žymiai apriboja tiek deoksikortizolio, tiek deoksikortikosterono sintezę.o tai savo ruožtu sukelia aldosterono trūkumo klinikinių apraiškų atsiradimą. Mineralokortikoidų trūkumas sukelia ankstyvą druskų eikvojimo CAH formos vystymąsi, kurią lemia reikšmingas 21-hidroksilazės trūkumas (Debré-Fiebiger sindromas).

Norint laiku nustatyti šią CAH formą mergaitėms, sergančioms heteroseksualiu nuo GT nepriklausomu priešlaikiniu brendimu, būtina išmatuoti kraujospūdį, o jei jis padidėjęs, ištirti kalio, natrio ir chloro kiekį kraujo plazmoje. Vienas pirmųjų neklasikinių CAH variantų klinikinių simptomų yra pagreitėjęs lytinis potraukis. Echografinis tyrimas leidžia aptikti abipusį antinksčių padidėjimą, kuris neklasikinėje formoje yra nereikšmingas, o klasikiniame variante – reikšmingas, viršijantis amžiaus standartus. Jei pacientams, įtariamiems neklasikiniu CAH variantu, kyla sunkumų interpretuojant bazinį steroidinių hormonų lygį (vidutinis 17-OP ir DHEAS lygio padidėjimas kraujo serume), atliekamas tyrimas su sintetiniu AKTH (tetrakozaktidu). Išsamus genetinis tyrimas su HLA tipizavimu leidžia išsiaiškinti vaiko genetinę lytį, patvirtinti CAH diagnozę, nustatyti mergaitės priklausymą hetero- arba homozigotinėms defekto nešiotojoms ir numatyti ligos pasikartojimo riziką palikuonims.

Priešlaikinis brendimas dėl androgenus gaminančio kiaušidžių (arrenoblastomos, teratomos) arba antinksčių naviko. Šios priešlaikinio brendimo formos būdingas bruožas yra nuolatinis hiperandrogenemijos simptomų progresavimas (priešlaikinis adrenarchė, odos ir galvos odos riebumas, daugybiniai paprastieji spuogai ant veido ir nugaros; barifonija, stiprus prakaito kvapas). Androgenus gaminantis kiaušidžių arba antinksčių navikas pirmiausia turėtų būti atmestas pacientams, kuriems yra priešlaikinis brendimas ir kuriems sparčiai padidėja klitoris, nesant virilizacijos simptomų gimimo metu. Antrinių lytinių požymių atsiradimo seka yra sutrikusi, menarchės paprastai nebūna. Retroperitoninės erdvės ir dubens organų ultragarsinis ir MRT tyrimas atskleidžia vienos iš kiaušidžių arba antinksčių padidėjimą. Išsaugotas paros steroidų sekrecijos (kortizolio, 17-OP, testosterono, DHEAS), nustatyto kraujo serume (8 val. ir 23 val.), ritmas leidžia atmesti autonominę steroidų gamybą antinksčiuose. Hormoniniai tyrimai rodo, kad androgeninių steroidų (testosterono, androstendiono, 17-hidroksiprogesterono, DHEAS) kiekis yra dešimtis kartų didesnis nei amžiaus standartai.

Gydymas ankstyvas brendimas

HT priklausomo priešlaikinio brendimo gydymo tikslas yra:

• Antrinių lytinių požymių regresija, mergaičių menstruacijų funkcijos slopinimas.
• Pagreitinto kaulų brendimo slopinimas ir augimo prognozės gerinimas.

Vaistų terapija nuo GT nepriklausomoms priešlaikinio brendimo formoms, kurias sukelia folikulinės cistos arba hormonus gaminantys kiaušidžių ar antinksčių navikai, išliekantys ilgiau nei 3 mėnesius, taip pat intrakranijiniams navikams (išskyrus pagumburio hamartomą), nebuvo sukurta. Pagrindinis gydymo metodas yra chirurginis gydymas.

Indikacijos hospitalizacijai

• Specializuotoje neurochirurginėje ligoninėje chirurginiam smegenų erdvę užimančių pažeidimų gydymui.
• Chirurginiam antinksčių ertmę užimančių pažeidimų, hormonų aktyvių kiaušidžių ir kepenų pažeidimų gydymui.
• Atlikti tetrakozaktido (AKTH) testą.

