Tulžies gamyba

Kepenys išskiria apie 500-600 ml tulio per dieną. Tulžies izoosmotichna plazmos ir sudaro iš esmės vandens, elektrolitų, tulžies druskų, turinčio fosfolipido (daugiausia lecitinas), cholesterolio, bilirubino ir kitų endogeninio arba egzogeninės dalis, pavyzdžiui, kaip baltymų, kurie reguliuoja skrandžio ir žarnyno trakto, narkotikų arba funkciją jų metabolitai. Bilirubinas yra hemo komponentų skilimo produktas sunaikinant hemoglobino kiekį. Tulžies druskų, tulžies rūgščių susidarymas, kitaip žinoma, kad sukelti sekreciją kitų elementų tulžies, ypač natrio ir vandens. Funkcijos tulžies druskų apima išsiskyrimą potencialiai toksinių medžiagų (pvz, bilirubino, metabolitai narkotikų) soliubilizavimo riebalų ir riebaluose tirpių vitaminų žarnyne, palengvinamas jų absorbcijos ir aktyvavimo osmosinį Žarnyno valymas.

Tulžies sintezei ir sekrecijai reikia aktyvių transportavimo mechanizmų, taip pat procesų, tokių kaip endocitozė ir pasyvioji difuzija. Žarnos susidaro vamzdeliuose tarp gretimų hepatocitų. Tulžies kaulų rūgščių sekrecija yra tulžies susidarymo stadija, kuri riboja jo greitį. Sekrecijos ir absorbcijos pasireiškia ir tulžies latakuose.

Kepenose tulžis iš intrahepatinės kolektyvinės sistemos patenka į proksimalinį arba apskritai kepenų kanalą. Maždaug 50 proc. Tulžies, išsiskiriančios už įprasto kepenų kanalo už maisto ribų, patenka į tulžies pūslę per cistinę kanalą; Likusieji 50% yra siunčiami tiesiai į bendrą tulžies lataką, kurį sudaro įprasti kepenų ir cistiniai kanalai. Už valgio ribų maža dalis tulžies patenka tiesiai iš kepenų. Tulžies pūslė absorbuoja iki 90% vandens iš tulžies, koncentruoja ir kaupia.

Žarnynas kilęs iš tulžies pūslės į bendrą tulžies lataką. Bendra tulžies latakų yra prijungtas prie kasos latako, formuojant Väter papilę, kuri atsidaro į dvylikapirštės žarnos. Prieš prijungdami kasos lataką su bendrąja tulžies latakų smailėja skersmens <0,6 cm sfinkterio iš Oddi supa ir kasos ir tulžies latakus bendroji .; Be to, kiekvienas kanalas turi savo sfinkterį. Paprastai tulžis neprasiskverbia į kasos kanalą. Šie sfinkteriai yra labai jautrūs holitsistokininu ir kitų žarnyno hormonai (pvz gastrino-aktyvuojant peptidą), taip pat pokyčių cholinerginės tonas (pvz, kai jis yra veikiamas anticholinergikų).

Be standartinio valgio tulžies pūslės pradeda sutartis ir atsipalaiduoti su tulžies latakų sfinkterio pagal hormonų išskiriami žarnyne ir Cholinerginė kad skatintų apie 75% iš tulžies pūslės į dvylikapirštę žarną turinį stimuliacijos veiksmų. Ir atvirkščiai, kai pasninkaujant, padidėja sphinctorio tonas, kuris padeda užpildyti tulžies pūslę. Tulžies druskos yra silpnai absorbuojamos pasyviai difuzijai proksimalinėje plonosios žarnos dalyje; dauguma tulio rūgščių pasiekia distalinę žarna, kurioje 90% aktyviai įsiskverbia į portalo venų kelią. Kai tik kepenyse, veiksmingai ekstrahuojamos ir greitai pakeičiamos tulžies rūgštys (pvz., Laisvos rūgštys jungiamos) ir išskiriamos į tulžį. Tulpių druskos paskleidžiamos palei enterohepatinį ratą 10-12 kartų per dieną.

[1], [2], [3], [4], [5]

Balio trakto anatomija

Tulžies rūgščių druskos, konjuguotas bilirubinas, cholesterolis, fosfolipidai, baltymai, elektrolitai ir vanduo hepatocitus išskiria į tulžies kanalus. Balionų sekrecijos aparatas apima transportavimo baltymus iš vamzdinės membranos, intracellular organelles ir citoskeleton struktūras . Tankūs kontaktai tarp hepatocitų atskiria kanalėlių liumenį nuo kraujo apytakos sistemos kepenų.

