Trombozinė mikroangiopatija: priežastys ir patogenezė

Trombinės mikroangiopatijos priežastys yra įvairios. Skirti infekcinių formas hemolizinio-ureminio sindromo ir nėra susijęs su infekcija, atsitiktinio. Dauguma infekcinio hemolizinės-ureminio sindromo (90% vaikams ir 50% suaugusiems) yra žarnyno Prodromou - tipiškas susijęs su diarėja arba postdiareyny hemolizinio ureminio sindromo. Dažniausia sukėlėjas šio hemolizinės-ureminio sindromo forma yra E. coli, gaminant verotoksinus (žinomas kaip dar ir į šiga-kaip toksino už jos struktūrinius ir funkcinius panašios į toksino Shigella dysenteriae I tipo taip pat sukelia hemolizinė ureminiams sindromas). Beveik 90% pacientų su viduriavimo + hemolizinės ureminiams sindromo ekonomiškai išsivysčiusių šalių izoliuotas E. Coli serotipo 0157: H, tačiau žinomus vis dar ne mažiau kaip 10 serotipų, patogeno, susijusio su trombinio mikroangiopatinės vystymosi. Besivystančiose šalyse, kartu su E. Coli patogeno dažnai ir Shigella dysenteriae I tipo.

Po vidurinės arterijos hemolizinis-ureminio sindromas yra dažniausia vaikų ūminio inkstų nepakankamumo priežastis. Viduriavimas + hemolizės-ureminio sindromo dažnis vidutiniškai yra 1,5-2,1 atvejų 100 000 vaikų populiacijoje per metus, daugiausia vaikams iki 5 metų (6/100 000 per metus). Suaugusiems nuo 20 iki 49 metų dažnis sumažėja iki 1 100 000, o vyresni nei 50 metų žmonės pasiekia mažiausiai 0,5 / 100 000. Postdiodarinis hemolizinis-ureminio sindromas yra plačiai paplitęs visame pasaulyje, kartais jo protrūkiai yra epidemijos, dažniausiai registruojami vaikų įstaigose ir slaugos namuose. Sergamumui būdingi sezoniniai svyravimai, didžiausias svyravimas yra vasaros mėnesiais. Natūralus viduriavimas + hemolitozė-ureminio sindromo patogenai yra gyvuliai. Bakterinis maisto produktų, ypač mėsos ir pieno, bei vandens užteršimas gali sukelti hemoraginį kolitą, kurį 5-10% atvejų sudėtinga hemolizinis-ureminio sindromas. Dažniausiai yra vaikai nuo 9 mėnesių iki 4 metų, kurių tikimybė yra lygi berniukų ir mergaičių.

10% hemolizinis-ureminis sindromas vaikams ir dar daugiau nei 50% suaugusiųjų, yra įvykdomas be viduriavimo prodrominiu ligos (vadinamasis netipinės, nėra susijęs su viduriavimu, D-HUS). Nors ji gali būti infekcinės pobūdį (kuriant po to, kai vyksta virusinėmis infekcijomis infekcijos, kurias sukelia pneumokoko, gaminančios neuraminidazės, AIDS), kuriame paprastai šią hemolizinės-ureminio sindromo forma nėra, susijusios su infekcija kai kuriais atvejais. Dauguma D-HUS atvejų yra idiopatiniai, kai kurie yra paveldimi.

Trombocitopeninė purpura yra daug retesnis hemolizinė-ureminis sindromas (0,1-0,37 100 000), daugiausia suaugusių moterų. Didžiausias dažnis yra 3-4-ajame gyvenimo dešimtmetyje. Trombocitopeninė purpura su gali sukurti de novo, be bet kurį iš ankstesnių veiksnių (klasikiniu arba idiopatinė trombocitopeninė purpura su), bet yra paveldimos ligos forma. Daugumai šio formos pacientų liga tampa lėtinė, pasikartojanti, dažnai pasunkėja.

Kartu su hemolizinės-ureminio sindromo ir trombinių trombocitopeninė purpura skleidžia antrinius formas mikroangiopatinės trombozės. Simptomas, panašus morfologijos ir klinikiniais požymiais su HUS / TTP, gali atsirasti moterų nėštumo metu ir po gimdymo, piktybinės hipertenzijos ir sisteminių ligų - sistemine raudonąja vilklige ir sisteminės sklerozės, AIDS. Pasibaigus XX amžiaus pabaigoje jos išvaizda, taip pat buvo siejamas su Antifosfolipidinis sindromas. Plėtros gali trombotinė mikroangiopatijos pacientams, sergantiems piktybinių navikų (50% atvejų, kur atskleidžia, ar yra metastazių adenokarcinoma skrandžio, mažiausiai - gaubtinės žarnos vėžio, krūties vėžio, smulkiųjų ląstelių plaučių vėžio), į gavėjų kaulų čiulpų transplantacijos, širdies, kepenų, ir inkstų. Pastaruoju metu vis dažniau apibūdina mikroangiopatinės trombozės kovos su narkotikais taikymo, sąrašas nuolat plečiasi. Dažniausiai iš HUS / TTP vystymosi rezultatas geriamųjų kontraceptikų antivėžiniai (mitomicino, bleomicino, cisplatinos), kalcineurino inhibitorių (ciklosporino, takrolimo), tiklopidinas, klopidogrelis, interferono alfa, chinino.

