Amiloidozė ir inkstų pažeidimas - Priežastys ir patogenezė

Amiloido sankaupų audiniuose pagrindas yra amiloidinės fibrilės – specialios baltymų struktūros, kurių skersmuo 5–10 nm, o ilgis iki 800 nm, sudarytos iš 2 ar daugiau lygiagrečių gijų. Amiloidinių fibrilių baltymų subvienetams būdinga specifinė molekulės erdvinė orientacija – kryžminė P formos konformacija. Būtent tai lemia amiloidui būdingas tinctorialias ir optines savybes. Specifiškiausia iš jų yra dviguba spindulio refrakcija mikroskopuojant preparatus, nudažytus Kongo raudonuoju dažais poliarizuotoje šviesoje, suteikiant obuolių žalumo švytėjimą. Šios savybės aptikimas yra amiloidozės diagnozės pagrindas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Amiloidozės patogenezė

Nepaisant amiloidinių baltymų tipų skirtumų, amiloidozės susidarymo mechanizmai yra panašūs. Pagrindinė ligos išsivystymo sąlyga yra tam tikras, dažnai padidėjęs amiloidogeninio pirmtako kiekis. Amiloidogeniškumo atsiradimas arba padidėjimas gali būti susijęs su pirmtakų baltymų molekuliniu heterogeniškumu (transtiretinų variantais, lengvosiomis grandinėmis su aminorūgščių pakeitimais, įvairiais SAA baltymo izotipais) ir dėl to su baltymų variantų, turinčių padidėjusį bendrą molekulės hidrofobiškumą ir sutrikusį paviršiaus molekulinių krūvių santykį, cirkuliacija, dėl kurios baltymo molekulė tampa nestabili ir skatina jos agregaciją į amiloidinę fibrilę. Šie mechanizmai ypač aiškiai matomi baltymuose, kurių funkcija apima fiziologinio konformacijos pokyčio poreikį. Taigi, beveik visi apolipoproteinai, kurių antrinė struktūra susidaro cholesterolio perkėlimo per kraujagyslės sienelę metu, dalyvauja įvairių amiloidozės formų patogenezėje.

Paskutiniame amiloidogenezės etape amiloidinis baltymas sąveikauja su kraujo plazmos baltymais ir audinių glikozaminoglikanais. Šiuo atveju amiloido sankaupos apima serumo amiloido P komponentą, intersticinio glikokalikso heparano sulfatus ir dermatano sulfatus. Be struktūrinių ypatybių, svarbios ir tarpląstelinės matricos, kurioje susiformavusi amiloido fibrilė, fizikocheminės savybės (pavyzdžiui, žemas inkstų intersticio pH gali skatinti neigiamai įkrautų baltymų agregaciją). Eksperimentinės amiloidozės praktikoje gerai žinomas amiloido masių suspensijos, gautos iš amiloido paveiktų gyvūnų audinių, gebėjimas išprovokuoti jį, kai ji skiriama sveikiems gyvūnams (amiloido gamybą greitinanti medžiaga). Amiloido gebėjimas perduoti taip pat žinomas klinikinėje praktikoje – pacientams, sergantiems ATTR amiloidoze: nepaisant patologinio transtiretino cirkuliacijos nutraukimo po sveikų kepenų transplantacijos, amiloido sankaupų masė širdyje toliau didėja dėl normalaus, nepakitusio transtiretino surinkimo. Savotiška infekcinės amiloidozės forma yra smegenų pažeidimas sergant prioninėmis ligomis. Daugelį amiloidozės formų vienija tai, kad jos pasireiškia senatvėje ir senatvėje (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); tai rodo su amžiumi susijusių daugelio baltymų struktūros evoliucijos mechanizmų buvimą link padidėjusio amiloidogeniškumo ir leidžia amiloidozę laikyti vienu iš organizmo senėjimo modelių.

Pagrindinių amiloidozės tipų charakteristikos

β-sulankstyta fibrilės konfigūracija yra susijusi su amiloido atsparumu tarpląstelinės matricos proteolitiniams fermentams, dėl ko jis smarkiai kaupiasi, palaipsniui naikina pažeistą organą ir praranda jo funkciją. Nepaisant amiloidinių fibrilių (glikoproteinų) heterogeniškumo, tarp amiloidogeninių veiksnių pagrindinis vaidmuo tenka kiekvienam amiloidozės tipui būdingų amiloidinių pirmtakų baltymų konformaciniam labilumui, kurių kiekis fibrilėje siekia 80%.

