Inkstai: skysčių tūrio ir natrio bei kalio pusiausvyros reguliavimas

Inkstai reguliuoja dvi skirtingas funkcijas, kurios dažnai painiojamos. Pirmoji yra plazmos osmoliariškumas ir „laisvas vanduo“, t. y. kiek vandens išsiskiria, neatsižvelgiant į ištirpusias medžiagas. Antroji yra efektyvus cirkuliuojantis tūris, kurį organizmas suvokia per baroreceptorius ir inkstų perfuzijos jutiklius, ir kuris lemia natrio susilaikymą. [1]

Pagrindinė fiziologinė taisyklė yra tokia: natris pirmiausia lemia tarpląstelinio skysčio tūrį, nes jis yra pagrindinis katijonas tarpląsteliniame skyriuje, o vanduo „prisitaiko“ prie osmoliariškumo. Todėl, kai tūrio trūksta, organizmas gali išlaikyti natrį ir vandenį net ir sumažėjusio natrio kiekio kraujyje sąskaita, o kai tūris yra per didelis, suveikia natriurezės mechanizmai. [2]

Efektyvus cirkuliuojantis tūris ne visada lygus bendram kūno skysčių tūriui. Pavyzdžiui, sergant širdies nepakankamumu ar ciroze, bendras kūno skysčių kiekis gali padidėti, tačiau inkstai „suvokia“ žemą efektyvią perfuziją ir toliau sulaiko natrį. Tai paaiškina edemos paradoksą ir vienalaikį polinkį į hiponatremiją. [3]

Inkstų sensorinį aparatą sudaro jukstaglomerulinis aparatas, geltonoji dėmė ir intrarenaliniai kraujagyslių mechanizmai. Geltonoji dėmė analizuoja natrio chlorido patekimą į distalinius regionus, susiedama kanalėlių „druskų kiekį“ su aferentiniu arteriolių tonusu ir renino išsiskyrimu. Tai sujungia filtraciją, natrio ir hormoninius atsakus į vieną kilpą. [4]

Virš inksto veikia „tolima hormonų grandinė“ ir nervų sistema. Renino-angiotenzino-aldosterono sistema pagerina natrio reabsorbciją ir apsaugo organų perfuziją, kai sumažėja slėgis. Vazopresinas padidina surinkimo latakų vandens pralaidumą, o natriuretiniai peptidai veikia priešingai, palengvindami natrio išsiskyrimą prieširdžių išsiplėtimo metu. [5]

1 lentelė. Osmoliariškumas ir tūris: kas reguliuojama ir kokie signalai

Kas yra reglamentuojama?	Pagrindinis kontrolės „objektas“	Pagrindiniai jutikliai	Pagrindiniai efektoriniai mechanizmai inkstuose	Tipinis klinikinis rezultatas
Plazmos osmoliariškumas	nemokamas vanduo	pagumburio osmoreceptoriai	vazopresinas, akvaporinas 2 surinkimo latakuose	Hiponatremija ir hipernatremija dažniau siejamos su vandens trūkumu.
Efektyvus cirkuliuojantis tūris	natrio ir tarpląstelinio skysčio tūris	baroreceptoriai, inkstų perfuzija, geltonoji dėmė	Reninas, angiotenzinas, aldosterono sistema, simpatinė sistema, slėginė natriurezė, natriuretiniai peptidai	Edema ir hipovolemija dažniau siejamos su natrio kiekiu

Šaltinis. [6]

Natrio ir tūrio reguliavimas: kur nefrone „nuspręstas druskos likimas“

Natrio filtracija glomeruluose beveik baigta, o galutinis išsiskyrimas paprastai yra nedidelė liekana nuo didžiulio filtruoto kiekio. Todėl natrio fiziologija pirmiausia yra reabsorbcijos per nefronų segmentus fiziologija ir jos reguliavimas hormonais, slėgiu ir druskų tiekimu į distalinius regionus. [7]

