Sklerodermija ir inkstų pažeidimas - Priežastys

Sklerodermijos priežastys nėra pakankamai ištirtos. Šiuo metu didelė reikšmė ligos vystymuisi teikiama aplinkos veiksniams. Nepalankūs egzogeniniai ir endogeniniai veiksniai (infekcijos, peršalimas, vaistai, pramoninės ir buitinės cheminės medžiagos, vibracija, stresas, endokrininiai sutrikimai) matyt vaidina svarbų vaidmenį ligos vystymuisi asmenims, turintiems genetinį polinkį. Pastarasis buvo patvirtintas aptikus tam tikrus histosuderinamumo antigenus: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A ir kitus – pacientams, sergantiems sklerodermija.

Sklerodermijos patogenezė apima tris pagrindinius ryšius: sutrikusį imunitetą, mikrocirkuliaciją ir fibrozę. Per didelis kolageno turtingos tarpląstelinės matricos kaupimasis odoje ir vidaus organuose sisteminės sklerodermijos metu yra paskutinis sudėtingo patogenetinio proceso, jungiančio imuninius, kraujagyslių ir fibrozės mechanizmus, etapas. Šių mechanizmų sąveiką užtikrina citokinai, augimo faktoriai ir kiti mediatoriai, kuriuos gamina limfocitai, monocitai, trombocitai, endotelio ląstelės ir fibroblastai. Pastaraisiais metais nustatytas imuninių sutrikimų vaidmuo kraujagyslių pažeidimo ir fibrozės vystymesi sisteminės sklerodermijos metu.

• Imuninės sistemos disfunkcija. Pacientams, sergantiems skirtingomis sisteminės sklerodermijos klinikinėmis formomis, dažnai aptinkami įvairūs autoantikūnai, įskaitant specifinius – angiogenezę, antitopoizomerazę (anksčiau žinomą kaip aHm-Scl-70), anti-RNR polimerazę, taip pat ANCA, antiendotelinius ir kt. Aptiktos koreliacijos tarp sisteminei sklerodermijai būdingų autoantikūnų, klinikinių apraiškų ir genetinių ligos žymenų rodo, kad tam tikrų HLA antigenų nešiojimas yra susijęs su įvairių antikūnų sinteze ir skirtingų ligos potipių susidarymu. Taigi, nustatyta, kad difuzinės odos sisteminės sklerodermijos formos anti-RNR polimerazės autoantikūnai gali būti susiję su dideliu inkstų pažeidimo dažniu ir nepalankia prognoze, o ANCA dažniau aptinkamas pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu.
• Mikrocirkuliacijos sutrikimai. Mikrocirkuliacijos sutrikimai vaidina svarbų vaidmenį sisteminės sklerodermijos patogenezėje. Jie atsiranda dėl mažų arterijų endotelio pažeidimo, dėl kurio atsiranda kraujagyslių spazmas, trombocitų aktyvacija, intravaskulinės kraujo krešėjimo išsivystymas ir miointiminių ląstelių proliferacija. Galutinis šių procesų rezultatas yra kraujagyslių susiaurėjimas ir audinių išemija. Endotelio ląstelių aktyvacijos priežastis gali būti tiek imuninio tarpininkavimo sukelta žala (citokinai, antikūnai), tiek neimuninių veiksnių (cirkuliuojančių proteazių, oksiduotų lipoproteinų ir kt.) poveikis.
• Sutrikusi fibroformacija. Prieš fibrozę atsiranda kraujagyslių sutrikimų. Reaguodamos į pažeidimą, endotelio ląstelės išskiria mediatorius, kurie gali aktyvuoti perivaskulinius fibroblastus. Sistemine skleroze sergančių pacientų fibroblastai sintetina per didelį kiekį fibronektino, proteoglikanų ir ypač I ir III tipo kolageno, dėl ko atsiranda fibrozė. Endotelio pažeidimo vietose aktyvuoti trombocitai išskiria augimo faktorius, kurie sustiprina fibrozę. Taigi, per didelė fibroformacija sisteminės sklerozės atveju nėra pirminis sutrikimas, o citokinų ir kitų mediatorių bendro poveikio arterijų endotelio ir miointimos ląstelėms bei fibroblastams rezultatas. Fibrozę sustiprina audinių išemija, atsirandanti dėl endotelio pažeidimo, intravaskulinės koaguliacijos ir vazospazmo. Struktūriniai mikrocirkuliacijos pokyčiai sisteminės sklerodermijos atveju yra organų apraiškų pagrindas: odos, širdies, plaučių, virškinamojo trakto, inkstų pažeidimai, daugeliu atvejų lemiantys ligos prognozę.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sisteminės sklerodermijos patomorfologija

