Šiuolaikiniai kiaušidžių vėžio diagnostikos ir gydymo aspektai

Trečiojo tūkstantmečio pradžioje kiaušidžių vėžys (OK) išlieka viena sunkiausių onkologinių ligų. Pagal sergamumą kiaušidžių vėžys užima trečią vietą onkoginekologinėje patologijoje ir yra pagrindinė mirties priežastis tarp sergančiųjų vėžiu. Onkologinio sergamumo struktūroje kiaušidžių navikai užima 5–7 vietą ir sudaro 4–6 % visų piktybinių navikų moterims.

Literatūros apžvalgos tikslas buvo ištirti šiuolaikinius kiaušidžių vėžio diagnostikos ir gydymo aspektus.

Rusijos vėžio tyrimų centro, pavadinto N. N. Blokhino, RAMS, Ginekologijos skyriaus duomenimis, 5 metų išgyvenamumas pacientams, sergantiems I stadija, buvo 75,2 %, II stadijos – 41,1 %, III – 35,0 %, IV – 17 %. Remiantis Tarptautinės akušerių ir ginekologų federacijos (1998 m.) duomenimis, remiantis 10 912 kiaušidžių vėžio stebėjimų iš 100 vėžio centrų visame pasaulyje, pradėjus pirminį gydymą 64 % pacientų jau turi vėlyvas ligos stadijas, o penkerių metų išgyvenamumas pacientams visais etapais neviršija 69 %, o III–IV stadijose jis svyruoja skirtingose šalyse nuo 5 iki 24 %.

Ukrainoje kiaušidžių vėžio dažnis yra 16,4 iš 100 000 gyventojų, o mirtingumas – 9,8 iš 100 000 gyventojų.

Kiaušidžių vėžiu sergančių žmonių amžius svyruoja nuo 40 iki 60 metų ir vyresni. Didžiausias sergamumas Ukrainoje yra 60–64 metų amžiaus. Didžiausia grupė pagal pažeidimo sudėtį ir pobūdį yra epiteliniai navikai. Tai seroziniai, mucininiai, endometrioidiniai, skaidriųjų ląstelių, mišrūs epiteliniai, neklasifikuojami epiteliniai navikai, Brenerio navikas ir nediferencijuota karcinoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kas sukelia kiaušidžių vėžį?

Nebėra jokių abejonių, kad piktybiniai navikai (įskaitant kiaušidžių vėžį) atsiranda dėl genetinio aparato pažeidimo galinėse (lytinėse) ir somatinėse ląstelėse, todėl šios ląstelės yra jautrios aplinkos kancerogeninių veiksnių, galinčių sukelti piktybiškumo procesą, poveikiui. Priklausomai nuo to, kurioje ląstelėje – lytinėje ar somatinėje – įvyko pradinė mutacija, vėžys gali būti paveldimas arba sporadinis.

Pagrindiniai darbai, skirti paveldimų kiaušidžių vėžio formų ir genetinio heterogeniškumo nustatymui, buvo H. Lyncho darbai, kuriuose jis teigė, kad maždaug 18% vėžiu sergančių pacientų šeimos istorijoje yra giminaičių, sergančių įvairių lokalizacijų vėžiu, ypač moters reprodukcinės sistemos organų.

Vienas iš reikšmingų paveldimų kiaušidžių ir krūties vėžio formų molekulinės genetinių tyrimų pasiekimų buvo BRCA1 (su krūties vėžiu susijęs genas) ir BRCA2 genų atradimas, kurių galinės mutacijos, matyt, lemia paveldimą polinkį į šiuos navikus. Buvo manoma, kad paveldimo kiaušidžių vėžio sindromas yra bent iš dalies recesyvinio geno, pasižyminčio dideliu penetrancija, dominantinio autosominio paveldėjimo rezultatas. 1990 m. pirmasis genas, BRCA1, buvo pažymėtas ilgojoje 17 chromosomos rankoje, kuri, kaip teigiama, yra krūties ir kiaušidžių vėžio slopinamasis genas. BRCA1 genas yra 17q21 lokuse. Yra versijų, kad BRCA1 dalyvauja ląstelių dalijimosi transkripcijos reguliavimo, apoptozės indukcijos, DNR reparacijos ir rekombinacijos bei genomo stabilumo palaikymo procesuose. BRCA1 raiškos tyrimai taip pat patvirtina idėją, kad šis genas dalyvauja ląstelių augimo ir (arba) diferenciacijos reguliavime.

