Trombozinė mikroangiopatija - Priežastys ir patogenezė

Trombozinės mikroangiopatijos priežastys įvairios. Yra infekcinės hemolizinio-ureminio sindromo formos ir nesusijusios su infekcija – sporadinės. Dauguma infekcinio hemolizinio-ureminio sindromo atvejų (90 % vaikų ir apie 50 % suaugusiųjų) pasireiškia žarnyno prodromu – tipišku, susijusiu su viduriavimu arba hemoliziniu-ureminiu sindromu po viduriavimo. Dažniausias šios hemolizinio-ureminio sindromo formos sukėlėjas yra E. coli, kuri gamina verotoksiną (dar vadinamą šigos tipo toksinu dėl savo struktūros ir funkcinio panašumo į I tipo Shigella dysenteriae toksiną, kuris taip pat sukelia hemolizinį-ureminį sindromą). Beveik 90 % pacientų, sergančių viduriavimu + hemoliziniu ureminiu sindromu ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse, yra užsikrėtę 0157:H serotipu E. coli, tačiau žinoma dar bent 10 šio sukėlėjo serotipų, susijusių su trombinės mikroangiopatijos išsivystymu. Besivystančiose šalyse, kartu su E. coli, sukėlėjas dažnai yra I tipo Shigella dysenteriae.

Poviduriavimo hemolizinis ureminis sindromas yra dažniausia ūminio inkstų nepakankamumo priežastis vaikams. Viduriavimo + hemolizinio ureminio sindromo dažnis vidutiniškai siekia 1,5–2,1 atvejo 100 000 vaikų per metus, o didžiausias dažnis pasireiškia vaikams iki 5 metų amžiaus (6/100 000 per metus). 20–49 metų suaugusiesiems dažnis sumažėja iki 1/100 000, o vyresniems nei 50 metų žmonėms jis pasiekia mažiausiai 0,5/100 000. Poviduriavimo hemolizinis ureminis sindromas yra plačiai paplitęs visame pasaulyje, protrūkiai kartais įvyksta epidemijos mastu, dažniausiai vaikų įstaigose ir slaugos namuose. Sergamumui būdingi sezoniniai svyravimai, o pikas būna vasaros mėnesiais. Gyvuliai yra natūralus viduriavimo + hemolizinio ureminio sindromo sukėlėjų rezervuaras. Bakterinis maisto produktų, ypač mėsos ir pieno produktų, taip pat vandens užterštumas gali sukelti hemoraginį kolitą, kurį 5–10 % atvejų apsunkina hemolizinis ureminis sindromas. Dažniausiai serga 9 mėnesių–4 metų vaikai, berniukų ir mergaičių tikimybė yra vienoda.

10 % vaikų ir daugiau nei 50 % suaugusiųjų hemolizinio ureminio sindromo atvejų pasireiškia be viduriavimo prodromo (vadinamasis netipinis, nesusijęs su viduriavimu, D-HUS). Nors kai kuriais atvejais jis gali būti infekcinio pobūdžio (išsivysto po virusinės infekcijos, pneumokokų gaminančios neuraminidazės sukeltos infekcijos, AIDS), paprastai ši hemolizinio ureminio sindromo forma nėra susijusi su infekcija. Dauguma D-HUS atvejų yra idiopatiniai, kai kurie – paveldimi.

Trombozinė trombocitopeninė purpura yra daug retesnė nei hemolizinis ureminis sindromas (0,1–0,37 atvejo 100 000 gyventojų), daugiausia suaugusioms moterims. Didžiausias sergamumas pasireiškia 3–4 gyvenimo dešimtmečiais. Trombozinė trombocitopeninė purpura gali išsivystyti de novo, be ankstesnių veiksnių (idiopatinė arba klasikinė trombozinė trombocitopeninė purpura), tačiau yra ir šeiminė ligos forma. Daugumai pacientų, sergančių šia forma, liga tampa lėtinė ir pasikartojanti, dažnai paūmėja.