Nemedikamentinis gydymas

Nėra duomenų, patvirtinančių nemedikamentinės terapijos tikslingumą nustatant centrinės nervų sistemos erdvę užimančius pažeidimus (išskyrus pagumburio hamartomą), hormoniškai aktyvius antinksčių, kiaušidžių navikus, taip pat folikulines kiaušidžių cistas, kurios išlieka ilgiau nei 3 mėnesius.

Narkotikų gydymas

Pagrindinis patogenetiškai pagrįstas vaistų terapijos tipas, skirtas nuo GT priklausomam ankstyvam brendimui, yra pripažintas ilgai veikiančių GnRH analogų, kurie skatina greitą hipofizės gonadotropų desensibilizaciją, gonadotropinų kiekio sumažėjimą ir galiausiai lytinių steroidų kiekio sumažėjimą, vartojimas. Terapija GnRH analogais atliekama vaikams, sergantiems nuo GT priklausomu ankstyvu brendimu, sparčiai progresuojant klinikinėms ligos apraiškoms (kaulų amžiaus pagreitėjimas daugiau nei 2 metais ir augimo tempo pagreitėjimas daugiau nei 2 SD), atsiradus kitiems brendimo požymiams vaikams, sergantiems daline nuo GT nepriklausomo ankstyvo brendimo forma, esant pakartotinėms menstruacijoms mergaitėms iki 7 metų.

GnRH agonistų vartojimas galutinei augimo prognozei pagerinti patartinas ne vyresniame kaip 11,5–12 metų kaulų amžiuje. Agonistų terapijos poveikis po augimo zonų kaulėjimo (12–12,5 metų) yra ne tik silpnai išreikštas, bet ir gali būti nepalankus.

Vaikams, sveriantiems daugiau nei 30 kg, vartojama visa 3,75 mg dozė; vaikams, sveriantiems mažiau nei 30 kg, vartojama pusė triptorelino arba buserelino dozės. Vaistas leidžiamas į raumenis kartą per 28 dienas iki 8–9 metų amžiaus. Galimas trumpalaikio poveikio GnRH analogo buserelino vartojimas per nosį. Paros dozė yra 900 mcg vaikams, sveriantiems daugiau nei 30 kg, arba 450 mcg vaikams, sveriantiems mažiau nei 30 kg (1 injekcija 3 kartus per dieną); jei priešlaikinio brendimo simptomai nepalengvėja, paros dozę galima padidinti iki 1350 mcg arba 900 mcg (2 injekcijos 3 kartus per dieną), priklausomai nuo vaiko kūno svorio. Per pirmuosius 6 gydymo mėnesius pastebima patikima teigiama ligos klinikinių simptomų dinamika. Terapijos veiksmingumas stebimas praėjus 3–4 mėnesiams nuo jos pradžios, kartojant testą su GnRH agonistais. Terapija yra grįžtama. Gonadotropinų ir lytinių hormonų kiekis padidėja iki pradinių verčių praėjus 3–12 mėnesių po paskutinės injekcijos, o mergaičių menstruacinė funkcija atsistato praėjus 0,5–2 metams po gydymo nutraukimo. Ilgai vartojant, šlaunikaulio epifizės pažeidžiamos retai.

Progestogenai (medroksiprogesteronas, ciproteronas) vartojami gimdos kraujavimui išvengti progresuojančio nuo GT nepriklausomo priešlaikinio brendimo metu. Terapinis poveikis atsiranda dėl antiestrogeninio poveikio endometriumui, silpnai veikiant brendimo simptomus. Gydant tikrąjį brendimą, veiksmingumas yra mažas. Medroksiprogesteronas, kurio paros dozė yra 100–200 mg/m2, ^leidžiamas į raumenis 2 kartus per savaitę. Ilgai vartojant, gali išsivystyti hiperkorticizmo simptomai, kuriuos lemia tam tikras progestogeno gliukokortikoidinis aktyvumas. Ciproterono paros dozė yra 70–150 mg/ ^m2. Ilgalaikis vaisto vartojimas tik sulėtina kaulų brendimą, nepaveikdamas galutinės augimo prognozės, tačiau gali susilpninti atsparumą stresui dėl gliukokortikoidų sekrecijos slopinimo antinksčių žievėje.

Priešlaikinis izoliuotas telarchas

Duomenų, patvirtinančių vaistų vartojimą priešlaikinei krūtų dilatacijai, nėra. Rekomenduojama kasmet stebėti mergaičių, sergančių priešlaikine krūtų dilatacija, būklę ir laikinai nutraukti vakcinaciją, atsižvelgiant į krūtų padidėjimo po vakcinacijos galimybę.

