Antifosfolipidinis sindromas - Priežastys ir patogenezė

Antifosfolipidinio sindromo priežastys nežinomos. Dažniausiai antifosfolipidinis sindromas išsivysto sergant reumatinėmis ir autoimuninėmis ligomis, daugiausia sistemine raudonąja vilklige. Padidėjęs antikūnų prieš fosfolipidus kiekis taip pat stebimas sergant bakterinėmis ir virusinėmis infekcijomis (streptokokais ir stafilokokais, tuberkuliozės mikobakterijomis, ŽIV, citomegalovirusu, Epšteino-Baro virusais, hepatitu C ir B bei kitais mikroorganizmais, nors trombozė tokiems pacientams išsivysto retai), piktybiniais navikais ir vartojant tam tikrus vaistus (hidralaziną, izoniazidą, geriamuosius kontraceptikus, interferonus).

Antifosfolipidiniai antikūnai yra heterogeninė antikūnų populiacija prieš neigiamai įkrautų (anijoninių) fosfolipidų ir (arba) fosfolipidus jungiančių (kofaktorių) plazmos baltymų antigeninius determinantus. Antifosfolipidinių antikūnų šeimai priklauso antikūnai, sukeliantys klaidingai teigiamą Wassermano reakciją; vilkligės antikoaguliantai (antikūnai, kurie in vitro pailgina kraujo krešėjimo laiką fosfolipidų priklausomuose krešėjimo tyrimuose); antikūnai, kurie reaguoja su kardiolipinu aPL ir kitais fosfolipidais.

Antikūnų sąveika su fosfolipidais yra sudėtingas procesas, kuriame pagrindinį vaidmenį atlieka kofaktorių baltymai. Iš plazmos kofaktorių baltymų, kurie jungiasi su fosfolipidais, geriausiai žinomas yra beta _2- glikoproteinas 1 (beta _{2 GP-I), turintis antikoaguliacinių savybių. Beta2} GP-I sąveikaujant su endotelio ląstelių membranų ir trombocitų fosfolipidais, susidaro „neoantigenai“, su kuriais reaguoja cirkuliuojantys antikūnai prieš fosfolipidus, dėl to aktyvuojami trombocitai, pažeidžiamas kraujagyslių endotelis ir prarandamos jo antitrombogeninės savybės, sutrinka fibrinolizės procesai ir slopinamas natūralios antikoaguliacinės sistemos baltymų (baltymų C ir S) aktyvumas. Taigi, pacientams, sergantiems antifosfolipidų sindromu, pastebimas nuolatinis hemostazės sistemos aktyvavimas, atsirandantis dėl padidėjusio protrombozinių mechanizmų aktyvumo ir antitrombozinių mechanizmų slopinimo ir sukeliantis pasikartojančią trombozę.

Siekiant paaiškinti trombozės išsivystymo priežastį pacientams, sergantiems antifosfolipidų sindromu, buvo pasiūlyta „dvigubo smūgio“ hipotezė. Pagal ją, cirkuliuojantys antikūnai prieš fosfolipidus („pirmasis smūgis“) skatina hiperkoaguliaciją, sudarydami prielaidas trombozės vystymuisi, o trombo susidarymą sukelia papildomi veiksniai („antrasis smūgis“), kurie laikomi vietiniais tromboziniais mechanizmais.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Antifosfolipidinio sindromo patomorfologija

Morfologinis nefropatijos, susijusios su antifosfolipidiniu sindromu, vaizdas pasižymi ūminių ir lėtinių vazookliuzinių pokyčių deriniu.