Proksimaliniai kanalėliai maždaug izoosmoziniu būdu reabsorbuoja didžiąją dalį natrio ir vandens. Tai yra „masės“ sritis, kuri labai priklauso nuo hemodinamikos ir peritubulinių jėgų, taip pat nuo intrarenalinių hormoninių signalų. Fiziologinis pagrindas yra greitai ir efektyviai grąžinti didžiąją dalį filtrato, paliekant „tikslųjį sureguliavimą“ distalinėms sritims. [8]

Storoji kylanti Henlio kilpos dalis reabsorbuoja didelę natrio dalį, tuo pačiu praktiškai likdama nepralaidi vandeniui. Šis derinys sudaro sąlygas šlapimui praskiesti ir susidaryti meduliniam osmosiniam gradientui, kuris vėliau naudojamas šlapimui koncentruoti. Ši dalis taip pat atlieka svarbų vaidmenį jonų, kurie palaiko transporto sistemas ir elektrinius gradientus, apdorojime. [9]

Distalinis vingiuotas kanalėlis ir jungiamasis kanalėlis reabsorbuoja mažesnę natrio dalį, tačiau būtent čia prasideda natrio ir kalio pernašos procesas. Šiuose segmentuose valdymo logika pasikeičia: vietoj „masinės“ reabsorbcijos aktyvuojamas tikslus hormoninis reguliavimas, o natrio pernaša veikia spindžio elektrinį potencialą ir dėl to kalio sekreciją. [10]

Surinkimo kanalas yra natrio, vandens ir kalio reguliavimo galinis taškas. Čia epitelio natrio kanalas yra pagrindinis natrio patekimo į ląstelę taškas, o natrio-kalio ATPazė ant bazolateralinės membranos užbaigia transportavimą, sudarydama sąlygas neigiamam liumeno krūviui ir kalio sekrecijai. Aldosteronas ir vazopresinas gali koordinuotai sustiprinti šiuos mechanizmus. [11]

2 lentelė. Nefrono segmentai ir pagrindiniai natrio pernašos mechanizmai

Segmentas	Apytikslė natrio reabsorbcijos dalis	Pagrindiniai transporteriai ir kanalai	Kas labiausiai reguliuoja?
Proksimalinis kanalėlis	apie 60–65 %	natrio vandenilio mainytuvas, natrio gliukozės kotransporteris ir kt.	perfuzija, intrarenaliniai signalai, slėginė natriurezė
Storoji kylanti Henlio kilpos dalis	apie 25%	natrio kalio 2 chlorido kotransporteris, paracelulinis transportas	geltonosios dėmės, medulinė hemodinamika
Distalinis vingiuotas kanalėlis	apie 5–10 %	natrio chlorido kotransporteris	kalis kaip „signalas“ natrio persiskirstymui distaliai
Jungiamasis vamzdelis ir surinkimo latakas	apie 3–5 %	epitelio natrio kanalas, natrio-kalio ATPazė	aldosteronas, vazopresinas, natriuretiniai peptidai, skysčių tekėjimas

Šaltinis. [12]

Nuo tūrio priklausomą natriurezę reguliuoja ne tik hormonai, bet ir slėginė natriurezė. Didėjant perfuzijos slėgiui, inkstai mažina natrio reabsorbciją kanalėliuose, todėl padidėja natrio kiekis šlapime ir palaipsniui mažėja tarpląstelinis tūris. Šis mechanizmas laikomas pagrindiniu ilgalaikio kraujospūdžio kontrolės veiksniu. [13]

Slėginė natriurezė veikia per intrarenalinius veiksnius: smegenų kraujotakos, intersticinio slėgio, azoto oksido, prostaglandinų ir kitų autakoidų pokyčius bei susilpnindama vietinę angiotenzino 2 įtaką. Tai sukuria „poslinkį“ link mažesnės natrio reabsorbcijos, ypač proksimalinėse srityse. [14]