Vamzdinėje membranoje yra transportavimo baltymų, skirtų tulžies rūgštims, bilirubinui, katijonams ir anijonams. Microvilli padidina savo plotą. Organelles atstovauja Golgi aparatas ir lizosomos. Su pūslelės atliktas komercinis baltymų (pvz, IgA) iš sinusoidės su vamzdiniu membranos, susintetintas ląstelių pristatymo transporto priemonių baltymų, cholesterolio, fosfolipidų ir galbūt tulžies rūgščių iš mikrosomomis į Canalicular membraną.

Hepatocitų citoplazma aplink kanalėlių citoskeleto struktūrose: mikrotuuliai, mikropluoštai ir tarpiniai gijiniai.

Mikrovamzdeliai yra polimerą, gautą polimerizuojant tubulino ir sudaro tinklą ląstelės viduje, ypač arti basolateral membranos Goldžio ir dalyvaujančių receptoriaus medijuojamo pūslelės transporto, ar lipidų, sekrecijos, ir esant tam tikroms sąlygoms - ir tulžies rūgščių. Mikrokūnelių formavimą slopina kolchicinas.

Mikropluošto konstrukcijoje buvo sąveikaujantis polimerizuotas (F) ir laisvas (G) aktinas. Mikrofilamentai, koncentruoti aplink vamzdinę membraną, lemia vamzdelių kontraktilumą ir judrumą. Falloidinas, padidindamas actino ir citochalazino B polimerizaciją, kuris jį silpnina, slopina kanalėlių judrumą ir sukelia cholestazę.

Tarpiniai gijiniai susideda iš citokeratino ir sudaro tarp plazminių membranų, branduolio, intracellular organellų ir kitų citoskeleto struktūrų tinklą. Tarpinių gijų plyšimas lemia ląstelių transportavimo procesų sutrikdymą ir vamzdelių liumenų išnykimą.

Vandens ir elektrolitų įtakos kanalėlių sekrecijos sudėtį, skverbiasi per tvirtomis jungtimis tarp hepatocitų dėl to, kad osmosinis gradientas tarp vamzdinių spindžio ir Disse erdvėse (paraląsteliniu srovei). Siaurosios sankryžose vientisumą priklauso nuo į vidinio paviršiaus membranos plazmos ZO-1 baltymo buvimą su kurio molekulinė masė yra 225 kDa. Plyšimas tvirtomis jungtimis po kurio kanalėliai ištirpusių didesni molekulės, todėl į osmosinis nuolydį ir vystymosi cholestaze praradimo. Tokiu atveju sinusoiduose gali susidaryti kanalėlių tulžies regurgitacija.

Žarnų kanalai patenka į kanalus, kartais vadinamus Cholangioliais arba Geeringo kanalais. Ductual yra daugiausia portalo srityse ir srauto į interlobular tulžies latakus, iš kurių pirmasis, po to tulžies šakų kepenų arterijos ir vartų venos ir rasti kaip portalo triads. Interlobular kanalai sujungti formuotis pertvaros ortakiai tol, kol dviejų pagrindinių kepenų suformuota latakų išdavimo iš dešinės ir kairės kepenų skilčių į vartus.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

sekrecijos tulžies

Tulžies susidarymas yra susijęs su daugybe lakiųjų transporto procesų. Jo sekrecija yra gana nepriklausoma nuo perfuzijos slėgio. Bendras žmogaus tulžies srovė yra maždaug 600 ml per parą. Hepatocitai du sluoksnių dalis išskiria: priklauso nuo tulžies rūgščių ("225 ml per dieną) ir nuo jų nepriklauso (" 225 ml per parą). Likę 150 ml per parą išsiskiria tulžies latakai.

Tulžies druskų sekrecija yra svarbiausias tulžies formavimo veiksnys (frakcija, priklausanti nuo tulžies rūgščių). Vanduo juda po osmotiškai aktyvių tulio rūgščių druskų. Osmozės aktyvumo pasikeitimas gali reguliuoti vandens srautą į tulžį. Yra aiški koreliacija tarp tulžies druskų ir tulžies srovės sekrecijos.