Kartu su hemoliziniu ureminiu sindromu ir trombine trombocitopenine purpura išskiriamos antrinės trombinės mikroangiopatijos formos. Panašus morfologiniais ir klinikiniais požymiais į HUS/TTP simptomų kompleksas gali išsivystyti moterims nėštumo metu ir po gimdymo, sergant piktybine arterine hipertenzija ir sisteminėmis ligomis – sistemine raudonąja vilklige ir sistemine sklerodermija, AIDS. XX amžiaus pabaigoje jo atsiradimas taip pat buvo susijęs su antifosfolipidiniu sindromu. Trombozinės mikroangiopatijos išsivystymas galimas pacientams, sergantiems piktybiniais navikais (50 % atvejų nustatoma metastazavusi skrandžio adenokarcinoma, rečiau – gaubtinės žarnos vėžys, krūties vėžys, smulkialąstelinis plaučių vėžys), kaulų čiulpų, širdies, kepenų, inkstų transplantacijos recipientams. Pastaruoju metu trombinė mikroangiopatija vis dažniau aprašoma vartojant vaistus, kurių sąrašas nuolat plečiasi. Dažniausi HUS/TTP išsivystymą sukeliantys veiksniai yra geriamieji kontraceptikai, priešnavikiniai vaistai (mitomicinas, bleomicinas, cisplatina), kalcineurino inhibitoriai (ciklosporinas, takrolimuzas), tiklopidinas, klopidogrelis, interferonas alfa ir chininas.

Trombozinės mikroangiopatijos patogenezė

Trombozinė mikroangiopatija yra būklė, būdinga daugeliui ligų, turinčių skirtingus patogenezės mechanizmus. Tačiau, nepriklausomai nuo to, ar trombozinė mikroangiopatija vystosi pirminiu, ar antriniu būdu, centrinė patogenezės grandis yra kraujagyslių endotelio pažeidimas taikiniuose organuose, daugiausia inkstuose. Tuo pačiu metu endotelio ląstelių aktyvacijos mechanizmai yra skirtingi: bakteriniai egzo- ir endotoksinai tipinėse hemolizinio ureminio sindromo formose, antikūnų ar imuninių kompleksų poveikis sisteminių ligų atveju, vaistai.

Kruopščiausiai ištirta postdiarėjinio hemolizinio-ureminio sindromo patogenezė. Šioje ligos formoje, kurios sukėlėjas yra Escherichia coli serotipas 0157:H7, daugeliu atvejų pažeidus inkstų mikrokraujagyslių endotelį, išsiskiria verotoksinas. Verotoksinas susideda iš A subvieneto, kuris turi citotoksinį poveikį, ir 5 B subvienetų, kurie jungiasi prie specifinių ląstelės membranos glikolipidų receptorių, leisdami A subvienetui prasiskverbti į ląstelę. Po internalizacijos A subvienetas slopina baltymų sintezę, sukeldamas ląstelių žūtį. Verotoksino receptoriai nustatomi mikrokraujagyslių, įskaitant glomerulų kapiliarus, endotelio membranose, daugiausia vaikystėje. Su amžiumi jų skaičius mažėja, o tai paaiškina vyraujantį hemolizinio-ureminio sindromo dažnį vaikams. Patekusios į organizmą su užterštu maistu ar vandeniu, verotoksiną gaminančios E. coli padermės jungiasi prie specifinių receptorių storosios žarnos gleivinėje, gamina egzo- ir endotoksinus, dauginasi ir sukelia ląstelių pažeidimus bei žūtį, dėl ko išsivysto kolitas, dažnai hemoraginis. Patekęs į sisteminę kraujotaką, verotoksinas pažeidžia tikslinius organus, kurie daugeliu atvejų pasireiškia hemolizinio ureminio sindromo klinikiniais simptomais, rečiau – trombozine trombocitopenine purpura.