Izoliuotos telarchijos atveju, esant sumažėjusiai skydliaukės funkcijai, Van Wyck-Grombach sindromo atveju, nurodoma patogenetinė pakaitinė terapija skydliaukės hormonais. Pagal tarptautinį standartą paros dozė apskaičiuojama atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą (KPP), kuris apskaičiuojamas pagal formulę: KPP = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10⁻⁴,

Kur M yra kūno svoris, kg; P yra ūgis, cm. Remiantis šiuo skaičiavimu, natrio levotiroksino paros dozė vaikams iki 1 metų yra 15–20 μg/m2 ^, vyresniems nei 1 metų – 10–15 μg/m2 ^. Natrio levotiroksinas vartojamas nuolat – ryte nevalgius 30 minučių prieš valgį, kontroliuojant TSH ir laisvojo tiroksino (T4) kiekį kraujo serume bent kartą per 3–6 mėnesius. Gydymo tinkamumo kriterijai yra normalus TSH ir T4 kiekis, normali augimo dinamika ir kaulų amžiaus slopinimas, kraujingų išskyrų iš lytinių takų išnykimas, antrinių lytinių požymių atvirkštinis vystymasis, vidurių užkietėjimo nebuvimas, pulso atkūrimas ir protinės raidos normalizavimas.

Priešlaikinis brendimas

Nėra duomenų, patvirtinančių priešlaikinio brendimo gydymo vaistais tikslingumą. Imamasi prevencinių priemonių, siekiant suformuoti sveikos mitybos stereotipą ir užkirsti kelią svorio augimui:

• mažinti maisto produktų, kuriuose gausu rafinuotų angliavandenių ir sočiųjų riebalų, kiekį mityboje. Bendras riebalų kiekis paros racione neturėtų viršyti 30%;
• kovoti su fiziniu neveiklumu ir palaikyti normalų svorio ir ūgio santykį reguliariai atliekant fizinius pratimus;
• venkite psichinio ir fizinio streso vakaro valandomis, užtikrinkite, kad nakties miego trukmė būtų bent 8 valandos.

McCune-Albright-Braistsev sindromas

Patogenetinė terapija nebuvo sukurta. Esant dažnam ir gausiam kraujavimui, galima vartoti ciproteroną. Ciproterono acetato paros dozė yra 70–150 mg/m2 ^. Ciproterono acetatas turi antiproliferacinį poveikį endometriumui, dėl kurio nutrūksta menstruacijos, bet neužkerta kelio kiaušidžių cistoms susidaryti. Pasikartojančių folikulinių kiaušidžių cistų atveju tamoksifenas vartojamas 10–30 mg paros doze, kuri gali jungtis prie branduolio receptorių ir kontroliuoti estrogenų kiekį pacientėms, sergančioms McCune-Albright-Braisev sindromu. Vaisto vartojimas ilgiau nei 12 mėnesių prisideda prie leukopenijos, trombocitopenijos, hiperkalcemijos, smulkiųjų kraujagyslių tonuso pokyčių ir dėl to retinopatijos išsivystymo. Alternatyvus medikamentinis gydymas yra pirmos kartos aromatazės inhibitoriaus testolaktono vartojimas. Vaisto veikimo mechanizmas yra sumažintas iki aromatazės slopinimo ir dėl to sumažėja androstendiono virtimas estronu ir testosterono virtimas estradioliu. Vaistas yra labai toksiškas, todėl jo vartojimas vaikams yra ribotas.

GT nepriklausomas priešlaikinis brendimas (heteroseksualus)