BRCA1 raiškos ryšys su ląstelių proliferacija ir diferenciacija rodo, kad BRCA1 dalyvauja reguliuojant genetinę programą, užtikrinančią galinę ląstelių diferenciaciją ir gebėjimą išlaikyti fenotipą. Su BRCA2 paveldėjimu susijęs regionas fiziškai yra susietas su 13ql2-13. Šioje 13 chromosomos srityje sporadinių krūties ir kiaušidžių vėžio atvejų atveju pastebėtas dažnas heterozigotinių alelių praradimas.

Sporadiniuose kiaušidžių navikuose nustatytas didelis p53 geno mutacijų procentas (nuo 29 iki 79 %), padidėjusi epidermio augimo faktoriaus receptoriaus raiška (9–17 %), Her2/neu genų raiška (16–32 %) ir Kiras geno aktyvacija.

Kaip diagnozuojamas kiaušidžių vėžys?

Ankstyva kiaušidžių vėžio diagnozė yra sudėtinga, nes pradinėse stadijose liga neturi jokių patognomoninių klinikinių simptomų. Dėl to 70 % pacienčių liga diagnozuojama vėlyvose stadijose. Kiaušidžių vėžio progresavimas vyksta daugiausia dėl išplitimo per pilvaplėvę. Tai paaiškina silpną ligos eigą ankstyvosiose stadijose.

Pirminio kiaušidžių vėžio tyrimo metu vadovaujamasi Tarptautinės kovos su vėžiu sąjungos (UICC) rekomendacijomis dėl patikslintos kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių diagnostikos ir stebėjimo.

Šiuo metu klinikoje plačiai taikomas naviko žymens CA-125 (vėžio antigeno-12.5) nustatymas pacientams, sergantiems kiaušidžių navikais, ankstyvos ir diferencinės diagnostikos tikslais. Monokloninius antikūnus prieš šį antigeną pirmą kartą 1981 m. gavo ir aprašė R. C. Bast ir kt. Laikoma, kad skiriamasis lygis yra 35 U/ml. Embriogenezės metu CA-125 ekspresuoja vaisiaus serozinių membranų epitelio ląstelės ir jų dariniai, taip pat randamas celomo epitelyje ir placentos ekstrakte. Suaugusiesiems nereikšminga baltymo raiška išlieka audiniuose, kilusiuose iš vaisiaus serozinių membranų – pilvaplėvės ir pleuros ertmių mezotelyje, širdiplėvėje, endometriume, kiaušintakių ir endocervikso epitelyje. Tuo pačiu metu šio žymens vertės kraujo serume yra artimos nuliui.

Padidėjęs CA-125 kiekis kraujo serume būdingas ne tik kiaušidžių navikams. Teigiamos reakcijos į šį žymenį buvo aprašytos pacientams, sergantiems ūminiu hepatitu, pankreatitu, peritonitu, tuberkulioze, įvairių etiologijų išsiliejimais, endometrioze ir menstruacijų metu.

Tiriant pacientų, sergančių I ligos stadija, kraujo serumą, CA-125 reikšmės nesiskyrė nuo normos ir vidutiniškai siekė 28,8 U/ml, o tai rodo, kad testo taikymas šiems pacientams ankstyvai diagnostikai yra abejotinas. Pradedant nuo II ligos stadijos, žymens lygis reikšmingai padidėjo ir vidutiniškai siekė 183,2 U/ml. Pažengusiose ligos stadijose žymens lygis padidėja dar labiau, kartais pasiekdamas kelis tūkstančius vienetų. Kuo aukštesnė ligos stadija ir kuo didesnis pilvaplėvės metastazavimas, tuo didesnės vidutinės CA-125 reikšmės.

CA-125 žymuo gali būti naudojamas gydymo veiksmingumui stebėti. Tam reikia nustatyti jo lygį po kiekvieno chemoterapijos kurso.

CA-125 naudojimas yra įmanomas ankstyvam ligos atkryčių nustatymui. Jei remisijos metu pacientui buvo nustatytas „teigiamas“ CA-125 lygis, tai beveik 100 % tikimybe reiškė paslėptą atkrytį.