Natriuretiniai peptidai yra fiziologinis atsakas į prieširdžių tempimą ir tūrio apkrovą. Inkstuose jie skatina natrio išsiskyrimą, įskaitant poveikį epitelio natrio kanalams surinkimo latakuose ir per intrarenalines signalizacijos sistemas, susijusias su cikliniu guanozino monofosfatu. Tai galima suvokti kaip natrio sulaikymo sistemų „stabdį“. [15]

3 lentelė. Hormonai ir vietiniai veiksniai, reguliuojantys natrio balansą

Reguliatorius	Kai aktyvuota	Pagrindinis poveikis inkstams	Bendras natrio kiekis ir tūris
Renino-angiotenzino-aldosterono sistema	sumažėjęs efektyvus tūris, sumažėjęs natrio kiekis geltonojoje dėmėje, simpatinė aktyvacija	pagerina natrio reabsorbciją distalinėse srityse, palaikydama perfuziją	natrio ir vandens susilaikymas, padidėjęs kraujospūdis
Natriuretiniai peptidai	tūrio perkrova, prieširdžių išsiplėtimas	padidėjusi natriurezė, epitelio natrio kanalų slopinimas	natrio ir vandens netekimas, tūrio sumažėjimas
Simpatinė nervų sistema	stresas, skysčių netekimas, hipotenzija	sumažėjusi inkstų kraujotaka, renino stimuliacija, padidėjusi natrio reabsorbcija	natrio susilaikymas
Slėginė natriurezė	padidėjęs perfuzijos slėgis	natrio reabsorbcijos slopinimas kanalėliuose	padidėjusi natrio išsiskyrimas
Intrarenaliniai autakoidai	keistis kartu su perfuzijos ir druskos svyravimais	Tikslus transportavimas proksimalinėje ir medulinėje srityse	natriurezės poslinkis norima kryptimi

Šaltinis. [16]

Vandens ir osmoliariškumo reguliavimas: vazopresinas, akvaporinas 2 ir smegenų gradientas

Plazmos osmoliariškumas daugiausia palaikomas kontroliuojant vandenį, o ne natrį. Pagrindinis šios sistemos hormonas yra vazopresinas, kuris išsiskiria reaguodamas į padidėjusį osmoliariškumą ir gali būti aktyvuojamas reikšmingai sumažėjus efektyviam tūriui. Inkstuose vazopresinas padidina surinkimo latakų vandens pralaidumą. [17]

Svarbiausias molekulinis įvykis yra vazopresino prisijungimas prie 2 tipo vazopresino receptoriaus, esančio surinkimo kanalo pagrindinių ląstelių bazolateralinėje membranoje. Tai sukelia tarpląstelinius signalus, kurie perneša akvaporiną 2 į viršūninę membraną, padarydami ją pralaidžią vandeniui. Greita kanalo translokacija užtikrina minimalią kontrolę, o akvaporino 2 raiškos pokyčiai užtikrina adaptaciją per kelias valandas ir dienas. [18]

Vanduo gali būti reabsorbuojamas tik esant osmosiniam gradientui tarp kanalėlių spindžio ir intersticinio sluoksnio. Šį gradientą sukuria priešsrovinė Henlio kilpos daugiklio kilpa ir palaiko mainai šerdies kraujagyslėse, taip pat šlapalo indėlis. Todėl „šlapimo koncentracija“ yra bendra natrio pernašos Henlio kilpoje ir reguliuojamo vandens pralaidumo surinkimo latakuose funkcija. [19]

Svarbu tai, kad vandens fiziologijoje akvaporinui 2 įtakos turi ne tik vazopresinas. Jo raiškai ir translokacijai gali turėti įtakos prostaglandinai, bradikininas, dopaminas, endotelinas ir kiti intrarenaliniai signalai. Tai padeda paaiškinti, kodėl ta pati vazopresino koncentracija gali sukelti skirtingą reakciją skirtingiems asmenims ir sąlygomis [20].

