Nepageidaujamų reakcijų į vaistus problema: dabartinė padėtis

XX amžiuje vaistų šalutinis poveikis ir vaistų sukeltos ligos tebėra didžiausios medicininės ir socialinės problemos.

Pasak PSO, vaistų šalutinis poveikis šiuo metu užima 5 vietą pasaulyje po širdies ir kraujagyslių ligų, onkologinių, plaučių ligų ir traumų.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vaistų sukeltos ligos priežastys

Kasmetinio nuolatinio nepageidaujamų reakcijų į vaistus ir vaistų sukeltų ligų atvejų skaičiaus augimo priežastys yra šios:

• aplinkos ekologijos pažeidimas;
• pesticidų, konservantų, antibiotikų ir hormoninių medžiagų buvimas maisto produktuose;
• daugelio ligų gydymo vaistiniais preparatais (MP) kurso trukmė;
• polifarmatija (streso, urbanizacijos, pramonės, žemės ūkio ir kasdienio gyvenimo chemizacijos fone);
• savigyda;
• valstybės politikos neatsakingumas vaistų pardavimo (be receptų) klausimais;
• farmakologinis bumas (firminių vaistų, generinių vaistų, maisto papildų gamybos augimas).

Farmacijos bumą liudija Ukrainos farmacijos rinkoje sunaudojama daugiau nei 7 tūkst. vaistų 15 tūkst. dozavimo formų, pagamintų 76 pasaulio šalyse. Šiuos duomenis patvirtina vaistinių pardavimų apimtys, išreikštos pinigine, fizine ir dolerio išraiška.

Ukrainos PDLS tyrimo centro duomenimis, iš visų vaistų šalutinio poveikio apraiškų 73 % yra alerginės reakcijos, 21 % – šalutinis poveikis, susijęs su vaistų farmakologiniu poveikiu, o 6 % – kitos apraiškos. Dermatovenerologijoje dažniausiai registruojamos vaistų šalutinio poveikio apraiškos yra šios:

• tikros alerginės reakcijos (vaistų ir serumo liga) - 1-30%;
• toksinės-alerginės reakcijos - 19%;
• pseudoalerginės reakcijos - 50–84%;
• farmakofobija – duomenų nėra.

Nepaisant ilgos vaistų šalutinio poveikio ir vaistų sukeltų ligų problemų istorijos, vis dar yra daug neišspręstų ir diskutuotinų klausimų: oficialios statistikos trūkumas, vieningo požiūrio į jų terminologiją ir klasifikaciją nebuvimas, tikrosios alerginės reakcijos į vaistus vidaus terminologijos neatitikimas TLK-10-osios redakcijos terminologijai, vaistų šalutinio poveikio ir vaistų sukeltų ligų diagnozavimo klausimai, ypač odos testų su vaistais atlikimo prieš operaciją ir antibiotikų terapijos pradžią tikslingumas, vaistų sukeltų ligų gydymo klausimai.

Šiuo metu oficiali statistika tėra ledkalnio viršūnė, nes ji praktiškai nėra renkama.

Nėra visuotinai pripažintos nepageidaujamų reakcijų į vaistus klasifikacijos. Pagrindiniai metodai (etiologinis ir klinikinis-aprašomasis), kurie anksčiau buvo naudojami sudarant klasifikacijas, šiuo atveju nebuvo taikomi, nes žinoma, kad tas pats vaistas gali sukelti skirtingą klinikinį vaizdą ir atvirkščiai. Todėl dažniausiai patogenetinis principas naudojamas kaip pagrindas šiuo metu egzistuojančioms nepageidaujamų reakcijų į vaistus klasifikacijoms. Geriausiai šiuolaikines koncepcijas atitinkanti klasifikacija išskiria:

• farmakologinis šalutinis poveikis;
• toksinis šalutinis poveikis;
• šalutinis poveikis, kurį sukelia imuninės sistemos sutrikimas;
• pseudoalerginės reakcijos į vaistus;
• kancerogeninis poveikis;
• mutageninis poveikis;
• teratogeninis poveikis;
• šalutinis poveikis, kurį sukelia masinė bakteriolizė arba mikrobų ekologijos pokyčiai (Jarisch-Herxheimer reakcija, kandidozė, disbakteriozė);
• narkomanija (priklausomybė nuo narkotikų ir piktnaudžiavimas psichoaktyviosiomis medžiagomis, tolerancija, abstinencijos sindromas, psichogeninės reakcijos ir psichofobija).

Klinikinėje praktikoje iš visų farmakoterapijos šalutinių poveikių rūšių labiausiai paplitusios yra reakcijos, kurias sukelia organizmo imuninės sistemos sutrikimas, vadinamosios tikrosios alerginės reakcijos. Tačiau jų terminologijos klausimas vis dar diskutuotinas. Jei E. A. Arkinas (1901), E. M. Tarejevas (1955), E. J. Severova (1968), G. Majdrakovas, P. Popchristovas (1973), N. M. Gračiova (1978) tikrųjų alerginių reakcijų į vaistus apraiškas pavadino „vaistų liga“, laikydami ją „serumo ligos“ analogu, tai kiti tyrėjai – vaistų alergija, toksikodermija. Tuo tarpu, remiantis ilgalaikiais klinikiniais stebėjimais ir mūsų instituto atliktais eksperimentiniais tyrimais, yra pagrindo tikras alergines reakcijas į vaistus laikyti ne simptomu ar sindromu, o savarankiška daugiafaktorine liga – antrąja liga, išsivystančia bet kokio patologinio proceso fone ir pakartotinai skiriant vidutines terapines vaistų dozes, kurią sukelia ne tiek vaisto farmakologinės savybės, kiek paciento imuninės sistemos savybės ir jo konstitucinis bei genetinis polinkis. Tyrimų rezultatai rodo, kad išsivystant medikamentinei ligai, patologiniame procese dalyvauja visos kūno sistemos, nepaisant to, kad kliniškai liga gali vykti daugiausia pažeidžiant vieną iš jų, dažniausiai odą. Štai kodėl medikamentinė liga, kaip ir visų specialybių gydytojai, ypač domina pirmiausia dermatologus.