Tarp kitų amiloidinių baltymų ypač svarbus vadinamasis amiloido P komponentas. Jis yra kepenyse sintezuojamo ūminės fazės baltymo darinys ir struktūriškai panašus į C reaktyvųjį baltymą. Gebėjimas slopinti ląstelių adheziją paaiškina amiloido P baltymo dalyvavimą ribojant uždegiminę reakciją ir blokuojant autoimunitetą. Kaip amiloido dalis, P komponentas apsaugo fibriles nuo fermentinio sunaikinimo, kurį sukelia amiloidoklastų makrofagai. Priklausomai nuo pagrindinio baltymo, esančio amiloido fibrilėse, išskiriami keli amiloidozės tipai.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA amiloidozė

Šiai grupei priklauso reaktyvioji (antrinė) amiloidozė; dažniausios jos priežastys yra reumatoidinis artritas (30–50 %), lėtinės pūlingos-destrukcinės ligos (osteomielitas, bronchektazė), uždegiminės žarnyno ligos (opinis kolitas, Krono liga), tuberkuliozė, navikai (dažniausiai limfogranulomatozė ir inkstų vėžys). AA amiloidozei taip pat priklauso amiloidozė esant kriopirinopatijoms (pavyzdžiui, Muckle-Wells sindromui – šeimyninei periodinei karščiavimui kartu su kurtumu ir dilgėline), periodinei ligai.

Periodinė liga (šeiminė Viduržemio jūros karštligė) yra autosominiu recesyviniu būdu paveldima liga, kuria serga Viduržemio jūros regiono gyventojai: žydai, armėnai, rečiau arabai, turkai, taip pat Graikijos, Italijos ir Šiaurės Afrikos pakrantės gyventojai. Jai būdingi pasikartojantys aseptinio serozito (peritonito, pleurito, sinovito) priepuoliai, pasireiškiantys pilvo, krūtinės, sąnarių skausmu kartu su karščiavimu ir 20–40 % atvejų sukeliantys amiloidozę. Prielaida apie paveldimą periodinės ligos pobūdį buvo pagrįsta pažeidimo etniniu pobūdžiu, ligos šeimyniniu pobūdžiu ir ligos pradžia vaikystėje. Genetinė ligos koncepcija buvo patvirtinta 1997 m., kai 16 chromosomos trumpojoje rankoje buvo identifikuotas MEFV (Viduržemio jūros karštligės) genas. MEFV genas, kurį daugiausia ekspresuoja neutrofilai, koduoja baltymo pirino (marenostrino) sintezę. Pagal šiuolaikines koncepcijas, pirinas yra pagrindinis neutrofilų uždegiminio atsako reguliatorius. Yra žinoma daugiau nei 20 pirino geno mutacijų, susijusių su periodinės ligos vystymusi. Šios mutacijos sukelia defektyvaus baltymo sintezę ir galiausiai neutrofilų uždegimo kontrolės pažeidimą, išlaikant jų nuolatinį prouždegiminį potencialą.

Ryšys tarp paveldimos lėtinės uždegiminės ligos ir ją komplikuojančios AA amiloidozės lėmė hipotezę apie genetinį polinkį sirgti amiloidoze periodinės ligos metu. Amiloidozės paveldimumo koncepcija šioje ligoje egzistavo ilgą laiką, nepaisant to, kad ją prieštaravo to paties tipo amiloido ultrastruktūra (AA baltymas) kaip ir antrinė amiloidozė, kuri leido amiloidozę periodinėje ligoje klasifikuoti kaip reaktyviąją, išsivystančią dėl pasikartojančio aseptinio uždegimo. Tik SAA geno atradimas 11 chromosomoje ir jo mutacijų nustatymas leido paneigti hipotezę apie vieningą periodinės ligos ir amiloidozės genetinį pobūdį ir pripažinti pastarosios antrinį pobūdį.