Esant heteroseksualiam priešlaikiniam brendimui, kai diagnozuota CAH be druskų netekimo požymių, veiksmingiausias gydymas pradedamas iki 7 metų amžiaus. Gydant vaikus, sergančius CAH, būtina vengti ilgai veikiančių vaistų (deksametazono) vartojimo ir apskaičiuoti vartojamo vaisto dozę, atitinkančią hidrokortizoną. Pradinės gliukokortikoidų paros dozės turi būti 2 kartus didesnės už kortizono dozę, kad būtų visiškai slopinama AKTH gamyba. Mergaitėms iki 2 metų pradinė prednizolono paros dozė yra 7,5 mg/m2 ^, 2–6 metų amžiaus – 10–20 mg/ ^m2, vyresnėms nei 6 metų – 20 mg/m2 ^. Palaikomoji prednizolono paros dozė mergaitėms iki 6 metų yra 5 mg/m2 ^, vyresnėms nei 6 metų – 5–7,5 mg/ ^m2. Šiuo metu pasirinktas vaistas virilinės CAH formos gydymui mergaitėms, vyresnėms nei 1 metų, yra hidrokortizonas. Mergaitėms iki 6 metų skiriama 15 mg/m2 paros dozė, padalyta ^{į 2 dozes, o vyresnėms nei 6 metų – 10 mg/m2mergaitėms}. Siekiant maksimaliai slopinti AKTH sekreciją, gliukokortikoidus reikia vartoti po valgio, užgeriant dideliu kiekiu skysčio, 2/3 paros dozės ryte ir 1/3 dozės prieš miegą visą gyvenimą. Gliukokortikoidų dozė palaipsniui mažinama tik normalizavus laboratorinius parametrus. Minimali veiksminga palaikomoji gliukokortikoidų dozė stebima pagal 17-OP ir kortizolio kiekį kraujyje, išmatuotą 8 val. ryto, o mineralokortikoidus – pagal plazmos renino aktyvumą. Uždarų augimo zonų atveju hidrokortizoną reikia pakeisti prednizolonu (4 mg/m2 ⁾ arba deksametazonu (0,3 mg/m2 ⁾. Svarbu atkreipti mergaitės artimųjų dėmesį į tai, kad streso, ūminės ligos, operacijos, klimato kaitos, pervargimo, apsinuodijimo ir kitų situacijų, kurios sukelia stresą organizmui, atveju reikia vartoti dvigubą vaisto dozę. Būtina pasiūlyti giminaičiams nupirkti mergaitei apyrankę, kurioje būtų nurodyta diagnozė ir maksimali veiksminga hidrokortizono dozė, kuri turėtų būti skiriama gyvybei pavojingais atvejais.

Esant heteroseksualiam ankstyvam brendimui, esant įgimtai antinksčių hiperplazijai su druskų netekimo požymiais kūdikystėje ir druskų eikvojimo įgimtai antinksčių žievės hiperplazijai, rekomenduojama vartoti fludrokortizoną – vienintelį sintetinį gliukokortikoidą, skirtą mineralokortikoidų trūkumui kompensuoti. Terapija atliekama atsižvelgiant į plazmos renino aktyvumą. Pradinė vaisto paros dozė yra 0,3 mg. Visą paros dozę reikia išgerti pirmoje dienos pusėje. Vėliau, per kelis mėnesius, paros dozė sumažinama iki 0,05–0,1 mg. Palaikomoji paros dozė vaikams iki 1 metų yra 0,1–0,2 mg, vyresniems nei 1 metų – 0,05–0,1 mg. Vidutinio sunkumo ir sunkiu atveju rekomenduojama skirti kombinuotą 15–20 mg hidrokortizono tablečių dozę ryte kartu su 0,1 mg fludrokortizono, o po pietų – tik 5–10 mg hidrokortizono. Mergaičių, sergančių druską eikvojančia CAH forma, dienos racione turėtų būti 2–4 g valgomosios druskos.

Esant heteroseksualiam priešlaikiniam brendimui, esant įgimtai antinksčių žievės hiperplazijai su antrine pagumburio-hipofizės-kiaušidžių sistemos aktyvacija, gliukokortikoidai turėtų būti derinami su GnRH analogais - triptorelinu arba buserelinu, skiriant 3,75 mg dozę į raumenis kartą per 28 dienas iki 8-9 metų amžiaus.

Chirurginis gydymas

Chirurginio gydymo metodai taikomi vaikams, sergantiems priešlaikiniu brendimu, kai tai vyksta hormoniškai aktyvių antinksčių, kiaušidžių ir centrinės nervų sistemos ertmę užimančių pažeidimų fone; tačiau naviko pašalinimas nesukelia priešlaikinio brendimo regresijos. Hipotalaminė hamartoma šalinama tik esant griežtoms neurochirurginėms indikacijoms. Estrogenus gaminančios folikulinės kiaušidžių cistos, išliekančios ilgiau nei 3 mėnesius, turi būti pašalintos chirurginiu būdu. Chirurginis gydymas taikomas, kai reikia koreguoti išorinių lytinių organų struktūrą mergaitėms, kurioms pasireiškia heteroseksualus priešlaikinis brendimas, esant CAH. Varpos formos arba hipertrofuotas klitoris turi būti pašalintas iš karto po diagnozės nustatymo, nepriklausomai nuo vaiko amžiaus. Urogenitalinį sinusą patartina išpreparuoti atsiradus lytinių organų estrogenizacijos požymiams – 10–11 metų amžiaus. Ilgalaikis gliukokortikoidų vartojimas ir natūralus estrogeninis poveikis prisideda prie tarpvietės audinių atsipalaidavimo, o tai žymiai palengvina makšties įėjimo formavimo operaciją.

