Amiloidozė ir inkstų pažeidimas: priežastys ir patogenezė

Amiloido audinių indėlių pagrindu yra amiloido fibriliai - specialios baltymų struktūros, kurių skersmuo yra 5-10 nm, o ilgis iki 800 nm, sudarytas iš dviejų ar daugiau lygiagrečių gijų. Amiloidinių fibrilių baltymų subvienetai būdingi specifinei molekulės erdvinei orientacijai - kryžminio P-dydžio konformacijai. Jis nustato būdingas amiloido tinctorial ir optines savybes. Konkrečiausia iš jų yra dvigubo lydinio spinduliavimo savybė su mikroskopu dažytų kongo raudonųjų preparatų poliarizuotoje šviesoje, suteikiant apelsinai žalią šviesą. Šio turto identifikavimas yra amiloidozės diagnozavimo pagrindas.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Amiloidozės patologija

Nepaisant amiloido baltymo tipų įvairovės, amiloidozės formavimo mechanizmai yra panašūs. Pagrindinė sąlyga ligos vystymosi - konkrečių buvimas dažnai dideli kiekiai amiloidogeninio pirmtakas. Išvaizda arba amplifikacijos amiloidogeninė gali būti dėl to, molekulinės heterogeniškumu pirmtakų baltymų (variantas transthyretin, lengvoji grandinė aminorūgščių pakaitas, skirtingų izotipų SAS baltymų) ir, kaip rezultatas, cirkuliacinis baltymų variantai su padidintu bendrojo hidrofobiškumą molekulei ir skaldytų santykis paviršinių molekulinės mokesčių, kuris veda į baltymų molekulės nestabilumas ir prisideda prie jo agregavimo į amiloidų fibrilą. Šie mechanizmai yra ypač aiškiai atsekti pavyzdžiui baltymų, iš kurių funkcijos pusėje yra reikalingi pokyčiai fiziologinį pavidalo. Taigi, beveik visi apolipoproteinais, antrinė struktūra susiformavo perkėlimui cholesterolio procesą per laivo sienos turi būti įtraukti į įvairių formų amiloidoze patogenezėje.

Per pastarąjį pakopos amiloidogeneze amiloido baltymų sąveikos įvyksta su kraujo plazmos baltymais ir glikozaminoglikanus audiniuose. Šiuo atveju, serumo amiloido indėliai apima amiloido P komponento, heparano sulfatų ir dermatansulfatą tarpinio glycocalyx. Tolesnės struktūrinės funkcijos taip pat turi vertę ir fizikinių ir cheminių savybių ekstraląstelinės matricos, kuri yra suformuotą amiloido fibrilės (pvz, mažas pH gali prisidėti prie inkstų interstitium agregacijos neigiamo krūvio baltymų). Praktikoje, gerai žinomas eksperimentinio amiloidozės gebėjimas amiloido masės suspensijos, gautos iš gyvūnų pažeistus audinius amiloido, kai vartojamas sukeldamas savo sveikus gyvulius (amiloiduskoryayuschaya medžiaga). Amiloido gebėjimas perdavimo taip pat žinomas klinikinėje praktikoje - pacientams, sergantiems ATTR-amiloidoze: nepaisant to, kad nenormalaus transthyretin apyvartą nutraukimo po transplantacijos sveikos kepenys, tęsiant apie amiloido indėlių masė širdies augimą dėl normalios, nemodifikuoto transthyretin surinkimo. Ypatinga infekcinės amiloidozės forma yra smegenų pažeidimas prionų ligomis. Daugelis formų amiloidoze bendra tai, kad jie pasitaiko senyvo amžiaus žmonėms ir senatvėje (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, alys, AANF, ABETA); Tai rodo, kad amžiaus struktūros raidos mechanizmus baltymų skaičių buvimą aukštyn amiloidogeninė ir amiloidozę gali būti laikomas viena iš senėjimo modelius.

Pagrindinių amiloidozės tipų charakteristikos

Nuo P-lapas konfigūracija amiloido fibrilės susijęs atsparumą proteoliziniams fermentų ekstraląstelinės matricos, todėl yra reikšmingas kaupimo su laipsniško naikinimo paveikto organo, ir praradimo jo funkcija. Nepaisant to, kad amiloido plaušelių (glikoproteinų), tarp amiloidogeninė veiksnių pIRMAuTI panaikintas konformacyjna labilumo amiloido baltymų pirmtakų konkrečius, kiekvienai amiloidozės tipo heterogeniškumo,, kurioje fibrilės turinys pasiekia 80%.