Vaistų sukeltos ligos vystymasis pagrįstas imunologiniais mechanizmais, kurie visiškai atitinka bet kokių kitų alerginių reakcijų į antigeną modelius. Todėl vaistų sukeltos ligos eigoje, kaip ir bet kurio alerginio proceso eigoje, išskiriami trys etapai: imunologinis, patocheminis ir patofiziologinis (arba klinikinių apraiškų etapas). Vaistų sukeltos ligos požymiai pasireiškia tik imunologinėje stadijoje ir susideda iš to, kad šiame etape vaistas iš hapteno virsta visaverčiu antigenu, prieš kurį p-limfocitai pradeda dideliais kiekiais gaminti antikūnus ir sensibilizuotus limfocitus. Kuo daugiau antigeno patenka į organizmą, tuo didesnė tampa antikūnų ir sensibilizuotų limfocitų koncentracija. Morfologiškai ir funkciniu požiūriu sensibilizuotos ląstelės nesiskiria nuo normalių, o sensibilizuotas žmogus yra praktiškai sveikas, kol alergenas vėl patenka į jo organizmą ir atsiranda antigeno-antikūnų reakcijos, lydimos masinio mediatorių išsiskyrimo ir patofiziologinių sutrikimų.

Alerginio proceso vystymasis vaistų sukeltos ligos metu paprastai vyksta pagal keturis alerginių reakcijų tipus. Šiuo atveju IgE priklausomą degranuliaciją inicijuoja tik specifiniai alergenai, kurie jau organizme jungiasi prie IgE molekulių, pritvirtintų prie bazofilų ir putliųjų ląstelių paviršiaus dėl specialaus receptoriaus, turinčio didelį afinitetą IgE Fc fragmentui. Savo ruožtu, specifinio alergeno prisijungimas prie IgE sudaro signalą, perduodamą per receptorius ir apimantį biocheminį membraninių fosfolipidų aktyvavimo mechanizmą, gaminant inozitolio trifosfatą ir diacilglicerolį, ir fosfokinazę, vėliau fosforilinant įvairius citoplazminius baltymus. Šie procesai keičia cAMP ir cGMP santykį ir padidina citozolinio kalcio kiekį, o tai skatina bazofilų granulių judėjimą į ląstelės paviršių. Granulių membranos ir ląstelės membrana susilieja, o granulių turinys išsiskiria į tarpląstelinę erdvę. Periferinio kraujo bazofilų ir putliųjų ląstelių degranuliacijos proceso metu, sutampant su alerginės reakcijos patochemine stadija, dideliais kiekiais išsiskiria mediatoriai (histaminas, bradikininas, serotoninas) ir įvairūs citokinai. Priklausomai nuo antigeno-antikūno kompleksų (IgE-putliųjų ląstelių arba periferinio kraujo bazofilų) lokalizacijos konkrečiame šoko organe, gali išsivystyti įvairios klinikinės vaistų sukeltos ligos apraiškos.

Skirtingai nuo vaistų sukeltos ligos, pseudoalerginės reakcijos neturi imunologinės stadijos, todėl jų patocheminė ir patofiziologinė stadijos vyksta be alerginių IgE antikūnų dalyvavimo, išsiskiriant per dideliam mediatorių kiekiui, kuris vyksta nespecifiškai. Šio per didelio nespecifinio mediatorių išsiskyrimo pseudoalergijos metu patogenezėje dalyvauja trys mechanizmų grupės: histaminas; komplemento sistemos aktyvacijos sutrikimai; arachidono rūgšties metabolizmo sutrikimai. Kiekvienu konkrečiu atveju pagrindinis vaidmuo skiriamas vienam iš šių mechanizmų. Nepaisant vaistų sukeltos ligos ir pseudoalerginių reakcijų patogenezės skirtumų, abiejų atvejų patocheminėje stadijoje išsiskiria tie patys mediatoriai, kurie sukelia tuos pačius klinikinius simptomus ir labai apsunkina jų diferencinę diagnostiką.

Vaistų sukeltos ligos atveju, be imuninės homeostazės pokyčių, sutrinka: neuroendokrininė reguliacija, lipidų peroksidacijos procesai ir antioksidacinė apsauga. Pastaraisiais metais buvo tirtas eritrono periferinės jungties vaidmuo vaistų sukeltos ligos patogenezėje, kuris leido nustatyti cirkuliuojančių eritrocitų populiacijos heterogeniškumo padidėjimą, kai vyrauja jų makroformos, eritrocitų membranų barjerinių funkcijų pasikeitimą, kalio ir natrio gradientų persiskirstymą tarp plazmos ir eritrocitų, pasireiškiantį kalio pertekliaus praradimu ir natrio jonų patekimo į ląsteles padidėjimu bei rodantį eritrocitų jonų pernašos funkcijos pažeidimą. Tuo pačiu metu buvo atskleista eritrocitų fizikochemines savybes apibūdinančių rodiklių priklausomybė nuo vaistų sukeltos ligos klinikinių simptomų. Šių tyrimų analizė rodo, kad eritrocitai yra jautri eritrono periferinės sistemos jungtis vaistų sukeltos ligos vystymosi mechanizmuose, todėl jų morfometriniai rodikliai, taip pat jų membranų funkcinė būsena, gali būti įtraukti į pacientų tyrimo algoritmą. Šie duomenys sudarė pagrindą biofizikinių metodų, skirtų vaistų sukeltos ligos ekspres diagnostikai, kūrimui, remiantis ultragarso absorbcijos lygių matavimu eritrocituose, taip pat eritrocitų nusėdimo greičio įvertinimu įtariamų vaistų alergenų akivaizdoje, kurie palankiai palyginami su tradiciniais imunologiniais tyrimais, nes yra jautresni ir leidžia atlikti diagnostiką per 20–30 minučių.