Žolelių frakcijos egzistavimas, kuris nepriklauso nuo tulžies rūgščių, yra įrodytas dėl tulžies susidarymo, kuriame nėra tulžies druskų. Taigi, tulžies srovės tęsimas yra įmanomas, nepaisant to, kad nėra tulžies druskų išskyrimo; vandens sekrecija atsiranda dėl kitų osmosiškai aktyvių tirpių medžiagų, tokių kaip glutationas ir bikarbonatai.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Tulžies sekrecijos mechanizmai

Hepatocitas yra poliarinė sekretorinė epitelio ląstelė, turinti basolateralinę (sinusoidinę ir šoninę) ir apykaklės (vamzdinę) membraną.

Tulžies formavimas apima tulžies rūgščių ir kitų organinių ir neorganinių jonų surinkimo, transportavimo juos per basolateral (sinusoidės) membranos, citoplazmos ir vamzdinio membranos. Šis procesas lydi osmosinis filtravimo vandens, esančio hepatocitų ir paraląsteliniu vietą. Identifikavimo ir charakterizavimo transportinių baltymų sinusinės ir vamzdiniai membranos yra kompleksas. Ypač sunku yra sekrecijos aparato kanalėliuose tyrimas, tačiau iki šiol sukūrė ir įrodė savo patikimumą daugelyje studijų tvarką dėl dvigubo hepatocitų paruošimo trumpaamžių kultūros .. Klonavimas transporto baltymus leidžia mums apibūdinti kiekvieną iš jų funkciją atskirai.

Biliardo formacijos procesas priklauso nuo tam tikrų nešiklių baltymų bosoterapečio ir kanalėlių membranų buvimo. Varomoji jėga sekrecijos atlieka Na ⁺, K ⁺ - ATPazės basolateral membraną, teikiant cheminę gradientą ir potencialų skirtumas tarp hepatocitų ir supančios erdvės. Na ⁺, K ⁺ - ATPazės trys viduląstelinių mainai natrio jonų dviem ekstraląstelinio kalio jonų, ir išlaikyti natrio koncentracijos gradientas (aukštą išorės ir žemos viduje) ir kalio (žemos ribų, viduje aukštas). Kaip rezultatas, ty ląstelių turinys turi neigiamą krūvį (-35 mV), palyginti su tarpląstelinio erdvę, kuri palengvina teigiamo krūvio jonų ir neigiamą krūvį jonų išsiskyrimą surinkimo. Na ⁺, K ⁺ -ATPase nėra aptikta vamzdinėje membranoje. Membranų skystis gali paveikti fermento aktyvumą.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Užfiksuoti sinusoidinės membranos paviršių

Balinė (sinusinė) membrana turi įvairias transporto sistemas, skirtas organinėms anijoms surinkti, kurių substrato specifiškumas iš dalies sutampa. Remiantis gyvūnų ląstelių tyrimo duomenimis, anksčiau buvo pateikta nešlio baltymų charakteristika. Neseniai žmogaus baltymų klonavimas leido geriau apibūdinti jų funkciją. Transporto baltymas, skirtas organinių anijonų (organinių anijonų pernešimo baltymo - OATP) yra natriynezavisimym molekulė, kuri vykdo junginių, įskaitant tulžies rūgšties bromsulfalein ir tikriausiai bilirubino. Manoma, kad bilirubino transportavimą į hepatocitus taip pat atlieka kiti vežėjai. Fiksavimo tulžies rūgščių, konjuguotą su taurino (arba glicino) etapas yra atliekamas transporto natrio / taurocholato baltymų (natrio / tulžies rūgšties cotransporting baltymų - NTCP).

Perduodant jonus per basolateralinę membraną, dalyvauja baltymai, keičia Na ⁺ / H ⁺ ir reguliuoja pH viduje. Šią funkciją taip pat atlieka sauskelnių baltymas Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Balzolaterinės membranos paviršiuje taip pat yra surištos sulfatai, neesterifikuoti riebalų rūgštys, organiniai katijonai.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intraląstelinis transportas

Tulžies rūgščių transportavimas hepatocituose atliekamas naudojant citozolinius baltymus, tarp kurių svarbiausias vaidmuo priklauso Za-hidroksistroido dehidrogenazei. Gliutatino-S-transferazė ir riebalų rūgštis rišantys baltymai yra mažiau svarbūs. Perdozavus tulžies rūgštis, dalyvauja endoplazminis retikulumas ir Golgi aparatas. Į vandenilio transportą įtraukta, matyt, tik reikšmingai įeinant į tulžies rūgščių ląstelę (esant koncentracijai, viršijančiai fiziologinius).

Skystųjų fazių baltymų ir ligandų, tokių kaip IgA ir mažo tankio lipoproteinų, transportavimas atliekamas per vezikulinį transcitozę. Perdavimas iš bosoterapijos į vamzdinę membraną yra apie 10 min. Šis mechanizmas yra atsakingas tik už nedidelę viso tulžies srovės dalį ir priklauso nuo mikrotubulių būklės.