AA-amiloidas susidaro iš serumo baltymo pirmtako SAA – ūmios fazės baltymo, kurį paprastai nedideliais kiekiais sintetina hepatocitai, neutrofilai ir fibroblastai. Jo koncentracija žymiai padidėja veikiant interleukinams-1 ir -6, TNF-α, reaguojant į uždegimą ir naviko augimą. SAA kiekio kraujyje padidėjimas vaidina svarbų vaidmenį AA-amiloidozės patogenezėje.

Tačiau vien didelės SAA koncentracijos nepakanka amiloidozei išsivystyti – pirmtakinis baltymas taip pat turi būti amiloidogeninis. Žmogaus genotipas koduoja 4 SAA baltymus, iš kurių tik SAA1 ir SAA2 yra ūmios fazės baltymai. Amiloidozės vystymasis žmonėms yra susijęs su SAA1 nusėdimu; žinomi 5 SAA1 izotipai, iš kurių didžiausias amiloidogeniškumas priskiriamas 1a/a- ir 18-izotipams. Paskutinė amiloidogenezės stadija – amiloidinių fibrilių susidarymas iš pirmtako baltymo vyksta nepilnai skaidant proteazėms, susijusioms su monocitų-makrofagų paviršiaus membrana. Vėlesnė AA baltymo agregacija į amiloidines fibriles taip pat vyksta makrofagų paviršiuje, veikiant aktyvuojančiai membranos fermentų įtakai. Amiloidinės fibrilės stabilizavimasis ir staigus šio makromolekulinio komplekso tirpumo sumažėjimas daugiausia susijęs su P komponento pridėjimu ir sąveika su intersticiniais polisacharidais.

Sergant AA amiloidoze, amiloidas randamas įvairiuose organuose: inkstuose, kepenyse, blužnyje, antinksčiuose, virškinamajame trakte. Tačiau klinikinį vaizdą ir prognozę lemia inkstų pažeidimas.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL amiloidozė

AL amiloidozei priskiriama pirminė (idiopatinė) amiloidozė ir su mieloma susijusi amiloidozė, kuria serga 7–10 % pacientų. Pagal šiuolaikines koncepcijas, pirminė AL amiloidozė ir mieloma (tiek susijusi su amiloidoze, tiek nesusijusi su ja) laikomos vienos B limfocitų diskrazijos – nenormalaus plazminių ląstelių arba B ląstelių klono proliferacijos kaulų čiulpuose, kai pernelyg daug gaminamas monokloninis imunoglobulinas, turintis amiloidogeninį poveikį – dalimi. AL amiloidozės pirmtakiniu baltymu laikomos monokloninės imunoglobulinų lengvosios grandinės, iš kurių kilusi santrumpa L, o pirminės amiloidozės atveju A tipo lengvosios grandinės randamos 3 kartus dažniau nei K tipo, priešingai nei mielomos ligos atveju, kuriai būdingas K tipo lengvųjų grandinių dominavimas. Formuojantis AL amiloidui, didelę reikšmę turi lengvųjų grandinių proteolizės pažeidimas, susidarant polipeptidų fragmentams, galintiems agreguotis.

AL amiloidozė yra generalizuotas procesas, kurio metu daugiausia pažeidžiama širdis, inkstai, virškinamasis traktas, nervų sistema ir oda.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR amiloidozė

ATTR amiloidozė apima šeiminę amiloidinę polineuropatiją, paveldimą autosominiu dominantiniu būdu, ir sisteminę senatvinę amiloidozę. Šios amiloidozės formos pirmtakinis baltymas yra transtiretinas – kepenyse sintezuojamos prealbumino molekulės komponentas, veikiantis kaip tiroksino transportinis baltymas.

Nustatyta, kad paveldima ATTR amiloidozė atsiranda dėl transtiretiną koduojančio geno mutacijos, dėl kurios TTR molekulėje įvyksta aminorūgščių pakeitimas. Yra keletas paveldimos amiloidinės neuropatijos tipų: portugalų, švedų, japonų ir kitų. Dažniausiai pasitaikančio šeiminio varianto (portugalų) atveju metioninas 30-oje pozicijoje nuo transtiretino molekulės N-galo pakeičiamas valinu, o tai padidina pirmtako baltymo amiloidogeniškumą ir palengvina jo polimerizaciją į amiloidines fibriles. Yra žinomi keli transtiretinų variantai, o tai paaiškina paveldimos neuropatijos klinikinių formų įvairovę.