Bakterinis lipopolisacharidas (endotoksinas) gali sinergiškai veikti su verotoksinu, sustiprindamas endotelio ląstelių pažeidimą, sukeldamas vietinę uždegimą skatinančių citokinų – naviko nekrozės faktoriaus α (TNF-α), interleukino 1β (IL-1p) – sintezę. Savo ruožtu, padidėjusi TNF-α gamyba prisideda prie padidėjusio endotelio pažeidimo, stimuliuodama neutrofilų aktyvaciją pažeistoje kraujagyslės vietoje, o vėliau išskiriant mediatorius, toksiškus kraujagyslių sienelei. Eksperimento metu parodytas sinergetinis verotoksino ir bakterinio endotoksino poveikis vietiniam TNF-α sintezės sustiprinimui inkstuose iš dalies paaiškina inkstų pažeidimo sunkumą esant tipiškam hemoliziniam ureminiam sindromui.

Šiuo metu pagrindine trombozinės trombocitopeninės purpuros patogenezės grandimi laikoma itin didelių von Willebrando faktoriaus (v. W.) multimerų buvimas kraujyje, kurių masinis išsiskyrimas iš endotelio ląstelių trombozinės mikroangiopatijos metu laikomas svarbiu padidėjusios trombocitų agregacijos mechanizmu, nes šie itin dideli multimerai veiksmingiau nei normalūs jungiasi prie trombocitų membranos receptorių, todėl mikrocirkuliacijoje greitai susidaro trombai. Labai dideli v. W. multimerai aptinkami pacientų, sergančių trombozine trombocitopenine purpura, kraujyje ir išnyksta pasveikus, tikriausiai dėl to, kad jų perteklius ūminiu ligos laikotarpiu viršija proteolizės galimybes. Labai didelių v. W. multimerų išlikimas sergant trombine trombocitopenine purpura yra susijęs su juos skaidančios proteazės trūkumu. Šeiminiais ligos atvejais šis defektas yra paveldimas ir nuolatinis; įgytomis trombozinės trombocitopeninės purpuros formomis jis yra trumpalaikis, kurį sukelia slopinančių antikūnų buvimas.

Endotelio pažeidimo pasekmė, nepriklausomai nuo priežasties, yra natūralaus trombų rezistencijos praradimas, kurį palaiko daugybė biologiškai aktyvių medžiagų, kurias gamina nepažeistos endotelio ląstelės (trombomodulinas, audinių plazminogeno aktyvatorius, prostaciklinas, azoto oksidas). Jų veikimas neleidžia trombocitams agreguotis ir susidaryti fibrino krešuliams. Priešingai, aktyvuotas endotelis gamina mediatorius, turinčius ryškų prokoaguliacinį ir proagregacinį poveikį: von Willebrando faktorių, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorių, audinių faktorių. Reaguojant į kraujagyslių endotelio pažeidimą trombozinės mikroangiopatijos metu, be per didelio f. V. išsiskyrimo, sumažėja prostaciklino ir azoto oksido, kurie yra galingi antiagregantai, gamyba, o tai taip pat prisideda prie trombų susidarymo. Be trombocitų funkcijos pagerėjimo, trombozinės mikroangiopatijos patogenezę labai veikia krešėjimo ir fibrinolizės plazminio ryšio sutrikimas. Tai sukelia padidėjusi audinių faktoriaus raiška endotelio ląstelių paviršiuje, po kurios seka vietinis krešėjimo aktyvavimas endotelio pažeidimo vietose, padidėjęs fibrino susidarymas ir nusėdimas. Fibrino susidarymo procesus taip pat palengvina sumažėjusi audinių faktoriaus inhibitoriaus, endogeninio antikoaguliacinio baltymo, priklausančio serino proteazių šeimai, gamyba. Be to, trombozinei mikroangiopatijai būdingas vietinis fibrinolizės slopinimas mikrokraujagyslių pažeidimo vietose dėl padidėjusios plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus gamybos. Taigi, trombozinės mikroangiopatijos metu pažeidus kraujagyslių endotelį, atsiranda ryškus antikoaguliantų ir prokoaguliantų mechanizmų disbalansas, kai vyrauja pastarieji, dėl to padidėja trombų susidarymas įvairių organų, bet daugiausia inkstų ir centrinės nervų sistemos, mikrocirkuliaciniame sluoksnyje.