Vandens ir natrio santykis pasireiškia konfliktinėse situacijose. Esant dideliam skysčių deficitui, organizmas gali „leisti“ susilaikyti vandeniui per vazopresiną, net jei osmoliariškumas yra mažas, nes perfuzijos palaikymas tampa prioritetu. Tai yra viena iš fiziologinių hiponatremijos priežasčių, kai efektyvus skysčių tūris yra mažas [21].

4 lentelė. Vazopresinas ir akvaporinas 2: greita ir ilgalaikė vandens kontrolė

Reguliavimo lygis	Kas vyksta	Reakcijos laikas	Tipinė reikšmė
Greitas	akvaporino 2 perkėlimas į apikalinę membraną	minutės	greitai sumažina diurezę ir sulaiko vandenį
Ilgalaikis	akvaporino 2 kiekio pokytis ląstelėje	valandos ir dienos	prisitaikymas prie lėtinės dehidratacijos ar vandens perkrovos
Signalo sustabdymas	vidinis akvaporino 2 grįžimas į ląstelę	minutės	atkurti atsparumą vandeniui ir pašalinti vandens perteklių
Moduliacija kitais veiksniais	autakoidų ir hormonų įtaka	kintamasis	paaiškina individualius atsako skirtumus

Šaltinis. [22]

Kalio balansas: kodėl distalinis nefronas nusprendžia, kiek kalio išsiskiria su šlapimu

Kalis yra pagrindinis katijonas ląstelėse, todėl jo koncentracija plazmoje turi išlikti siaurame diapazone, nes jis veikia membranos potencialą ir širdies bei nervų sistemos funkciją. Kalio pusiausvyra palaikoma dviem lygmenimis: greitas persiskirstymas tarp ląstelių ir plazmos bei lėtesni inkstų išsiskyrimo pokyčiai. [23]

Inkstai ilgalaikę kalio pusiausvyrą palaiko daugiausia per kalio sekreciją distaliniame nefrone, o ne filtraciją. Svarbu prisiminti nelogišką faktą, kad distalinis nefronas gali padidinti arba sumažinti kalio išsiskyrimą, ir tai priklauso nuo aldosterono, natrio patekimo į distalinį nefroną, skysčių tekėjimo greičio ir rūgščių-šarmų pusiausvyros [24].

Aldosteronas skatina kalio sekreciją keliais koordinuotais mechanizmais: jis padidina natrio-kalio ATPazės aktyvumą, padidina natrio patekimą per epitelio natrio kanalus, padaro spindį neigiamoesnį ir tokiu būdu padidina elektrinį „stūmimą“ kalio išėjimui per kalio kanalus. Tai klasikinis pavyzdys, kaip padidėjusi natrio reabsorbcija automatiškai padidina kalio išsiskyrimą. [25]

Pagrindiniai kalio sekrecijos kanalai distaliniame nefrone yra išorinis inkstų šerdies kalio kanalas ir dideli srautui jautrūs kalio kanalai. Išorinis inkstų šerdies kalio kanalas užtikrina bazinę sekreciją ir tiksliai reguliuoja kalio suvartojimą, o dideli srautui jautrūs kalio kanalai yra ypač svarbūs esant dideliam srautui, pavyzdžiui, vartojant kai kuriuos diuretikus.[26]

Šiuolaikinį natrio ir kalio ryšio supratimą sustiprino „kalio jutiklio“ koncepcija distaliniame vingiuotame kanalėlyje. Mažai suvartojant kalio, padidėja natrio chlorido kotransporterio aktyvumas, mažiau natrio pasiekia surinkimo lataką, sumažėja kalio sekrecija. Didelio kalio kiekio atveju vyksta priešingai: natrio chlorido kotransporteris yra slopinamas, daugiau natrio patenka į distalinį skyrių, o kalis išsiskiria lengviau. [27]