Be kitų amiloido baltymų yra ypač svarbūs vadinamasis amiloido P komponento - iš ūmios fazės baltymo sintezuotu kepenų darinys, yra struktūriškai panašūs į C-reaktyvaus baltymo. Gebėjimas slopinti ląstelių sukibimą paaiškinta amiloido P baltymą, dalyvaujantį apriboti uždegimas ir autoimuninės reakcijos blokadą. Į P-amiloido skaidulių komponento sudėtį apsaugo nuo fermentinio degradacijos makrofagai-amiloidoklastami. Priklausomai nuo pagrindinio baltymo, kuris yra amiloidinių fibrilių dalis, išskiriami keli amiloidozės tipai.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amiloidozės

Ši grupė apima reaktyvinę (antrinę) amiloidozę; dažniausiai jis sukelia - reumatoidinį artritą (30-50%), lėtinė pūliuojantį žalingos liga (osteomielito, bronchiektazės), uždegiminės žarnų ligos (opinis kolitas, Krono liga), tuberkuliozė, naviko (paprastai limfomos ir inkstų ląstelių karcinoma). K A. Amiloidozė taip pat apima bent kriopirinopatiyah amiloidozės (pvz, Muckle-Wells sindromo - šeiminė periodiškai karštinės kartu su dilgėlinės ir kurtumo) periodiškai ligos.

Periodinė liga (šeimos Viduržemio karščiavimas) - liga, su autosominiu recesyvinis režimu paveldėjimo, kylančių iš Viduržemio jūros gyventojų: žydų, armėnų, bent jau arabai, turkai, o Graikijoje, Italijoje, Šiaurės Afrikos pakrantėje žmonių. Būdingas pasikartojančių atakų aseptinio serozity (peritonitas, pleuritas, sinovitas), pasireiškiantis pilvo skausmas, krūtinės, sąnarių kartu su į 20-40% atvejų maro veda į amiloidozės vystymosi. Iš paveldimas pobūdžio periodiškai ligos remiantis etnine pobūdžio pažeidimas, yra šeiminė ligos ir pasireiškimo į vaikystės ligos prielaida. Genetinė ligos koncepcija buvo patvirtinta 1997 m., Kai MEFV genas (Vidurrandinė karštligė) buvo identifikuotas trumpoje chromosomos rankoje 16. MEFV genas, išreikštas daugiausia neutrofilais, koduoja pirino baltymo (marenostrino) sintezę. Remiantis šiuolaikinėmis idėjomis, pirinas yra pagrindinis neutrofilų uždegiminio atsako regulatorius. Yra daugiau nei 20 pyrino geno mutacijų, susijusių su periodinės ligos vystymu. Šios mutacijos sukelti defektais baltymų sintezę ir, galiausiai, į kontrolinę neutrofilų uždegimas, konservavimo nuolatinio Pro-uždegiminių potencialo pažeidimo.

Komunikacijos paveldima lėtinė uždegiminė liga ir apsunkina savo AA amiloidozei sukėlė į genetinio polinkį į hipotezę amiloidoze į periodiškai ligos. Iš paveldimas pobūdžio šios ligos amiloidoze samprata egzistavo ilgą laiką, nepaisant to, kad ji prieštaravo seserį su viduriniu amiloidozei ultrastruktūra amiloido (AA baltymo), kuri leidžia priskirti amiloidozei į periodiškai ligos reaktyvus, vystosi kaip pasikartojančios aseptinio uždegimas rezultatas. Tik geno atradimas chromosomos 11, SAS, ir jo mutacijos identifikavimo leidžiama atremti bendro genetinės prigimties periodinės ligos ir amiloidozės hipotezę, ir pripažinti vidurinį pobūdį pastaroji.

A. Amiloido baltymų formos pirmtakas SAS serumo - ūmios fazės baltymo, paprastai sintetinamas hepatocitų, neutrofilų ir fibroblastų pėdsakų. Jo koncentracija gerokai padidėja veikiant interleukinui-1 ir -6, TNF-a, reaguojant į uždegimą, auglio augimą. Svarbus vaidmuo AA-amiloidozės patogenezėje yra SAT kiekio kraujyje padidėjimas.

Tačiau amiloidozės vystymuisi nepakanka tik didelės SAS koncentracijos - taip pat būtina, kad prekursoriaus baltymas būtų amiloidogeninis. Žmogaus genotipas koduoja 4 SAA baltymus, iš kurių tik SAA1 ir SAA2 priklauso ūminės fazės baltymams. Amiloidozės atsiradimas žmonėms yra susijęs su SAA1 nusėdimu; Yra 5 izoliatai SAA1, iš kurių 1a / a ir 18 izotipai priskiriami didžiausiam amiloidogeniškumui. Galutinis žingsnis amiloidogeneze - Fibryl formavimas amiloido baltymo pirmtake, padarytą nepilno skilimo proteazės, susijusių su paviršiaus membranos monocitų-makrofagų. Vėlesnis AA baltymų agregavimas į amiloidų fibrilius taip pat pasireiškia ant makrofagų paviršiaus su aktyvuojančiu membraninių fermentų poveikiu. Amiloido fibrilo stabilizavimas ir staigus šio makromolekulinio komplekso tirpumo sumažėjimas daugiausia yra dėl P komponento pridėjimo ir sąveikos su polisacharidu intersticiu.