Indikacijos konsultacijai su kitais specialistais

• Konsultacija su neurochirurgu aptikus centrinės nervų sistemos erdvę užimančius pažeidimus, siekiant nuspręsti dėl chirurginio gydymo tikslingumo.
• Konsultacija su endokrinologu, siekiant išsiaiškinti skydliaukės funkcinę būklę pacientams, kuriems yra klinikinių hipotirozės, hipertirozės, difuzinio skydliaukės padidėjimo požymių; be to, visiems pacientams, sergantiems McCune-Albright-Braisev sindromu, siekiant atmesti gretutines endokrininės sistemos patologijas.
• Konsultacija su neurologu, siekiant išsiaiškinti pacientų, sergančių centrinėmis ankstyvos brendimo formomis, neurologinę būklę, kai nėra organinės centrinės nervų sistemos patologijos.
• Konsultacija su onkologu, jei įtariamas kiaušidžių ar antinksčių erdvės užimančio pažeidimo piktybinis navikas.

Tolesnis paciento gydymas

Nepriklausomai nuo vaistų tipo, būtina sėkmingo tikrojo arba antrinio visiško nuo GT nepriklausomo priešlaikinio brendimo terapinio poveikio sąlyga yra gydymo tęstinumo ir trukmės principo laikymasis, nes gydymo nutraukimas po 3–4 mėnesių sukelia gonadotropinio slopinimo išnykimą ir brendimo procesų atnaujinimą. Terapija turėtų būti atliekama iki mažiausiai 8–9 metų amžiaus. Nutraukus gydymą, mergaitės turėtų būti užregistruotos pas vaikų ginekologą iki lytinio brendimo pabaigos. Visiems vaikams, kuriems diagnozuotas priešlaikinis brendimas, reikalingas dinamiškas stebėjimas (bent kartą per 3–6 mėnesius) prieš fiziologinio brendimo pradžią ir per visą jo laikotarpį. Mergaičių, sergančių bet kokia priešlaikinio brendimo forma, kaulų amžius nustatomas kartą per metus. Mergaites, gaunančias GnRH, reikia stebėti kartą per 3–4 mėnesius, kol brendimas visiškai sustos (normalizuojasi augimo greitis, sumažėja arba nutrūksta pieno liaukų vystymasis, slopinama LH ir FSH sintezė). GnRH tyrimas pirmą kartą turėtų būti atliekamas dinamiškai po 3–4 mėnesių gydymo, vėliau – kartą per metus.

Prevencija

Nėra įrodymų, patvirtinančių išsivysčiusių priemonių, skirtų mergaičių ankstyvam brendimui išvengti, egzistavimą.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prognozė

Priešlaikinio brendimo atveju augantys piktybiniai smegenų, kiaušidžių ir antinksčių navikai gali sukelti mirtį.

Pastebėtas reikšmingas augimo prognozės pagerėjimas pacientams, sergantiems bet kokia priešlaikinio brendimo forma, anksti pradėjus gydymą. Vėlyva diagnozė ir nesavalaikis gydymo pradėjimas reikšmingai pablogina augimo prognozę pacientams, sergantiems nuo GT priklausomu priešlaikiniu brendimu, ir provokuoja ligos transformaciją į pilną formą daliniu nuo GT nepriklausomu priešlaikiniu brendimu.

Pacientams, sergantiems navikais, gyvenimo prognozė yra nepalanki dėl didelio gemalo ląstelių navikų piktybiškumo procento. Intrakranijinės lokalizacijos navikų apšvitinimas gali sukelti hipofizės nepakankamumą su vėlesniais endokrininiais sutrikimais, kuriems reikalingi tinkami endokrininės reabilitacijos metodai.

Priešlaikinis thelarche išsivysto į tikrą priešlaikinį brendimą tik 10% atvejų.

Nėra patikimų duomenų apie moterų, kurioms anksčiau buvo priešlaikinis brendimas, vaisingumą ir reprodukcinę sveikatą.

[ 36 ], [ 37 ]