Atskira ašis yra rūgščių ir šarmų pusiausvyra. Metabolinė acidozė paprastai sumažina kalio sekreciją ir padidina hiperkalemijos riziką, o metabolinė alkalozė dažnai sukelia priešingą poveikį – padidina kalio netekimą, ypač jei tuo pačiu metu padidėja distalinis natrio tiekimas ir aktyvus aldosteronas. Šie ryšiai yra ypač svarbūs norint suprasti hipokalemiją, pasireiškiančią diuretikų sukeltomis ir tam tikromis tubulopatijomis [28].

5 lentelė. Kas padidina kalio sekreciją distaliniame nefrone

faktorius	Kokie pokyčiai vyksta nefrone?	Kalio kiekio šlapime rezultatas
Didelis aldosterono kiekis	daugiau epitelio natrio kanalų ir natrio-kalio ATPazės, daugiau neigiamo spindžio	padidėjusi kalio sekrecija
Didelis distalinis natrio tiekimas	per epitelio natrio kanalą patenka daugiau natrio	padidėjusi kalio sekrecija
Didelis kraujotakos kiekis distaliniame nefrone	didelių kalio kanalų aktyvavimas, gradientų palaikymas	padidėjusi kalio sekrecija
Alkalozė	sąlygos yra palankesnės kalio nuostoliams	padidėjusi kalio sekrecija
Didelis kalio suvartojimas	natrio chlorido kotransporterio slopinimas, didinantis distalinį natrio tiekimą	padidėjusi kalio sekrecija

Šaltinis. [29]

6 lentelė. Kaip diuretikai keičia natrio ir kalio kiekį per nefrono segmento fiziologiją

Diuretikų klasė	Pagrindinė veiksmo dalis	Kas nutinka su natrio perdavimu distaliai?	Tipinis poveikis kaliui
Kilpiniai diuretikai	stora kylanti Henlio kilpos dalis	padidėja distalinis natrio tiekimas	hipokalemijos rizika
Tiazidiniai diuretikai	distalinis vingiuotas kanalėlis	padidėja distalinis natrio tiekimas	hipokalemijos rizika
Kalį tausojantys epitelio natrio kanalų blokatoriai	surinkimo kanalas	Natrio tiekimas gali būti didelis, tačiau natrio patekimas į ląstelę yra blokuojamas	hiperkalemijos rizika
Mineralokortikoidų receptorių antagonistai	surinkimo kanalas	aldosterono poveikis mažėja	hiperkalemijos rizika

Šaltinis. [30]

7 lentelė. Greita klinikinė logika: natris yra maždaug vandens arba tūrio dalis, kalis – distalinio natrio kiekio.

Situacija	Kas paprastai būna pirmiausia	Ką veikia inkstas?	Kokie testai padeda suprasti mechanizmą?
Hiponatremija su mažu efektyviu tūriu	efektyvios perfuzijos trūkumas	natrio susilaikymas ir vazopresino aktyvacija su vandens susilaikymu	osmoliariškumas, natrio kiekis šlapime, klinikinis tūrio įvertinimas
Hiponatremija dėl vandens pertekliaus	perteklinis laisvas vanduo	nepakankamas vazopresino slopinimas arba didelis jautrumas	osmoliariškumas, šlapimo osmoliariškumas
Hipokalemija vartojant diuretikus	didelis distalinis natrio tiekimas ir srautas	padidėjusi kalio sekrecija	kalio kiekis šlapime, rūgščių ir šarmų pusiausvyra
Hiperkalemija su sumažėjusiu aldosterono kiekiu arba jos poveikis	silpna kalio sekrecija	nepakankamas distalinių mechanizmų aktyvumas	kalio, renino ir aldosterono, kaip nurodyta

Šaltinis. [31]