Trombinės mikroangiopatijos patogenezė

Trombozinė mikroangiopatija yra būklė, būdinga daugybei ligų su įvairiais patogeneziniais mechanizmais. Tačiau nepriklausomai nuo to, ar trombinė mikroangiopatija vystosi pirmiausia ar antrinė, pagrindinė patogenezės dalis yra kraujagyslių endotelio pažeidimas tikslinėse organuose, daugiausia inkstuose. Kai šį aktyviklį endotelio ląstelių aktyvavimo mechanizmai yra skirtingi: bakterinė egzo-ir endotoksinų pagal tipinių formų hemolizinės-ureminio sindromo, poveikio su antikūnais arba imuninių kompleksų sisteminės ligos, vaistų.

Labiausiai gerai ištirtas post-diarėjinio hemolizinio-ureminio sindromo patogenezė. Šiame ligos forma, sukėlėjas kuri daugeliu atvejų yra E. Coli serotipas 0157: H7, mikrokraujagyslių endotelinio pažeidimo inkstuose sukelia verotoksinus. Verotoksinus susideda iš subvieneto Turinčios citotoksinį poveikį, ir 5 subvienetų B, kurie jungiasi prie konkrečių glikolipidas receptorių ląstelės membranos, leidžiant skverbimąsi į ląstelių A. Po subvieneto subvieneto Internalizacijos slopina baltymų sintezę, sukeldami žūtį. Receptorių verotoksiną nustatomas mikrovaskuliarines endotelio membranas, įskaitant glomerulų kapiliarų, daugiausia vaikystėje. Su amžiumi, jų skaičius mažėja, ir tai paaiškina didžiąją sergamumas hemoliziniu-ureminis sindromas vaikams. Kai vartojamos su užterštą maistą arba vandenį verotoksinprodutsiruyuschie padermių E. Coli jungiasi prie specifinių receptorių, dėl gaubtinės gleivinės, gaminti egzo-ir endotoksinų, daugintis ir sukelti žalą ir ląstelių žūtį, todėl į kolito, dažnai hemoraginis. Kelionė į sisteminę kraujotaką, verotoksinus sukelia organo pažeidimų, pasireiškia atvejų klinikiniai simptomai hemolizinis-ureminis sindromas, bent dauguma - trombocitopeninė purpura.

Bakterinė lipopolisacharidinis (endotoksino) gali veikti sinergiškai su verotoksiną, padidindamas žala endotelio ląstelių naudojant vietinę sintezės prouždegiminių citokinų indukcijos - auglio nekrozės faktorių (TNF-a) interleykina1r (IL-IP). Savo ruožtu, in TNF-alfa gamybos padidėjimas pagerina endotelio žalą, stimuliuoja neutrofilų pažeisto indo dalyje aktyvaciją, ir tik po to toksinių mediatorių išleidimo kraujagyslių sienos. Sinergetinis efektas Verotoksinas ir į bakterijų endotoksino prieš inkstų vietos pelnas TNF sintezę, kaip parodė eksperimentas, iš dalies paaiškina inkstų ligos sunkumo tipiškas hemolizinis-ureminis sindromas.

Pagrindinis elementas trombozės trombocitopeninė purpura patogenezės dabar apsvarstyti į super multimerais von Willebrando faktoriaus (F V..), Kuris yra masyvi išsiskyrimas iš endotelio ląstelių mikroangiopatinės trombozės laikomas svarbiu mechanizmu padidėjusio trombocitų agregacijai, kai šių Ypač didelis multimerais kraujo buvimą efektyviau nei įprastas bind receptorių, esančių ant trombocitų membraną, kuri veda prie greito trombų susidarymo mikrokraujagyslių. Ypač didelis multimerus f. B. Nustatomas pacientams, sergantiems trombozės trombocitopeninė purpura apyvartą ir išnyksta po atkūrimas yra tikriausiai dėl to, kad jų pernelyg daug metu ūminės ligos viršija proteolizė pajėgumus. Patvarumas mega multimerus f. B. Ne trombozės trombocitopeninė purpura, susijusios su trūkumu proteazės juos atsiduodami. Giminystės atvejai ši liga yra paveldima defektas ir nuolatinis, įgytų trombocitopeninė purpura su formų - trumpalaikis dėl to, kad inhibitorinių antikūnams.