Tubulinė sekrecija

Kanalėlių membrana yra specializuota hepatocitų plazmos membrana porciją, apimančią baltymų pernašos (daugiausia ATP-priklauso nuo operatoriaus), atsakingas už molekulių perdavimo tulžies prieš koncentracijos gradientu. Vamzdinis membrana lokalizuota ir fermentai, pavyzdžiui, šarminės fosfatazės, GGT. Perdavimo gliukoronidus ir glutationas-S-konjugatai (pvz, bilirubino diglucuronide) etapas yra atliekamas naudojant vamzdinį multispecifinis transporteris baltymą organinių anijonų (sapalicular multispecifinis organinių anijonų nešiklio - cMOAT), transporto tulžies rūgščių - per kanalėlių transporto baltymo tulžies rūgščių (nedideli kanalai tulžies rūgšties transporteris - Piršlys), kurio funkcija yra iš dalies kontroliuojamos neigiamą ląstelėje potencialą. Tulžies srovė, nepriklausomai nuo tulžies rūgščių, ji yra nustatoma, matyt, transportuoti Glu-tationa ir kanalėlių sekrecijos bikarbonato, galbūt dalyvaujant baltymo, keistis Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Svarbus vaidmuo transportuojant medžiagas per vamzdinę membraną priklauso dviems P-glikoproteinų šeimos fermentams; abu fermentai priklauso nuo ATP. Naviko atsparumą daugeliui vaistų baltymas 1, (daugeliui vaistų atsparumas baltymas 1 - MDR1) vykdo organinių katijonų, ir taip pat atlieka pašalinimą citotoksinių vaistų nuo vėžio ląstelių, sukelia jų atsparumą chemoterapijos (taigi ir baltymo pavadinimas). Endogeninis substratas MDR1 nežinomas. MDR3 toleruoja fosfolipidus ir veikia kaip fosfatidilcholino flipase. MDR3 funkcija ir jos svarbą fosfolipidų sekrecijos tulžies paaiškinti eksperimente tyrimų pelių trūksta mdr2-P-glikoproteino (žmogaus analogo MDR3). Esant tulžies fosfolipidų nesant tulžies rūgščių sukelti žalos tulžies epitelio ductual periductular uždegimą ir fibrozę.

Vanduo ir neorganiniai jonai (ypač natrio druskos) išsiskiria į žarnų kapiliarus išilgai osmozinio gradiento per difuziją per negatyviai įkaitusius pusiau laidus glaudžius kontaktus.

Tulžies sekreciją reguliuoja daugybė hormonų ir antrinių pasiuntinių, įskaitant cAMP ir baltymo kinazę C. Intraumenitinės kalcio koncentracijos padidėjimas slopina tulžies sekreciją. Tulžies pūsleliai išilgai vamzdelių yra dėl mikropluoštų, kurie sąlygoja judrumą ir susitraukimą vamzdeliuose.

Dularinė sekrecija

Epitelinės ląstelės distalinio latakų gaminti praturtintas bikarbonatus, slaptą modifikuojantį kompozicija Canalicular tulžies (vadinamą ductular dabartinės, tulžyje). Į sekreto proceso indukuoja cAMP gamybą, kai membrana transporto baltymai, įskaitant baltymų, besikeičiantys Cl ^- / HCO ₃ ^-, ir transmembraninis laidumas reguliatorius cistinės fibrozės - membrana kanalas Cl ^-, koregavimo cAMP. Ductulo sekreciją skatina sekretinas.

Manoma, kad ursodeoksicholio rūgšties yra aktyviai absorbuojamas ductular ląsteles iškeisti bikarbonato naudojamas pakartotinai kepenyse, o vėliau išskiriamas iš tulžyje ( "holegepatichesky šuntą"). Tikriausiai, tai paaiškina choleretic poveikį UDCA, lydi didelis tulžies hidrokarbonato sekrecijos eksperimentinės cirozė.

Slėgis tulžies latakuose, kuriame prasideda tulžies sekrecija, paprastai yra 15-25 cm vandens. Art. Padidėjęs slėgis iki 35 cm vandens. Art. Veda prie tulžies sekrecijos slopinimo, gelta. Bilirubino ir tulžies rūgščių sekrecija gali būti visiškai sustabdyta, o tulžis tampa bespalvis (baltos tulžies) ir panašus į gleivinę.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],