Sisteminės sklerodermijos inkstų patologijos pagrindas yra vidutinio ir mažo kalibro inkstų arterijų pažeidimas. Morfologiniai pokyčiai priklauso nuo kraujagyslių pažeidimo sunkumo ir sunkumo.

Ūminės skleroderminės nefropatijos atveju makroskopiškai stebimas normalus inkstų dydis ir lygus paviršius. Ūminio inkstų nepakankamumo atveju, esant lėtiniam pažeidimui, inkstų paviršius gali būti granuliuotas, su hemoraginėmis dėmėmis ir daugybiniais infarktais. Mikroskopiškai nustatomi dviejų tipų ūminiai kraujagyslių pažeidimai:

• edema, gleivinis patinimas ir intimos ląstelių proliferacija, daugiausia tarpląstelinių ir, mažesniu mastu, lanko formos arterijų;
• Arteriolių, įskaitant aferentines ir eferentines, taip pat glomerulų kapiliarų fibrinoidinė nekrozė, nesiskirianti nuo pokyčių, atsirandančių sergant piktybine arterine hipertenzija.

Dėl abiejų tipų pažeidimų pažeisto indo spindis labai susiaurėja, o tai taip pat palengvina eritrocitų agregacija ir fragmentacija, atspindintys trombinės mikroangiopatijos procesus. Staigus kraujagyslių susiaurėjimas sukelia perfuzuoto audinio išemiją. Lėtiniai kraujagyslių pokyčiai pasireiškia arterijų intimos fibroelastozėmis, adventitijos fibroziniu sustorėjimu ir arteriolosklerozėmis.

Esant sunkiai ūminei sklerodermijos nefropatijai, pokyčiai išsivysto ne tik kraujagyslėse, bet ir glomeruluose. Stebimi židininiai arba difuziniai fibrino trombai glomerulų gilumoje arba kapiliarų spindyje, mezangiolizė ir JGA ląstelių hiperplazija.

Lėtiniai glomerulų pokyčiai yra glomerulosklerozė, panaši į tą, kuri stebima sergant ligomis, pasireiškiančiomis kraujo intravaskuline koaguliacija ir glomerulų išemija - hemoliziniu ureminiu sindromu ir piktybine arterine hipertenzija.

Kartu su kraujagyslių ir glomerulų pokyčiais sisteminės sklerodermijos metu stebimi ir kanalėlių intersticiniai pokyčiai. Sunkiais ūminės skleroderminės nefropatijos atvejais tai yra žievės infarktai su parenchimos nekroze, o lengvesniais atvejais – mažų kanalėlių grupių infarktai. Lėtinis kanalėlių intersticinis pažeidimas pasireiškia kanalėlių atrofija, fibroze ir limfocitine intersticinio audinio infiltracija.

Sisteminės sklerodermijos inkstų pažeidimo klinikiniai variantai ir patogenezė

Skleroderminė nefropatija yra inkstų kraujagyslių patologija, kurią sukelia okliuzinis intrarenalinių kraujagyslių pažeidimas, sukeliantis organų išemiją ir pasireiškiantis arterine hipertenzija bei įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu. Sisteminės sklerodermijos atveju yra dvi inkstų pažeidimo formos – ūminė ir lėtinė.