Šiuo metu atliekami tyrimai, skirti karcinoembrioniniam antigenui (CEA) ir CA-19-9 naudoti kiaušidžių vėžiui diagnozuoti.

Piktybiniai epitelio kiaušidžių navikai pasižymi daugiausia implantacijos metastazėmis, kurios atsiranda tiek išilgai, tiek dėl naviko ląstelių eksfoliacijos nuo paveikto kiaušidžių audinio paviršiaus su intraperitoninio skysčio tekėjimu.

Kaip gydomas kiaušidžių vėžys?

Kiaušidžių vėžiu sergančių pacientų gydymui naudojami 3 pagrindiniai metodai: chirurgija, vaistai ir spindulinė terapija.

Chirurginė intervencija šiuo metu yra laikoma savarankišku metodu ir svarbiausiu gydymo priemonių komplekso etapu. Beveik visų kiaušidžių navikų atveju atliekama vidurinė laparotomija. Tai leidžia nuodugniai peržiūrėti pilvo organus ir retroperitoninę erdvę.

Operacijos radikalumas vertinamas pagal likusio naviko dydį: optimali citoredukcinė chirurgija – likusio naviko nėra, tačiau CA-125 lygis išlieka padidėjęs, kartais stebimas ascitas ar pleuritas; subtotalus – liekamasis navikas iki 2 cm didžiausiu matmeniu arba nedidelis išplitimas palei pilvaplėvę; neoptimalus – liekamasis navikas didesnis nei 2 cm.

Organus tausojančios operacijos negali būti atliekamos esant vidutinei ar mažai naviko diferenciacijai arba esant intraoperaciniams radiniams, kurie keičia ligos stadiją. Tokiu atveju atliekama gimdos su ataugomis ekstirpacija.

Literatūros duomenys rodo, kad net ir pacientėms, sergančioms I–II stadijos kiaušidžių vėžiu, kurį gydytojai laiko „ankstyvomis“, tikslinio tyrimo metu diagnozuojamos metastazės į įvairių lokalizacijų retroperitoninius limfmazgius. Remiantis dideliu kooperaciniu tyrimu, laparotomija pasirodė esanti tiksliausias kiaušidžių vėžio stadijos nustatymo metodas. Tuo pačiu metu iš 100 pacienčių, sergančių I–II stadijos kiaušidžių vėžiu, 28 %, kurioms buvo įtariama I, ir 43 %, kurioms buvo įtariama II ligos stadija, buvo diagnozuotos vėlyvos proceso stadijos. Metastazių į retroperitoninius limfmazgius diagnozavimas yra sudėtingas palpuojant ir vizualiai, nes net naviko pažeisti limfmazgiai nėra padidėję, turi tankią elastingą konsistenciją, yra laisvai arba santykinai pasislenkantys. Be to, vien paraaortinėje zonoje yra nuo 80 iki 120 retroperitoninių limfmazgių, ir beveik kiekvienas iš jų gali būti pažeistas metastazės.

Esant metastazėms retroperitoniniuose limfmazgiuose ir nesant likusio naviko pilvo ertmėje po standartinės operacijos, atliekamos išplėstinės operacijos (standartinio tūrio ir limfmazgių disekcija). Šiuo atveju pašalinami klubakaulių, paraaortiniai ir, jei reikia, kirkšnies limfmazgiai.

Esant navikui, pažeidžiančiam kaimyninius organus, atliekama kombinuota operacija. Atliekant kombinuotas operacijas pacientams, sergantiems kiaušidžių vėžiu, daugiausia atliekama dalies žarnyno, šlapimo takų, kepenų rezekcija ir blužnies pašalinimas.

Pažymėtina, kad standartinės chirurginės intervencijos apimties išplėtimas, t. y. kombinuotų operacijų atlikimas, daugelio autorių laikomas tinkamu optimalios operacijos atlikimo atveju. Tais atvejais, kai atliekant kombinuotą operaciją lieka didesnis nei 2 cm liekamasis navikas, ilgalaikio gydymo rezultatai nepagerėja.