Nustatytas endogeninio intoksikacijos sindromo vaidmuo vaistų sukeltos ligos patogenezėje, ką rodo didelis vidutinės molekulės peptidų kiekis, taip pat A frakcijos su subfrakcijomis Al, A2, A3, kurių praktiškai sveikiems žmonėms nėra, atsiradimas atliekant jų chromatografinę analizę. Keičiasi genų, kontroliuojančių farmakologinio atsako mechanizmus ir atsakingų už imunoglobulinų E sintezę bei sensibilizacijos vystymąsi, struktūra. Tuo pačiu metu palankios sąlygos sensibilizacijos vystymuisi susidaro daugiausia asmenims, turintiems specifinį fermentų sistemų fenotipą, pavyzdžiui, sumažėjusį kepenų acetiltransferazės arba eritrocitų fermento gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės aktyvumą, todėl dabar labiau nei bet kada anksčiau nepaprastai svarbu tirti fenotipą vaistų sukeltos ligos patogenezėje – išorines genotipo apraiškas, t. y. požymių rinkinį asmenims, linkusiems į alergines reakcijas į vaistus.

Imunologinių tipų įvairovę vaistų sukeltoje ligoje išreiškia klinikinių apraiškų polimorfizmas – generalizuoti (daugiasisteminiai) pažeidimai (anafilaksinis šokas ir anafilaktoidinės būklės, seruminė liga ir į serumą panašios ligos, limfadenopatijos, vaistų sukelta karštligė).

• su vyraujančiais odos pažeidimais:
• dažnai pasitaikantys (pvz., dilgėlinė ir Quincke edema; Gibert'o rožinė pityriazė, egzema, įvairios egzantemos),
• rečiau pasitaiko (pvz., daugiaformė eritema eksudacinė; pūsleliniai bėrimai, panašūs į Diuringo dermatitą; vaskulitas; dermatomiozitas), reti (Lyelio sindromas; Stivenso-Džonsono sindromas);
• su vyraujančia žala atskiriems organams (plaučiams, širdžiai, kepenims, inkstams, virškinimo traktui);
• su vyraujančia kraujodaros organų žala (trombocitopenija, eozinofilija, hemolizinė anemija, agranulocitozė);
• su vyraujančia nervų sistemos žala (encefalomielitu, periferiniu neuritu).

Tačiau vis dar nėra vieningos nuomonės apie klinikinę vaistų sukeltos ligos klasifikaciją.

Tai, kad TLK-10 nėra termino, vienijančio tikrų alerginių reakcijų į vaistus apraiškas, rodo, pirma, tarptautinės ir mūsų terminologijos neatitikimą, antra, tai iš tikrųjų neleidžia pateikti statistikos ir verčia mus tirti farmakoterapijos šalutinio poveikio paplitimą daugiausia pagal užklausų skaičių.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vaistų sukeltos ligos diagnozė

Esant būdingai alergologinei anamnezei ir tipiškiems klinikiniams požymiams, vaistų sukeltos ligos diagnozė nesukelia sunkumų. Diagnozė patvirtinama greitai ir lengvai, kai yra laikinas ryšys tarp vaistų vartojimo ir alerginio proceso išsivystymo, ciklinis proceso pobūdis ir gana greita remisija nutraukus blogai toleruojamą vaistą. Tuo tarpu sunkumai diferencijuojant vaistų sukeltą ligą ir pagrindinę ligą, dėl kurios komplikacijos jis dažnai vartojamas, nėra reti, nes vaistų sukeltos ligos odos simptomai labai panašūs į daugelio tikrųjų dermatozių, kai kurių infekcinių ligų, taip pat toksinių ir pseudoalerginių reakcijų klinikinį vaizdą.

Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, naudojama laipsniška vaistų sukeltos ligos diagnozė:

• alergijos istorijos duomenų ir vaistų sukeltos ligos klinikinių kriterijų vertinimas;
• klinikinių ir laboratorinių tyrimų rezultatų įvertinimas;
• specifinio imunologinio tyrimo įvertinimas siekiant nustatyti alerginio proceso etiologinį veiksnį;
• diferencinė diagnozė tarp tikrųjų ir pseudoalerginių reakcijų į vaistus;
• vaistų sukeltų ligų ir toksinių reakcijų diferencinė diagnostika;
• vaistų sukeltos ligos ir kai kurių infekcinių ligų (tymų, skarlatinos, raudonukės, vėjaraupių, antrinio ankstyvojo šviežio ir recidyvuojančio sifilio) diferencinė diagnostika;
• vaistų sukeltos ligos ir tikrųjų dermatozių diferencinė diagnostika;
• Vaistų sukeltos ligos ir psichogeninių reakcijų (psichofobijų) diferencinė diagnostika.

Tikrųjų ir pseudoalerginių reakcijų diagnozė pirmiausia grindžiama subjektyviais jų skirtumų kriterijais (esant pseudoalergijai, remiantis alergologine anamneze, nėra jautrinimo periodo; pseudoalerginių reakcijų trukmė yra trumpalaikė; vartojant chemiškai panašius vaistus, pasikartojančių reakcijų nebūna). Iš objektyvių diferencinių diagnostinių kriterijų galima remtis tik mėgintuvėlio specifinių imunologinių tyrimų rezultatais, kurie, esant pseudoalerginėms reakcijoms į vaistus, paprastai būna neigiami.

Toksinis vaistų poveikis pasireiškia šiais požymiais:

• vaistų perdozavimas; vaistų kaupimasis dėl sutrikusios eliminacijos, kurią sukelia kepenų ir inkstų nepakankamumas; fermentopatijų, kurioms būdingas terapinių vaistų dozių metabolizmo sulėtėjimas, nustatymas.
• Teigiamas intraderminis testas su fiziologiniu tirpalu rodo psichofobiją.
• Daugiausia ginčų kyla nustatant vaistų sukeltos ligos etiologinę diagnozę.
• Paprastai vaistų sukeltos ligos etiologinė diagnozė atliekama naudojant:
• provokaciniai testai (liežuvio testas, nosies testas, odos testai);
• specialūs imunologiniai ir biofiziniai tyrimai.