Endotelio pažeidimo pasekmė, nepriklausomai nuo to, priežasties, ji yra iš natūralaus thromboresistance, kuris palaiko biologiškai aktyvių medžiagų, pagamintų nesuardytų endotelio ląstelių (trombomodulinas, audinių plazminogeno aktyvatoriaus, prostaciklino, azoto oksido) įvairovė nuostoliai. Jų veiksmai apsaugo nuo trombocitų agregacijos ir fibrino krešulių susidarymo. Aktyvuota endotelio, priešingai, gamina neurotransmiterių, kurie pažymėtus prokoaguliacinė poveikį ir proagregantnym: Willebrando faktoriaus, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus, audinių faktoriaus. Atsižvelgiant į kraujagyslių endotelio pažeidimą su trombine mikroangiopatija, be to, pernelyg išsiskiria f. B. Mažėja prostaciklino ir azoto oksido, kuris yra stiprus antitrombocitų kiekis, gamyba, kuris taip pat prisideda prie trombų susidarymo. Toliau amplifikacijos trombocitų funkcijai trombinio mikroangiopatijos svarbi grandis patogenezės turi pažeidimas plazmos koaguliacija ir fibrinolizės. Tai sukelia padidinti raiškos endotelio ląstelių audinių faktoriaus paviršiaus, po to vietos aktyvavimo koaguliacijos įvyksta vietose su endotelio pažeidimo su padidintu formavimo ir fibrino nusėdimą. Fibrino susidarymą taip pat lengvina sumažinus audinių faktoriaus inhibitoriaus, endogeninio antikoagulianto baltymo, priklausančio serino proteazių grupei, gamybą. Be to, trombinės mikroangiopatijos yra būdingas vietos slopinimo fibrinolizės tose srityse, kraujagyslių pakenkimo dėl amplifikaoijos produktų plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus. Taigi, kraujagyslių endotelio pažeidimas su mikroangiopatinės trombozės veda prie ryškus disbalansas tarp kovos ir pro varfariną mechanizmų su paplitimo pastarasis, kad sustiprinta baigiasi trombas įvairių organų mikrokraujagyslių, bet daugiausia inkstų ir CNS.

D-HUS patogenezė yra mažiau suprantama. Dauguma jo atvejų yra susiję su narkotikų ar kitų veiksnių, galinčių sukelti endotelio pažeidimą arba padidėjusį mikrovaskulinį trombozę, poveikio. Dėl ligos šeimos formų kraujo plazmoje nustatomas mažas papildomo C3 komponento kiekis, kuris yra H-baltymo faktoriaus trūkumo, reguliuojančio alternatyvų komplemento aktyvavimo būdą, pasekmė. Šio defekto priežastys yra daug veiksnių H. Geno mutacijos. Dėl faktoringo H reguliuojančio poveikio praradimo atsiranda pastovaus komplemento aktyvacija, dėl kurios atsiranda žala endoteliui ir mikrotrombogenizacijai.

Pagrindiniai HUS / TTP simptomai: trombocitopenija, hemolizinė anemija, inkstų nepakankamumas - yra tiesiogiai susiję su raumenų tromboze. Trombocitopenija yra aktyvavimo su vėlesniais trombocitų vartojimo kraujagyslių endotelio pažeistų dalių, hemolizinė anemija pasekmė - eritrocitų žala, kai liečiasi su trombų pildymo mikrokraujagyslių. Inkstų funkcijos sutrikimas yra susijęs su jų išeminiu pažeidimu dėl sumažėjusio perfuzijos dėl intrarenalinių kraujagyslių trombozės okliuzijos.

Trombinės mikroangiopatijos patomorfologija

Nepriklausomai nuo priežasties ir pagrindinių patogenezinių mechanizmų, visų formų trombinės mikroangiopatijos morfologinis modelis yra tas pats. Kraujagyslių patologija inkstų būdinga mikroangiopatinės trombozės, besiskiriantis tuo, pažeidimas, endotelio ir kraujagyslių trombozė mažų kalibro arteriolių pirminės, odos pažeidimo ir glomerulų išemijos. Pagrindiniai morfologiniai požymiai yra mikroangiopatinės trombozės patinimas endotelio ląstelių su savo atsiskyrimą nuo pamatinės membranos, plėsti subendothelial erdvę jį iš naujai suformuoto membranos pavidalo medžiagą kaupimąsi. Trombotinė mikroangiopatijos yra specialaus tipo kraujagyslinių darinių, kur trombozė ir nekrozė inkstų arterijų ir arteriolių jų nėra pridėti korinio infiltracija kraujagyslių sienos.