Su AA-amiloidozė amiloidas randamas įvairiuose organuose: inkstuose, kepenyse, blužnyje, antinksčiuose, GIT. Tačiau klinikinę įvaizdį ir prognozę lemia inkstų pažeidimas.

[13], [14], [15], [16],

AL-amiloidozė

Al-amiloidoze yra pirminis (idiopatinis) amiloidozę ir amiloidozę susijęs su daugine mieloma, kurioje jis vystosi 7-10% pacientų. Pagal šiuolaikiniais, pagrindinis AL-amiloidozė ir mieloma (abi susijusios su amiloidoze, ir nėra sujungti kartu su juo) yra laikomas į iš vieno B-limfocitų diskrazijos sistemą - proliferacija nenormalus klonų plazmos ląstelių arba B ląstelių kaulų čiulpuose pertekliuje monokloninio imunoglobulino produkavimo , kuris turi amiloidogeniškumą. Proteino prekursoriaus su amiloidoze AL-monokloninis atsižvelgti lengvosios grandines imunoglobulinai, kuri ateina iš pavadinimo santrumpa L, kur, kai pagrindinis lengvosios grandinės amiloidozė AA tipo yra 3 kartus daugiau nei tipą, skirtingai nuo daugybinės mielomos, būdingas k-tipo lengvųjų grandžių dominavimas. AL-amiloido formavimas yra labai svarbi pažeidimas proteolizė lengvosios grandinių, kad sudarytų polipeptido fragmentus, galinčias agregacijos.

AL-amiloidozė yra apibendrintas procesas su pirminiu širdies, inkstų, virškinimo trakto, nervų sistemos ir odos pažeidimu.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amiloidozė

ATTR-amiloidozei priklauso šeimos amiloidinė polineuropatija, paveldima autosominės dominuojančios rūšies ir sisteminė senėjimo amiloidozė. Proteino prekursoriaus šioje formoje yra transthyretin amiloidozė - prealbumin komponentas molekulės susintetinti kepenyse ir atlieka tiroksino transporto baltymų funkciją.

Buvo nustatyta, kad paveldimas ATTR-amiloidozė yra mutacijų geno, koduojančio transthyretin, dėl kurio susidaro amino rūgšties pokyčio TTR molekulės rezultatas. Yra keletas paveldimų amiloidinių neuropatijų tipų: portugalų, švedų, japonų ir keleto kitų. Labiausiai dažnai variantas šeimos (Portugalijos) 30-oje padėtyje nuo N-galo molekulėje transthyretin metionino yra pakeistas valinu, kuri padidina pirmtako baltymo ir amiloidogeninė palengvina savo polimerizaciją į amiloido plaušelių. Yra keletas variantu transthyretin, ir tai yra dėl to, klinikinių formų paveldimas neuropatijomis įvairovė.

Klinikiškai ši liga pasižymi progresuojančia periferine ir vegetatyvine neuropatija, kuri kartu su žala širdžiai, inkstams ir kitokiais skirtingų laipsnių organais.

Sisteminė senėjamoji amiloidozė išsivysto po 70 metų dėl normalaus transtrietino amžiaus konformacinių pokyčių, matyt, stiprinant jo amiloidogeniškumą. Senos amiloidozės tiksliniai organai yra širdis, smegenų kraujagyslės ir aortos.

[22], [23], [24]

Kitos amiloidozės formos

Pagal šeimos formos amiloidoze taip pat apima daugiau retas AGEL, AFib, ALYS, ne, kurios turi mutantus Amiloidogeninio gelsolina atitinkamai, fibrinogeno, lizocimo.

Su šios amiloidozės formos pastebėta dominuojantį inkstų pakenkimu, bet gelsolinovogo amiloidoze būdinga tai, kad kartu su akies ragenos distrofija nefropatija ir periferinės neuropatijos (pirmiausiai paveikia kaukolės nervai).

Šiuo metu yra žinoma daugiau nei 20 amiloidogeninių progenitorių baltymų ir atitinkamai klinikinių amiloidozės formų. Tokiu būdu, AP-amiloido yra morfologinės pagrindas iš Alzhaimerio ligos, AIAPP-amiloido - 2 tipo cukrinis diabetas, tačiau, šių amiloidozės formų yra inkstų liga paprastai neturi klinikinės vertę.