Iš provokacinių testų palyginti retai atliekami poliežuviniai, nosies ir konjunktyviniai testai, nors alerginių komplikacijų atvejų ir nebuvo aprašyta. Tradiciškai plačiau naudojamas laipsniškas lašinimo, užtepimo, skarifikavimo ir intraderminių testų stadijų nustatymas, kurio diagnostinė vertė jau kelis dešimtmečius diskutuotina. Kartu su odos testų naudojimo narkologinių ligų prognozavimo ir diagnostikos tikslais priešininkais, net ir tie, kurie remiasi jų stadijų nustatymu, pripažįsta jų netikslingumą, susijusį su pavojumi paciento gyvybei ir mažu informacijos kiekiu dėl klaidingai teigiamų ir klaidingai neigiamų reakcijų išsivystymo. Tuo tarpu pastaraisiais metais buvo išleistas naujo įsakymo dėl narkologinių ligų diagnostikos gerinimo projektas, kuriame diagnostikos akcentai ir toliau skiriami odos testams.

Dažniausios klaidingai teigiamų odos testų reakcijų priežastys yra šios: padidėjęs odos kapiliarų jautrumas mechaniniam dirginimui; nespecifinis alergenų dirginantis poveikis dėl netinkamo jų paruošimo (alergenas turi būti izotoninis ir turėti neutralią reakciją); sunkumai dozuojant skiriamą alergeną; jautrumas konservantams (fenoliui, glicerinui, timerosalui); metilalerginės reakcijos (teigiamos reakcijos tam tikru metų laiku su alergenais, į kuriuos pacientai nereaguoja kitu metų laiku); bendrų alergenų grupių buvimas tarp kai kurių alergenų; nestandartizuotų tirpalų naudojimas vaistams skiesti.

Žinomos klaidingai neigiamų reakcijų priežastys: būtino vaistinio alergeno nebuvimas; vaistinio preparato alerginių savybių praradimas dėl ilgalaikio ir netinkamo laikymo arba skiedimo proceso metu, nes vis dar nėra standartizuotų vaistinių alergenų; paciento odos jautrumo nebuvimas arba sumažėjęs jautrumas dėl:

• odos jautrumą sukeliančių antikūnų nebuvimas;
• ankstyvas padidėjusio jautrumo vystymosi etapas;
• antikūnų atsargų išeikvojimas ligos paūmėjimo metu arba po jo;
• sumažėjęs odos reaktyvumas, susijęs su sutrikusiu kraujo tiekimu, patinimu, dehidratacija, ultravioletinių spindulių poveikiu ir senatve;
• pacientas vartoja prieš pat antihistamininių vaistų tyrimą.

Svarbus veiksnys, ribojantis odos testų su vaistais naudojimą, yra jų santykinė diagnostinė vertė, nes teigiamų rezultatų registravimas tam tikru mastu rodo alergijos buvimą, o neigiami jokiu būdu nerodo alerginės būklės nebuvimo pacientui. Šį faktą galima paaiškinti tuo, kad, pirma, dauguma vaistų yra haptenai – nepilni alergenai, kurie tampa pilnais tik tada, kai prisijungia prie kraujo serumo albuminų. Štai kodėl ne visada įmanoma atkurti odos reakciją, atitinkančią paciento organizme vykstančią reakciją. Antra, beveik visi vaistai organizme patiria daugybę metabolinių transformacijų, o jautrinimas paprastai išsivysto ne pačiam vaistui, o jo metabolitams, o tai taip pat galima teigti kaip neigiamą reakciją į tiriamąjį vaistą.

Be mažo informacinio turinio ir santykinės diagnostinės vertės, odos testai turi ir daug kitų kontraindikacijų, iš kurių pagrindinės yra: ūminė bet kokios alerginės ligos fazė; anafilaksinio šoko, Lyello sindromo, Stevenso-Džonsono sindromo istorija; ūminės gretutinės infekcinės ligos; gretutinių lėtinių ligų paūmėjimas; dekompensuotos būklės sergant širdies, kepenų, inkstų ligomis; kraujo ligos, onkologinės, sisteminės ir autoimuninės ligos; konvulsinis sindromas, nervų ir psichinės ligos; tuberkuliozė ir tuberkulino testo konvertavimas; tirotoksikozė; sunkus cukrinis diabetas; nėštumas, žindymas, pirmosios 2–3 menstruacinio ciklo dienos; amžius iki trejų metų; gydymo antihistamininiais vaistais, membranų stabilizatoriais, hormonais, bronchus plečiančiais vaistais laikotarpis.