D-HUS patogenezė nėra gerai suprantama. Dauguma atvejų yra susiję su vaistų ar kitų veiksnių, kurie pažeidžia endotelį arba skatina mikrokraujagyslių trombozę, poveikiu. Sergant šeimine ligos forma, kraujo plazmoje nustatomas mažas komplemento komponento C3 kiekis, o tai yra H faktoriaus, baltymo, reguliuojančio alternatyvų komplemento aktyvacijos kelią, trūkumo pasekmė. Šį defektą sukelia daugybinės H faktoriaus geno mutacijos. Dėl H faktoriaus reguliavimo įtakos praradimo nuolat aktyvuojamas komplementas, dėl kurio pažeidžiamas endotelis ir susidaro mikrotrombozė.

Pagrindiniai HUS/TTP simptomai: trombocitopenija, hemolizinė anemija, inkstų nepakankamumas – yra tiesiogiai susiję su intravaskulinių trombų susidarymu. Trombocitopenija yra aktyvacijos pasekmė, dėl kurios vėliau sunaudojami trombocitai pažeisto kraujagyslių endotelio vietose, hemolizinė anemija yra eritrocitų pažeidimas, kai jie kontaktuoja su trombais, užpildančiais mikrocirkuliacinę lovą. Sutrikusi inkstų funkcija susijusi su jų išeminiu pažeidimu, kurį sukelia perfuzijos sumažėjimas dėl trombinės intrarenalinių kraujagyslių okliuzijos.

Trombozinės mikroangiopatijos patomorfologija

Nepriklausomai nuo priežasties ir pagrindinių patogenezės mechanizmų, visų trombinės mikroangiopatijos formų morfologinis vaizdas yra vienodas. Inkstų kraujagyslių patologija, būdinga trombinei mikroangiopatijai, pasižymi endotelio pažeidimu ir mažo kalibro kraujagyslių tromboze, vyraujančiu arteriolių pažeidimu ir glomerulų išemija. Pagrindiniai trombinės mikroangiopatijos morfologiniai požymiai yra endotelio ląstelių edema su jų atsiskyrimu nuo pamatinės membranos, subendotelinės erdvės išsiplėtimas su naujai susidariusios membraninės medžiagos kaupimusi jame. Trombozinė mikroangiopatija yra ypatingas kraujagyslių pažeidimo tipas, kai inkstų arterijų ir arteriolių trombozė ir nekrozė nėra lydima kraujagyslių sienelių ląstelių infiltracijos.

Hemolizinio ureminio sindromo histologinis vaizdas priklauso nuo jo formos ir pacientų amžiaus. Yra 2 pagrindiniai patologijos tipai, kurie gali sutapti. D+HUS vaikams iki 2 metų amžiaus daugiausia būdingas glomerulų pažeidimas. Ankstyvoje ligos fazėje vyrauja trombai glomerulų kapiliaruose, nepažeidžiant arteriolių arba jų nepažeidžiant minimaliai. Po kelių mėnesių daugumoje glomerulų pokyčiai praktiškai išnyksta, tačiau kai kurie glomerulai sklerotizuoja. Sunkiausiais kliniškai atvejais stebima židininė žievės nekrozė. Difuzinė žievės nekrozė, kurią 1955 m. aprašė S. Gasser, šiuo metu yra itin reta.