Histologinis hemolizinio-ureminio sindromo vaizdas priklauso nuo jo formos ir pacientų amžiaus. Yra 2 pagrindiniai patologijos tipai, kuriuos galima kirsti. D + HUS vaikams iki 2 metų dažniausiai pasireiškia glomerulų pažeidimai. Ankstyvojoje ligos stadijoje glomerulų kapiliaruose vyrauja trombai, be arteriolių nepažeidžiami ar su juo nedaromi. Po kelių mėnesių daugumoje glomerulų pokyčiai praktiškai išnyksta, tačiau kai kurie glomerulai yra sklerozuoti. Daugelyje kliniškai sunkių atvejų pastebėta židininė kortikos nekrozė. Šiuo metu labai retas yra difuzinė kortikos nekrozė, aprašyta 1955 m. S. Gasseryje.

Vyresniems vaikams, suaugusiems ir netipinių hemolizinis-ureminis sindromas vystosi daugiausia įrašykite arteriolės pakitimai su labiausiai paplitusių svetainėje mikroangiopatine proceso jutimo arteriolių. Ūmių žaizdų Arteriolė pažymėtos patinimą ir proliferacija miointimalnyh ląsteles, todėl susiaurinti ar sunaikinimo baimė spindžio. Galima segmentinė kraujagyslių sienelės nekrozė arba arteriolių trombozė su nusėdimu fibrinų pažeidimo vietose. Lėtinis procesas charakterizuojamas kraujagyslių sienos kolageno skaidulų kaupimo, ir tempimo miointimalnyh ląstelių hiperplazija įgyti pradinį koncentriškumą išdėstymas primenančiu "svogūnų žievelės", kuris sukelia fibrozinės okliuziją, kad kraujagyslių spindžio. Šie pokyčiai lemia prie antrinio glomerulų išemijos žlugimo glomerulų kapiliarų kilpos pasireiškia įtraukimo, sustorėjimas ir raukšlėtumo kapiliarų sieneles. Visiškai išnykstant arterioliniam liumeniui, išsivysto glomerulinė nekrozė. Sunkus išeminis glomerulų pažeidimas gali sukelti židininę kortikacinę nekrozę. Morfologinės požymiai glomerulų išemijos, paprastai kartu pacientams, sergantiems netipinio hemolizinės ureminiams sindromo su trombozė glomerulų kapiliarų. Arteriolinio tipo pažeidimas taip pat pasikeičia arterijos ir interlobaro arterijose.

Trombozinė trombocitopeninė purpura pasižymi ne tik inkstų, bet ir smegenų, širdies, kasos, antinksčių mikrocirkuliacijos sluoksnio nugalimu. Morfologiniai pokyčiai inkstuose su trombozine trombocitopenine purpura yra panašūs į arteriolinio tipo pažeidimus hemolizinio-ureminio sindromo metu.

Visais trombozinių mikroangiopatinės formų, glomerulų pažeidimas yra židinio pobūdžio, todėl iš esmės turi įtakos tik tam tikrų segmentų tyrimuose. Svarbios savybės trombozės mikroangiopatinės yra Turbofan sustorėjimas ir glomerulų pamatinės membranos, kuri gali imituoti tapyba mesangiocapillary glomerulonefritą. Mezangiolizis ir aneurizminės išsiplėtimas kapiliarų ir arteriolių glomerulų pažymėta inkstų biopsijų iš nedidelio skaičiaus pacientų, sergančių mikroangiopatinės trombozės. Imunohistocheminių visų rūšių mikroangiopatinės trombozės identifikuoja fibrino indėlius kapiliarų ir arteriolių glomerulų, su trombocitopeninė purpura IgG indėlių gali būti aptikta, kai hemolizinio-ureminio sindromas - IgM ir C3 kartu kapiliarinio sienos. Atlikus ūmiems mikroangiopatinės trombozės gali išsivystyti židinio segmentus glomerulosklerozė, kuri paprastai aptinkama pacientams, sergantiems ilgo patvarių hipertenzija.

Trombozinių mikroangiopatijų klasifikavimas

I. Pirminės formos:

• Hemolitinis-ureminis sindromas
  • Tipiškas
  • atipinės
  • Paveldima
• Trombozinė trombocitopeninė purpura
  • Aštri
  • Lėtinis pasikartojantis
  • Paveldima

II. Antrinės formos, susijusios su: nėštumu ir gimdymu (preeklampsija-ekslampsija, HELLP sindromas)

• piktybinė hipertenzija
• sisteminės ligos (sisteminė raudonoji vilkligė, sisteminė sklerodermija)
• antifosfolipidinis sindromas
• piktybiniai navikai
• organų ir audinių transplantacija
• ŽIV infekcija
• vaistų terapija
• kitos ligos ir sąlygos (pankreatitas, glomerulonefritas,
• aortokoroninis apvadas, dirbtinės širdies vožtuvai)

[1], [2], [3], [4]