Vienas iš svarbių odos testų naudojimą ribojančių punktų yra tai, kad neįmanoma numatyti šalutinio poveikio, kurio nesukelia imunoglobulinas E. Odos testų atlikimą apsunkina netirpių vaistų netinkamumas jiems, taip pat jų atlikimo trukmė etapais, ypač atsižvelgiant į tai, kad bet kokios modifikacijos testą galima atlikti tik su vienu vaistu per dieną, o jo diagnostinė vertė yra ribota trumpą laiką. Akivaizdu, kad atsižvelgiant į visus odos testų su vaistais trūkumus, jie nebuvo įtraukti į diagnostikos standartus, t. y. į privalomų pacientų, sergančių ūmiomis toksinėmis-alerginėmis reakcijomis į vaistus, tyrimo metodų sąrašą, kurį rekomenduoja Rusijos Federacijos Sveikatos apsaugos ministerijos Imunologijos institutas ir Rusijos alergologų ir klinikinių imunologų asociacija. Tuo tarpu daugelyje ne tik praeities, bet ir pastarųjų metų leidinių, įskaitant Ukrainos teisėkūros dokumentus, odos testai ir toliau rekomenduojami tiek siekiant nustatyti vaistų sukeltos ligos etiologinę diagnozę, tiek siekiant ją numatyti prieš pradedant gydymą, ypač prieš skiriant injekcinę antibiotikų terapiją. Taigi, remiantis Ukrainos Sveikatos apsaugos ministerijos ir Medicinos mokslų akademijos 2002 m. balandžio 2 d. įsakymu Nr. 127 „Dėl organizacinių priemonių diegiant šiuolaikines alerginių ligų diagnostikos ir gydymo technologijas“ ir prie jo pridėtu 2 priedu „Instrukcijos dėl vaistų alergijos diagnostikos atlikimo tvarkos visose medicinos ir profilaktikos įstaigose“, skiriant gydymą pacientams, naudojantiems injekcinius antibiotikus ir anestetikus, reglamentuojami privalomi odos testai, siekiant išvengti farmakoterapijos komplikacijų. Pagal instrukcijas antibiotikas skiedžiamas sertifikuotu tirpalu taip, kad 1 ml būtų 1000 V atitinkamo antibiotiko. Odos testas atliekamas ant dilbio, prieš tai odą nuvalius 70 % etilo alkoholio tirpalu ir atsitraukus 10 cm atstumu nuo alkūnės lenkimo, tarp testų darant 2 cm intervalą, ir vienu metu su ne daugiau kaip 3–4 vaistiniais preparatais, taip pat lygiagrečiai su teigiama (0,01 % histamino tirpalas) ir neigiama (skiedimo skystis) kontrole. Rekomenduojama atlikti daugiausia dūrio testą, kuris, skirtingai nei skarifikacijos testas, yra labiau vieningas, specifiškesnis, estetiškesnis, ekonomiškesnis, mažiau pavojingas ir traumuojantis. Siekiant dar labiau padidinti odos testo informacinį turinį, rekomenduojama atlikti rotacinį dūrio testą, kurio esmė ta, kad įdūrus odą, specialus lancetas fiksuojamas iki 3 sekundžių, o po to laisvai pasukamas 180 laipsnių į vieną pusę ir 180 laipsnių į kitą. Reakcija užfiksuojama po 20 minučių (esant neigiamai reakcijai – nėra hiperemijos, esant abejotinai reakcijai – hiperemija 1-2 mm,su teigiama reakcija - 3-7 mm, su teigiama reakcija - 8-12 mm, hipererginės reakcijos atveju - 13 mm ar daugiau).

Vaistų alergijų diagnostikos instrukcijose, be diskutuotino klausimo dėl odos testų su vaistais naudojimo teisėtumo, yra daug kitų prieštaringų klausimų dėl jų atlikimo technologijos. Taigi, remiantis instrukcijomis, esant reagino tipo alerginei reakcijai, galima atlikti odos provokacijos testą, citotoksinių ir imuninių kompleksų tipo reakcijoms nurodomi laboratoriniai tyrimai, o uždelsto padidėjusio jautrumo reakcijos atveju – laboratoriniai ir taikymo testai. Tačiau, kaip rodo klinikiniai stebėjimai, prieš pradedant injekcinį gydymą antibiotikais, tiesiog neįmanoma iš anksto numatyti alerginės reakcijos tipo pacientui, neturinčiam išsamios alergologinės anamnezės, jei ši reakcija staiga išsivysto.

Ne mažiau prieštaringai vertinama ir nuoroda apie galimybę atlikti odos testus vienu metu su 3–4 vaistais, nes šiuo klausimu yra priešingų nuomonių, pagal kurias odos testą tą pačią dieną galima atlikti tik su vienu vaistu.

Abejotina, ar įmanoma įgyvendinti instrukcijos postulatą, kad odos testai su vaistais turėtų būti atliekami prižiūrint alergologui arba gydytojams, baigusiems specialų alergologinį mokymą, įskaitant priemones, skirtas gaivinimo pagalbai pacientams, sergantiems anafilaksija, teikti. Ukrainoje yra ribotas tokių specialistų skaičius, jiems atstovauja tik miesto ir regioninių alergologijos kabinetų bei ligoninių gydytojai, todėl odos testai su vaistais visose medicinos ir prevencijos įstaigose, remiantis norminiais dokumentais, bus atliekami, kaip ir anksčiau, neapmokytų medicinos darbuotojų. Iš tiesų, norminis dokumentas dėl alergologijos tarnybos organizavimo Ukrainoje neturi ekonominio pagrindo jį įgyvendinti, nes, atsižvelgiant į ekonominę padėtį šalyje, šiuo metu rengti alergologijos specialistus visoms medicinos įstaigoms yra taip pat nerealu, kaip ir aprūpinti šias įstaigas instrumentais ir standartizuotais vaistų rinkiniais atrankinei diagnostikai.

Atsižvelgiant į visus odos testų trūkumus ir kontraindikacijas, taip pat į kasmet didėjančias alergines ir pseudoalergines reakcijas į vaistus, jų vartojimo kartu su antibiotikais tikslingumas prieš pradedant injekcinį antibiotikų gydymą yra abejotinas tiek pacientams, sergantiems dažnomis dermatozėmis su komplikuota piodermija, tiek pacientams, sergantiems lytiškai plintančiomis infekcijomis, ūminiu ar poūmiu ligos laikotarpiu. Tuo tarpu, nepaisant visų odos testų kontraindikacijų ir pavojų, taip pat mažo jų informacinio turinio, su dermatovenerologijos tarnyba susiję teisėkūros dokumentai ir toliau reikalauja jų vartojimo tikslingumo prieš pradedant antibiotikų gydymą, ką rodo ir Ukrainos Sveikatos apsaugos ministerijos bei Nacionalinės medicinos mokslų akademijos paskelbtas naujo įsakymo projektas dėl vaistų ligų diagnostikos gerinimo, kuriame vis dar daugiausia dėmesio skiriama odos testams.