• Ūminius pokyčius apibūdina trombinė mikroangiopatija su fibrino trombais glomerulų kapiliaruose ir preglomeruliniuose induose, kuri stebima tik 30% pacientų, sergančių antifosfolipidinio sindromo nefropatija, inkstų biopsijų.
• Beveik visose biopsijose aptinkami lėtinių pokyčių požymiai. Tai intrarenalinių kraujagyslių arteriosklerozė ir arteriolosklerozė, tarpląstelinių arterijų ir jų šakų intimos fibrozinė hiperplazija dėl miofibroblastų proliferacijos, kurie įgauna „svogūno lukšto“ išvaizdą, organizuoja trombus su rekanalizacijos požymiais arba be jų (žr. „Trombozinė mikroangiopatija“). Ūminių ir lėtinių pokyčių derinys inkstų biopsijoje atspindi trombų susidarymo pasikartojimą inkstų kraujagyslių vagoje ir rodo ūminės trombozinės mikroangiopatijos išsivystymo galimybę pacientams, sergantiems lėtine kraujagyslių okliuzine patologija.

Pagrindiniai morfologiniai nefropatijos, susijusios su antifosfolipidiniu sindromu, pokyčiai

Lokalizavimas	Staigūs pokyčiai	Lėtiniai pokyčiai
Kamuolių kamuoliai	Mezangio išsiplėtimas Mezangiolizė Kapiliarinių kilpų kolapsas Rūsio membranų raukšlėjimasis Dvigubos kilpos membranos Subendoteliniai nuosėdos Intrakapiliarinė trombozė Širdies priepuolis	Bazinės membranos sustorėjimas Kapiliarinio pluošto atitraukimas Bowmano kapsulės erdvės išplėtimas Kapiliarinės kilpos išemija Segmentinė arba globalinė glomerulosklerozė
Arterijos, arteriolės	Švieži okliuziniai trombai Edema ir endotelio degeneracija Subendotelio gleivinis patinimas Nekrozė	Trombų organizavimas Trombų reanalizacija Mikroaneurizmos Subendotelinė fibrozė Koncentrinė intimos ir raumenų sluoksnių hiperplazija Miofibroblastų proliferacija Difuzinė fibrozė

Dėl trombinės mikroangiopatijos progresavimo išsivysto pažeistų kraujagyslių fibrozinė okliuzija, o sunkiausiais atvejais šių kraujagyslių baseine atsiranda išeminės žievės atrofijos židiniai. Žievinės išemijos židiniuose išryškėja visas kompleksas pokyčių visuose inkstų parenchimos elementuose: masyvi intersticinė fibrozė, kanalėlių atrofija, kraujagyslių okliuzija dėl intimos fibrozinės hiperplazijos ir (arba) organizuojančių trombų (rečiau šviežių trombų). Glomeruliai yra sumažėję, sklerotiški, susitelkę grupėmis arba, priešingai, cistiškai padidėję, be kapiliarinių kilpų arba su ryškiu kapiliarinio pluošto susitraukimu. Su antifosfolipidiniu sindromu susijusios nefropatijos morfologinio vaizdo bruožas yra sklerotinių ir „pseudocistinių“ glomerulų buvimas vienoje biopsijoje.

Arteriosklerozės, kraujagyslių intimos fibrozinės hiperplazijos ir žievės židininės atrofijos, taip pat intersticinės fibrozės su kanalėlių atrofija derinys, nepriklausomai nuo trombozinės mikroangiopatijos buvimo ar nebuvimo, leidžia su didele tikimybe manyti, kad diagnozuota su antifosfolipidiniu sindromu susijusi nefropatija. Taigi, trombozinė mikroangiopatija yra tik morfologinis atitikmuo ūmiai trombozinio proceso eigai intrarenaliniuose kraujagyslėse. Sąvoka „su antifosfolipidiniu sindromu susijusi nefropatija“ apima ir trombozinę mikroangiopatiją, bet ja neapsiriboja.

Kartu su vazookluziniais pokyčiais inkstų biopsijos mėginiuose, sergantiems antifosfolipidiniu sindromu, dažnai stebimas dvigubas glomerulų kapiliarų pamatinės membranos kontūravimas, kartais – židinio glomerulosklerozės vaizdas. Imunohistocheminis tyrimas atskleidžia fibrino sankaupas kraujagyslių sienelėse ir glomeruluose, kai kuriais atvejais kartu su komplemento C3 komponento ir IgM sankaupomis arterijų intimoje.