Priklausomai nuo likusio naviko dydžio, operacijos skirstomos į šiuos tipus:

1. Pirminė citoredukcinė chirurgija: prieš pradedant tolesnį gydymą pašalinama kuo didesnė naviko ir metastazių dalis. Jos tikslas – visiškai arba kuo didesnė naviko dalis.
2. Tarpinė citoredukcinė chirurgija: atliekama pacientams po trumpo indukcinės chemoterapijos kurso (dažniausiai 2–3 kursai).
3. „Antro žvilgsnio“ operacija yra diagnostinė laparotomija, atliekama siekiant įvertinti likusį naviką, kai po chemoterapijos kursų nėra klinikinių ligos apraiškų.
4. Antrinė citoredukcinė chirurgija: dauguma antrinių citoredukcinių operacijų atliekamos esant lokalizuotiems recidyvams, atsirandantiems po kombinuotojo gydymo.
5. Paliatyviosios operacijos: daugiausia atliekamos siekiant palengvinti paciento būklę, pavyzdžiui, esant žarnyno nepraeinamumui dėl sąaugų ar ligos progresavimo.

Chirurgija gali greitai ir efektyviai sumažinti naviką, tačiau ji negali visiškai pašalinti visų gyvybingų naviko ląstelių. Todėl nereikėtų pervertinti chirurgijos biologinės reikšmės. Chirurginis kilogramą sveriančio naviko sumažinimas iki liekamojo, sveriančio 1 g, sumažins ląstelių skaičių nuo 1012 iki 109. Šios pastangos be papildomo gydymo yra akivaizdžiai beprasmės, tačiau yra būtinos sėkmingam chemoterapijos taikymui.

Chemoterapija, kartu su chirurgija, laikoma svarbiu kiaušidžių vėžiu sergančių pacientų gydymo komponentu. Dauguma gydytojų pripažįsta chemoterapijos poreikį visose ligos stadijose.

Priešoperacinė chemoterapija rekomenduojama esant dideliems pilvaplėvės ir didžiojo taukinės naviko pažeidimams, turintiems įaugimo į priekinę pilvo sienelę požymių; infiltraciniam kiaušidžių navikų augimui (tai rodo susiliejęs išplitimas palei mažojo dubens pilvaplėvę, reikšmingas žarnyno kilpų poslinkis, dubens organų topografijos pokyčiai, naviko vieta retroperitoninėje erdvėje su įaugimo į pagrindines kraujagysles požymiais); stipriam eksudavimui – pleuritui/ascitui.

Įvertinus chemoterapijos poveikį, atliekama citoredukcinė chirurgija.

Spindulinė terapija kiaušidžių vėžiui gydyti, taikoma nuo XX amžiaus pradžios, išgyveno itin sudėtingą vystymosi istoriją. Bėgant metams, buvo bandoma naudoti visus įmanomus spindulinės terapijos tipus ir metodus piktybiniams kiaušidžių navikams gydyti: nuo giliosios rentgeno terapijos, rankinių kobalto ir radžio aplikatorių, radioaktyviųjų vaistų leidimo į veną ir į ertmę iki tolimosios gama terapijos. Tolimoji spindulinė terapija buvo įvairi – nuo vietinio atskirų naviko židinių apšvitinimo iki dubens organų ir pilvo ertmės apšvitinimo; statiniu ir rotaciniu režimu; atviruose laukuose ir su gyvybiškai svarbių organų ekranavimu. Šiuo atveju radiacinė ekspozicija buvo taikoma įvairiais deriniais ir sekomis su chirurgine intervencija ir chemoterapija pacientams, sergantiems tiek lokalizuotais, tiek išplitusiais naviko procesais.

Kiaušidžių vėžio spindulinė terapija tradiciškai buvo taikoma kaip papildomas gydymas pacientėms, kurių navikai nereagavo į chemoterapiją, ir pacientėms, kurioms po pirminio gydymo, įskaitant chemoterapiją ir chirurgiją, pasireiškė recidyvas. Spindulinė terapija taip pat gali būti naudinga paliatyviam gydymui nepagydomoms pacientėms, sergančioms simptominiais dubens navikais arba tolimomis metastazėmis.

Prof. A. A. Michanovsky, PhD O. V. Slobodanyuk. Šiuolaikiniai kiaušidžių vėžio diagnostikos ir gydymo aspektai.