Mūsų nuomone, kadangi odos testai su vaistais turi daug kontraindikacijų ir apribojimų, be to, yra pavojingi pacientų gyvybei ir dažnai kupini galimybės gauti klaidingai teigiamus ir klaidingai neigiamus rezultatus, atliekant etiologinę diagnostiką tikslingiau naudoti specifinius imunologinius testus. Požiūris į juos, kaip ir į odos testus, yra ne mažiau prieštaringas dėl jų trūkumų: įgyvendinimo trukmės; standartizuotų diagnostinių vaistų alergenų trūkumo; sunkumų įsigyjant reikiamą materialinę bazę (vivariumas, radioimuninė laboratorija, fluorescencinis mikroskopas, fermentinis imunoanalizatorius, tyrimų sistemos ir kt.). Be to, reikėtų atsižvelgti į tai, kad vis dar nėra standartizuotų diagnostinių vaistų alergenų, todėl reikia dirbti su alergenais, kuriems būdingi įvairūs fizikiniai ir cheminiai parametrai, kuriems ne visada įmanoma parinkti optimalias koncentracijas, taip pat ir jų tirpiklius. Todėl pastaraisiais metais buvo sukurti biofiziniai metodai greitai vaistų sukeltos ligos diagnostikai, leidžiantys etiologinę diagnostiką atlikti per 20–30 minučių, o beveik visiems specifiniams imunologiniams tyrimams atlikti reikia daug laiko.

Remiantis atliktu vertinimu, iš tokių biofizinių vaistų sukeltos ligos etiologinės ekspresdiagnostikos metodų, sukurtų valstybinėje įstaigoje „Ukrainos nacionalinės medicinos mokslų akademijos dermatologijos ir venerologijos institutas“, reikėtų atkreipti dėmesį į šiuos dalykus:

• maksimalus itin silpnos kraujo serumo, inkubuoto su įtariamu vaistų alergenu ir sukelto vandenilio peroksidu, liuminescencijos intensyvumas;
• eritrocitų hemolizės pradžios greitis, esant įtariamiems vaistų alergenams;
• eritrocitų nusėdimo greitis, esant įtariamiems vaistų alergenams;
• ultragarso absorbcijos lygis eritrocituose, kurie buvo iš anksto inkubuoti su įtariamu vaistų alergenu.

Be to, institutas sukūrė diagnostinius prietaisus etiologinei ekspres diagnostikai, vertindamas: eritrocitų nusėdimo greitį (bendradarbiaujant su Nacionaliniu radijo elektronikos technikos universitetu); ultragarso absorbcijos lygį eritrocituose, inkubuotuose su įtariamu vaistų alergenu (bendradarbiaujant su T. G. Ševčenkos Charkovo prietaisų gamybos gamykla).

Automatizuotos informacinės sistemos (AIS), sukurtos kartu su Charkovo nacionaliniu politechnikos universitetu ir Charkovo radijo elektronikos institutu, teikia didelę pagalbą ankstyvai diagnozuojant vaistų sukeltas ligas. Jos leidžia: nustatyti rizikos grupes; kiekybiškai įvertinti kiekvieno tiriamo asmens alergodermatozių rizikos laipsnį; įvertinti įmonių darbuotojų ir tarnautojų psichoemocinę būklę; atlikti automatizuotą profesionalią kandidatų į darbą atranką; tvarkyti su darbu susijusių ir profesinių alerginių ligų apskaitą; analizuoti prevencinių priemonių veiksmingumą; teikti rekomendacijas dėl individualaus prevencinio komplekso pasirinkimo, atsižvelgiant į imuninės homeostazės būklę ir organizmo adaptacinius bei kompensacinius gebėjimus.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Vaistų sukeltos ligos gydymas

Vaistų sukelto bronchito gydymas yra sudėtingas dėl dažno polisensibilizacijos net kortikosteroidams ir antihistamininiams vaistams. Jis grindžiamas patogenezės mechanizmų duomenimis ir atsižvelgiant į individualią paciento būklę. Vaistų sukelto bronchito gydymas atliekamas dviem etapais. Pirmajame gydymo etape imamasi priemonių pacientui išvesti iš ūmios būklės, kai veiksmingiausias būdas yra pašalinti iš organizmo ir aplinkos vaistą, kuriam pacientas yra jautrus, taip pat užkirsti kelią jo tolesniam vartojimui, o tai ne visada įmanoma. Pagrindiniai vaistai nuo ūminių vaistų sukelto bronchito apraiškų šiuolaikinėmis sąlygomis ir toliau yra kortikosteroidai. Svarbią vietą terapijoje užima antihistamininiai vaistai ir priemonės, skirtos normalizuoti vandens, elektrolitų ir baltymų pusiausvyrą, įvedant detoksikuojančius tirpalus (izotoninį tirpalą, reopoligliuciną, hemodezą) ir diuretikus (lasix, furosemidą ir kt.). Tuo tarpu šiuolaikinių injekcinių hiposensibilizuojančių vaistų trūkumas apsunkina intensyvią terapiją pacientams, sergantiems anafilaksiniu šoku.

Svarbią vietą gydant medikamentinį susirgimą su ūmiomis klinikinėmis apraiškomis užima išorinė terapija. Be losjonų, plačiai naudojami kortikosteroidų tepalai ir kremai, kurių veiksmingumas priklauso ne tik nuo veikliosios kortikosteroido medžiagos, bet ir nuo jo pagrindo. Ypatingo dėmesio nusipelno „Advantan“, „Elokom“, „Celestoderm B“ kremai, o infekcijos atveju – „Celestoderm“ su garamicinu, „Diprogent“.