• Ūminė skleroderminė nefropatija (sin. – tikroji skleroderminė inkstų liga, skleroderminė inkstų krizė) yra ūminis inkstų nepakankamumas, išsivystantis pacientams, sergantiems sistemine sklerodermija, nesant kitų nefropatijos priežasčių, ir dažniausiai pasireiškiantis esant sunkiai, kartais piktybinei arterinei hipertenzijai.
• Lėtinė skleroderminė nefropatija yra mažai simptomų turinti patologija, pagrįsta inkstų kraujotakos sumažėjimu, dėl kurio sumažėja ir SCF. Ankstyvosiose ligos stadijose tai nustatoma endogeniniu kreatinino klirensu (Rebergo testas) arba izotopų metodais. Paprastai SCF sumažėjimas derinamas su minimaliu arba vidutinio sunkumo proteinurija, dažnai pastebimi arterinė hipertenzija ir pradiniai lėtinio inkstų nepakankamumo požymiai.

Abiejų skleroderminės nefropatijos formų patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka kraujagyslių sutrikimai, tiek struktūriniai, tiek funkciniai. Pacientams, sergantiems tikra sklerodermijos inkstų liga, įskaitant ir nesant sunkios arterinės hipertenzijos, nuolat stebimi ūminiai patomorfologiniai pokyčiai (arterijų intimos gleivinės patinimas, arteriolių fibrinoidinė nekrozė, intrakapiliarinė glomerulų trombozė, inkstų infarktai), kurie yra ryškaus difuzinio pobūdžio. Kai kuriais atvejais židininiai ūminiai pokyčiai gali būti nustatyti pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu, arterine hipertenzija ar proteinurija. Lėtiniai pokyčiai arterijų intimos sklerozės, arteriolosklerozės, glomerulosklerozės, kanalėlių atrofijos ir intersticinės fibrozės forma būdingi pacientams, sergantiems lėtai progresuojančia sklerodermijos nefropatija, kliniškai pasireiškiančia stabiliu inkstų nepakankamumu, vidutinio sunkumo proteinurija su arterine hipertenzija arba be jos. Panašūs pokyčiai gali būti pastebėti ir pacientams, kurie sirgo ūmine sklerodermijos nefropatija, po kurios inkstų funkcija nebuvo visiškai atsigavusi.

Be struktūrinių pokyčių, dėl kurių susiaurėja kraujagyslių spindis, mažų inkstų arterijų spazmas taip pat prisideda prie inkstų išemijos vystymosi, didindamas intrarenalinio kraujotakos sutrikimus. Pacientams, sergantiems sklerodermijos nefropatija, funkcinė intraorganinių kraujagyslių susiaurėjimas laikomas vietiniu inkstų atitikmeniu generalizuotam Raynaud sindromui. Šio reiškinio mechanizmas nėra iki galo suprantamas, tačiau inkstų Raynaud sindromo atsiradimas veikiant šalčiui, įrodytas daugelyje tyrimų, rodo svarbų simpatinės nervų sistemos vaidmenį.

RAAS aktyvacija yra labai svarbi sisteminės sklerodermijos inkstų patologijos genezėje. Padidėjusi plazmos renino koncentracija pastebima pacientams, sergantiems tikra sklerodermija, jau proceso pradžioje, taip pat esant vidutinio sunkumo arterinei hipertenzijai lėtinės sklerodermijos nefropatijos atveju. Šis faktas kartu su aiškiu teigiamu AKF inhibitorių poveikiu sisteminės sklerodermijos atveju patvirtina hipotezę apie RAAS dalyvavimą sutrikdant inkstų kraujotaką. Šio poveikio mechanizmą galima apibūdinti taip. Funkcinė inkstų kraujagyslių susiaurėjimas yra susijęs su jų struktūriniais pokyčiais, dėl kurių sutrinka inkstų perfuzija. Dėl to sukeltos JGA išemijos padidėja renino sekrecija, susidaro angiotenzino II perteklius, o tai savo ruožtu sukelia bendrą ir vietinę inkstų kraujagyslių susiaurėjimą, pablogindamas esamus sutrikimus. Taigi, RAAS aktyvacija sklerodermijos nefropatijos atveju yra antrinis reiškinys, kuris, tačiau, svariai prisideda prie užburto vazokonstrikcijos ir kraujagyslių pažeidimo rato, kuris yra inkstų patologijos pagrindas, susidarymo.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]