Vyresniems vaikams, suaugusiesiems ir esant atipiniam hemoliziniam ureminiam sindromui, daugiausia išsivysto arteriolių tipo pažeidimas, dažniausiai mikroangiopatinis procesas lokalizuojamas aferentinėse arteriolėse. Ūminio arteriolių pažeidimo metu stebima miointiminių ląstelių edema ir proliferacija, dėl kurios susiaurėja arba išnyksta kraujagyslės spindis. Galima segmentinė kraujagyslės sienelės nekrozė arba arteriolių trombozė su fibrino nusėdimu pažeidimo vietose. Lėtinei proceso eigai būdingas kolageno skaidulų kaupimasis kraujagyslės sienelėje, miointiminių ląstelių tempimas ir hiperplazija, įgaunant savotišką koncentrinį išsidėstymą, primenantį „svogūno žievelę“, kuris sukelia skaidulinį kraujagyslės spindžio užsikimšimą. Šie pokyčiai sukelia antrinę glomerulų išemiją su glomerulų kolapsu, pasireiškiančiu kapiliarinių kilpų atsitraukimu, kapiliarų sienelės sustorėjimu ir raukšlėjimusi. Visiškai išnykus arteriolių spindžiui, išsivysto glomerulų nekrozė. Sunkus išeminis glomerulų pažeidimas gali sukelti židininę žievės nekrozę. Morfologiniai glomerulų išemijos požymiai paprastai derinami pacientams, sergantiems atipiniu hemoliziniu ureminiu sindromu ir glomerulų kapiliarų tromboze. Esant arterioliniam pažeidimo tipui, pokyčiai atsiranda ir lanko formos bei tarpląstelinėse arterijose.

Trombozinė trombocitopeninė purpura pasižymi ne tik inkstų, bet ir smegenų, širdies, kasos bei antinksčių mikrocirkuliacijos pažeidimu. Morfologiniai inkstų pokyčiai sergant trombozine trombocitopenine purpura yra panašūs į arteriolių tipo pakitimus, būdingus hemoliziniam ureminiam sindromui.

Visų formų trombinės mikroangiopatijos atveju glomerulų pažeidimai yra židininiai ir, kaip taisyklė, pažeidžiami tik atskiri glomerulų segmentai. Svarbūs trombinės mikroangiopatijos požymiai yra glomerulų pamatinių membranų sustorėjimas ir dvigubas kontūras, galintis imituoti mezangiokapiliarinio glomerulonefrito vaizdą. Nedidelei daliai pacientų, sergančių trombine mikroangiopatija, inkstų biopsijose pastebima glomerulų kapiliarų ir arteriolių mezangiolizė ir aneurizminis išsiplėtimas. Imunohistocheminiu tyrimu visų tipų trombinės mikroangiopatijos atveju atskleidžiamos fibrino sankaupos glomerulų kapiliaruose ir arteriolėse; trombinės trombocitopeninės purpuros atveju galima aptikti IgG sankaupas, o hemolizinio ureminio sindromo atveju – IgM ir C3 sankaupas išilgai kapiliarų sienelės. Po ūminės trombinės mikroangiopatijos gali išsivystyti židininė segmentinė glomerulosklerozė, kuri dažniausiai nustatoma pacientams, sergantiems ilgalaike arterine hipertenzija.

Trombozinių mikroangiopatijų klasifikacija

I. Pirminės formos:

• Hemolizinis ureminis sindromas
  • Tipinis
  • Netipiškas
  • Paveldimas
• Trombozinė trombocitopeninė purpura
  • Ūmus
  • Lėtinis recidyvas
  • Paveldimas

II. Antrinės formos, susijusios su nėštumu ir gimdymu (preeklampsija-eklampsija, HELLP sindromas)

• piktybinė arterinė hipertenzija
• sisteminės ligos (sisteminė raudonoji vilkligė, sisteminė sklerodermija)
• antifosfolipidinis sindromas
• piktybiniai navikai
• organų ir audinių transplantacija
• ŽIV infekcija
• vaistų terapija
• kitos ligos ir būklės (pankreatitas, glomerulonefritas,
• vainikinių arterijų šuntavimas, dirbtiniai širdies vožtuvai)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]