Antrasis gydymo etapas prasideda remisijos stadijoje, kurios metu atliekamas visas priemonių kompleksas, skirtas pakeisti paciento reaktyvumą ir užkirsti kelią būsimiems atkryčiams. Esant polisensibilizacijai vaistams, kuri dažnai derinama su maisto, bakterijų, žiedadulkių, saulės ir peršalimo alergijomis, nurodoma nespecifinė terapija, kurios metu naudojami tradiciniai desensibilizuojantys vaistai (kortikosteroidai ir antihistamininiai vaistai, kalcis, natris ir kt.). Iš antihistamininių vaistų pirmenybė teikiama antros kartos (klaritinas, sempreksas, histalongas) arba trečios kartos (telfastas, histafenas, ksizalas) vaistams, kurie pasižymi dideliu afinitetu ir prisijungimo prie HI receptorių stiprumu, o tai, be raminamojo poveikio nebuvimo, leidžia vartoti vaistus vieną kartą per dieną, ilgą laiką, nepakeičiant jų kitu alternatyviu antihistamininiu vaistu. Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasikartojanti vaistų sukelta liga, šiuo metu pasirinkimo vaistai yra trečios kartos antihistamininiai vaistai Telfastas, Gistafenas, Xyzalas, kurie neturi antros kartos vaistų šalutinio poveikio – poveikio centrinei nervų ir širdies bei kraujagyslių sistemoms.

Sėkmingai naudojama enterosorbcija (aktyvuota anglis, sorbogelis, polifenanas, enterodezė ir kt.).

Remiantis duomenimis apie imunogenezės procesų neurohumoralinį reguliavimą, naudojami vaistai, turintys adrenerginį blokatorių poveikį - vietiniai adrenerginiai blokatoriai - piroksanas ir butiroksanas, kurie selektyviai veikia adrenerginius neuronus, sutelktus hipotalamyje.

Atsižvelgiant į autonominės nervų sistemos vaidmenį vaistų sukeltos ligos vystymosi mechanizmuose, veiksminga skirti kvateroną (paros dozė 0,04–0,06 g), kuris normalizuoja autonominės nervų sistemos disfunkciją dėl autonominių ganglijų H-cholinerginių receptorių blokados. Veiksmingi yra antioksidaciniai vaistai (vitaminai A, E, C ir kt.), akupunktūra ir jos atmaina – čigongo terapija. Parodytas platesnis kitų nemedikamentinių ir fizioterapinių gydymo metodų, tokių kaip elektromiegas, mikrobangų terapija antinksčiams, magnetoterapija, ultragarso terapija, UHF terapija, medikamentinė elektroforezė, psichoterapija, hipnozė, klimatoterapija, hipotermija ir kt., taikymas.

Tarp naujų institute sukurtų vaistų sukeltos ligos gydymo metodų reikėtų atkreipti dėmesį į šiuos dalykus:

• kompleksinis-nuoseklus metodas, susidedantis iš nuoseklaus vaistų komplekso poveikio įvairiems organizmo integracijos lygiams, pradedant aukštesnėmis centrinės nervų sistemos dalimis ir baigiant imunogenezės organais;
• alerginėmis dermatozėmis sergančių pacientų, turinčių sudėtingą alergologinę anamnezę, gydymo metodas, apimantis ultragarso taikymą antinksčių projekcinei sričiai, kuris išsiskiria tuo, kad užkrūčio liaukai kasdien 10 minučių pastoviu režimu papildomai taikomas 1-2 W/cm2 intensyvumo kintamasis magnetinis laukas, o ultragarsas taikomas kas antrą dieną, naudojant 4 cm skersmens spinduolį, labilią techniką, impulsinį režimą, 0,4 W/cm2 intensyvumą, procedūros trukmė – 5 minutės iš kiekvienos pusės, kol pasireiškia klinikinė remisija;
• Pacientų, alergiškų vaistams, gydymo metodas, įskaitant farmakologinių preparatų ir fizioterapinių poveikių komplekso skyrimą, kuris išsiskiria tuo, kad esant tikrai alergijai, imunologinis konfliktas normalizuojamas skiriant magnetoterapiją transcerebriniu metodu ir ultragarsą užkrūčio liaukos projekcijos srityje, kurie kas antrą dieną kaitaliojami su mikrobangų terapija kaklo simpatinių mazgų srityje ir ultragarsu blužnies projekcijos srityje, o pseudoalergijos atveju koreguojami kortikos, pagumburio ir hipofizės ryšiai bei kepenų funkcija skiriant magnetoterapiją kaklelio zonoje ir ultragarsą kepenų projekcijos srityje, histamino kiekį – antihistamininiais vaistais, nesočiųjų riebalų rūgščių kiekį – kalcio antagonistais, o komplemento aktyvumą – proteolizės inhibitoriais, kartojant gydymo režimus, kol pasireiškia klinikinė remisija;
• Alerginių dermatozių, turinčių sudėtingą alergologinę anamnezę, gydymo metodas, apimantis ultragarso taikymą antinksčių projekcijos sričiai, kuris išsiskiria tuo, kad papildomai 15 minučių atliekamas suprakubitalinis lazerinis spinduliavimas 5–15 W lazerio galia, šias procedūras kaitaliojant kas antrą dieną, o užkrūčio liaukai kasdien 10 minučių pastoviu režimu, kol pasireiškia klinikinė remisija, taip pat taikomas kintamasis magnetinis laukas, kurio intensyvumas yra 1–2 W;
• dermatozių, turinčių sudėtingą alergologinę anamnezę, gydymo metodas, įskaitant farmakologinius preparatus, kuris išsiskiria tuo, kad kas antrą dieną papildomai skiriama elektrozonforezė su piroksanu (kartu esant hipertenzijai) arba butiroksanu (kartu esant hipotenzijai ir normaliam kraujospūdžiui), o laisvomis dienomis - mikrobangų terapija antinksčių projekcijoje;
• dermatozių, turinčių sudėtingą alergologinę anamnezę, gydymo metodas, įskaitant farmakologinius preparatus, kuris išsiskiria tuo, kad antinksčių projekcijoje papildomai skiriama aukšto dažnio elektroterapija, kuri kaitaliojama su elektromiegu, o elektromiego dienomis papildomai skiriama tokoferolio acetato ultragarsinė fonoforezė kepenų projekcijoje;
• Dermatozių, turinčių sunkią alerginę anamnezę, gydymo metodas, įskaitant farmakologinius preparatus, kuris išsiskiria tuo, kad papildomai skiriama vietinė hipotermija, pakaitomis su žemos temperatūros poveikiu 3-4 bendrojo ir segmentinio reflekso poveikio BAP, o poveikio temperatūra gydymo metu sumažinama nuo +20 iki -5 laipsnių Celsijaus, o poveikio laikotarpis padidinamas nuo 1 iki 10 minučių.