AP ₂ M-amiloidozė (susijusi su lėtiniu hemodializu) yra labai svarbi nefrologijos praktikoje. Proteino prekursoriaus šiame amiloidozės forma, beta ₂ -microglobulin, kuris paprastai yra kraujo, šlapimo, stuburo ir sąnarių skysčiai. Su normaliomis inkstų funkcijomis jo koncentracija kraujyje yra 1-2 mg / l. Šis baltymas yra filtruojami inkstų glomerulų ir metabolizuojamas po reabsorbcija proksimalinių kanalėlių. Pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų veiklos nepakankamumu, beta koncentracija ₂ -microglobulin į kraujyje didėja, susietas su kreatinino kiekio, tačiau maksimalių verčių (iš 20-70 kartų didesnis už normalų), jis pasiekia keletą metų reguliariai atliekama hemodializė. Nuo beta ₂ -microglobulin nepašalinamas per procedūrą, kad yra pagrindinės sąlygos amiloidoze vystymosi po 7 gydymo metų ir daugiau. Pacientams, vyresniems nei 60 metų, dialilizuota amiloidozė vystosi greičiau. Be to, didelės koncentracijos ir baltymo pirmtake į dializės amiloidoze patogenezėje svarbų vaidmenį ir kitus veiksnius. Amiloidogeninė beta ₂ -mikroglobulino padidėja nuo nepilno proteolizės susijęs su citokinų (interleukino-1 ir -6, TNF-a), kurių produktai skatinti monocitų komponentai dializato ir dializės membraną veiksmų. Buvo nustatyta, kad beta _2- mikroglobulinas turi didelį kolageno surišančių aktyvumą, didėja, nes jo koncentracija kraujyje didėja. Be to, tai rodo, beta giminingumą ₂ -microglobulin į kremzlės glikozaminoglikanus, kurie gali paaiškinti preferencinio nusodinimo, amiloido plaušelių kelio sąnarinių audiniuose. Šio tipo amiloidozės metu pastebima kaulų ir periartikuliarinių audinių pažeidimai, retai - indai.

Amiloidozės klasifikacija

Iki šiol visuotinai pripažinta amiloidozės klasifikacija buvo pagrįsta ligos sukėlimu. Po to, kai buvo parodyta, kad heterogeniškumo dėl to, kad serumo amiloido baltymų pirmtakų įvairovė, ir turi klinikinių ligos formos su šių baltymų tipo santykius buvo nustatyta, amiloidozės klasifikavimas, pagrįstas bet biocheminio pirmtako baltymo tipo.

Amiloido baltymas	Baltymų pirmtakas	Klinikinė amiloidozės forma
AA	SAA-baltymas	Antrinė amiloidozė lėtinėmis uždegiminėmis ligomis, įskaitant periodines ligas ir McLean Wells sindromą
AL	Lambda, lengvosios imunoglobulinų grandinės	Amiloidozė plazmos ląstelių nekrozėje yra idiopatinė, su mielomos liga ir Waldenstrom makroglobulinemija
ATTR	Transthyretinas	Polineuropapinės, kardiopatinės ir kitos amiloidozės, sisteminės senyvo amiloidozės šeimos formos
Abeta2M	Beta 2- mikroglobulinas	Dializė amiloidozė
AGEL	Gelsolinas	Suomijos šeimos amiloidinė polineuropatija
Straipsnio vaizdas AApoAI	Apolipopreoteinas AI	Amiloidinė polineuropatija (III tipas, pagal van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogenas	Amiloidinė nefropatija
Abe	Beta proteinas	Alzheimerio liga, Dauno sindromas, sergantys smegenų kraujosruvais su amiloidozė (Olandija)
APrpscr	Priono baltymas	Gertsmano-Straussler-Scheinkerio ligos Creutzfeldt-Jakob ligos liga
AANF	Atrial natriuretic faktorius	Atskirta anrīna amiloidozė
AIAPP	Amilinas	Izoliuotoji amiloidozė Langerhans salose su 2 tipo cukriniu diabetu, insulino skaičiumi
ACal	Prokalcitoninas	Su meduliniu skydliaukės vėžiu
ACys	Cystatin C	Paveldimieji smegenų kraujavimai su amiloidozės (Islandija)

Pagal dabartinę klasifikaciją visų amiloidoze tipų yra trumpinamas, kuriame pirmą raidė reiškia "amiloidoze" ir vėliau - sutrumpintas pavadinimas pagrindinės Włókienkowy baltymų amiloido A - amiloido baltymų A, L - šviesos grandinė imunoglobulinai, iš TTR - transthyretin, P2M - beta2- mikroglobulinas ir kt. Klinikiniu požiūriu patartina skirti sistemines ar generalizuota ir vietos formas amiloidoze. Tarp pagrindinių sisteminių formų laikoma AA, AL, ATTR ir ABETA ₂ M-amiloidozės.

[25], [26], [27], [28]