Kalbant apie naujų technologijų taikymą gydant vaistų sukeltą polisensibilizacijos ligą remisijos stadijoje, informacijos mainų apkrovų rezonansinės korekcijos „AIRES“ taikiklis gali būti laikomas pasirinkimo priemone, jei kūnas laikomas organu, kuris suvokia ir perduoda nuolatinį informacijos srautą, o vaistų sukelta liga yra informacijos sutrikimo rezultatas.

Laikant vaistų sukeltą ligą apsauginių ir adaptacinių mechanizmų sutrikimu bei adaptacijos (neadaptacijos) sutrikimu, kurį lydi struktūriniai ir funkciniai pokyčiai visais lygmenimis, o svarbiausia – neuroendokrininės ir imuninės sistemų sutrikimai, kurie yra patogeninis ligos vystymosi pagrindas, pastaraisiais metais išaugo susidomėjimas imunoterapijos problema, t. y. pacientams skiriamas vaistų kompleksas, aktyviai veikiantis organizmo imuninį reaktyvumą, priklausomai nuo nustatytų sutrikimų vienoje ar kitoje imuninės sistemos grandyje.

Jei vaistų sukeltą ligą laikysime lėtiniu pasikartojančiu procesu ir su tuo susijusį stresą, kurį sukelia adaptacijos sutrikimas, tai reiškia fizinių ir psichologinių pokyčių atsiradimą, atsirandant lėtinio nuovargio sindromo su asteniniais simptomais požymiams, mažinant pacientų gyvenimo kokybę ir reikalaujant reabilitacijos priemonių, kurių metu patartina teikti pirmenybę nemedikamentiniams metodams arba jų deriniui su hiposensibilizuojančiais vaistais.

Apibendrinant visa tai, kas išdėstyta pirmiau, reikėtų pažymėti, kad, nepaisant sėkmės sprendžiant narkomanijos problemą, vis dar yra daug neišspręstų klausimų. Taigi, darbo su Tarptautine medicinine statistine ligų klasifikacija, dešimtąja redakcija (TLK-10), klausimas lieka atviras. Nėra oficialios statistikos apie narkomanijos paplitimą, todėl neįmanoma analizuoti jos dinamikos pagal regionus, apsunkinamas prevencinių, prieš recidyvus nukreiptų ir reabilitacijos priemonių įgyvendinimas tarp pacientų ir rizikos grupių. Sunkumai diferencijuojant narkomanijos ir tikrųjų dermatozių (dilgėlinės, vaskulito, egzemos ir kt.), kai kurių infekcinių ligų (skarlatinos, tymų, raudonukės, niežų, recidyvuojančio sifilio ir kt.), psichogeninių ir pseudoalerginių reakcijų į vaistus, sukuria situaciją, kai praktikuojančiam gydytojui sunku nustatyti teisingą diagnozę, todėl pacientai, sergantys narkomanija, dažnai registruojami pagal kitas diagnozes. Padėtį sunkina tai, kad net jei, remiantis alergologine anamneze ir klinikiniais duomenimis, įtariama, jog pacientui vystosi vaistų sukelta liga, dauguma gydytojų negali patvirtinti savo klinikinės diagnozės specifinių imunologinių tyrimų rezultatais dėl to, kad daugelis medicinos įstaigų tiesiog neužsiima etiologine diagnostika.

Tarp prieštaringų klausimų galima išskirti vieningos nuomonės apie vaistų sukeltos ligos terminologiją ir klasifikaciją trūkumą, taip pat odos testų su vaistais tikslingumą arba nebuvimą prieš operaciją ir antibiotikų terapijos pradžią. Ne mažiau prieštaringi yra dermatologų ir alergologų sutarimo dėl pacientų, sergančių vaistų sukeltomis ligomis ir kitomis alerginėmis dermatozėmis, gydymo klausimai. Yra žinoma, kad alergologų funkcinė pareiga yra nustatyti alergijų etiologinį veiksnį ir gydyti jas daugiausia specifiniais alergenais. Tačiau ilgalaikiai stebėjimai rodo, kad specifinis vaistų sukeltos ligos ir alerginių dermatozių gydymas šiuo metu praktiškai netaikomas. Specifinė diagnostika, skirta nustatyti vaistą, atsakingą už alerginės būklės atsiradimą, yra svarbi, bet vis tiek pagalbinė. Pagrindinį vaidmenį diagnozuojant vaistų sukeltą ligą, kartu su alergologinės anamnezės duomenimis, atlieka klinikinis vaizdas. Todėl pacientams, sergantiems vaistų sukelta liga, kurioje vyrauja odos apraiškos, kurios registruojamos dažniausiai, pagrindinis specialistas yra dermatologas, nes tik jis gali atlikti diferencinę diagnostiką klinikinių apraiškų, panašių į bet kokią tikrąją dermatozę. Alergologas, net ir kvalifikuotas, bet neturintis dermatologijos žinių, gali neteisingai interpretuoti klinikines apraiškas ir odos ar infekcinę ligą priskirti vaistų sukeltai ligai.

Prof. E. N. Sološenko. Vaistų sukeltos ligos vaistų šalutinio poveikio problemoje: dabartinė būklė // Tarptautinis medicinos žurnalas - Nr. 3 - 2012