Kliniškai šiai ligai būdinga progresuojanti periferinė ir autonominė neuropatija, kuri derinama su įvairaus laipsnio širdies, inkstų ir kitų organų pažeidimais.

Sisteminė senatvinė amiloidozė išsivysto po 70 metų dėl su amžiumi susijusių normalaus transtiretino konformacinių pokyčių, kurie, matyt, sustiprina jo amiloidogeniškumą. Senatvinės amiloidozės taikiniai yra širdis, smegenų kraujagyslės ir aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kitos amiloidozės formos

Šeiminės amiloidozės formos taip pat apima retesnes AGel, AFib, ALys, kai amiloidogeninį poveikį turi atitinkamai mutantinės gelsolino, fibrinogeno ir lizocimo formos.

Šių amiloidozės formų atveju pastebimas vyraujantis inkstų pažeidimas, tačiau gelsolino amiloidozei būdingas nefropatijos ir retikulinės ragenos distrofijos bei periferinės neuropatijos derinys (daugiausia pažeidžiami galviniai nervai).

Šiuo metu žinoma daugiau nei 20 amiloidogeninių pirmtakų baltymų ir atitinkamai amiloidozės klinikinės formos. Taigi, AR-amiloidas yra Alzheimerio ligos morfologinis pagrindas, AIAPP-amiloidas – 2 tipo diabeto, tačiau šioms amiloidozės formoms inkstų pažeidimas paprastai neturi didelės klinikinės reikšmės.

AR ₂ M amiloidozė (susijusi su lėtine hemodialize) yra labai svarbi nefrologinėje praktikoje. Šios amiloidozės formos pirmtakinis baltymas, beta ₂ mikroglobulinas, paprastai yra kraujyje, šlapime, smegenų ir sinovijos skysčiuose. Esant normaliai inkstų funkcijai, jo koncentracija kraujyje yra 1-2 mg/l. Šis baltymas filtruojamas inkstų glomeruluose ir metabolizuojamas po reabsorbcijos proksimaliniuose kanalėliuose. Pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, beta ₂ mikroglobulino koncentracija kraujyje padidėja, koreliuojant su kreatinino kiekiu, tačiau maksimalias vertes (20-70 kartų didesnę už normalų) ji pasiekia po kelerių metų reguliarios hemodializės. Kadangi beta ₂ mikroglobulinas procedūros metu nepašalinamas, yra prielaidos amiloidozės vystymuisi po 7 metų ar ilgesnio gydymo. Vyresniems nei 60 metų pacientams dializės amiloidozė vystosi sparčiau. Be didelės pirmtako baltymo koncentracijos, dializės amiloidozės patogenezėje svarbų vaidmenį atlieka ir kiti veiksniai. _Beta2 -mikroglobulino amiloidogeniškumas didėja esant nepilnai proteolizei, susijusiai su citokinų (interleukinų-1 ir -6, TNF-α) veikimu, kurių gamybą monocituose stimuliuoja dializato ir dializės membranos komponentai. Nustatyta, kad beta2 mikroglobulinas pasižymi dideliu kolageno prisijungimo aktyvumu, kuris didėja didėjant jo koncentracijai kraujyje. Be to, parodytas beta2-mikroglobulino afinitetas _kremzlės glikozaminoglikanams, o tai gali paaiškinti vyraujantį amiloidinių fibrilų nusėdimą sąnariniuose audiniuose. Sergant šio tipo amiloidoze, pažeidžiami kaulai ir periartikuliniai audiniai, rečiau – kraujagyslės.

Amiloidozės klasifikacija

Iki šiol visuotinai priimta amiloidozės klasifikacija buvo pagrįsta ją sukėlusios ligos buvimu. Įrodžius, kad amiloido heterogeniškumas atsiranda dėl serumo pirmtakų baltymų įvairovės ir yra ryšys tarp ligos klinikinių formų ir šių baltymų tipo, buvo sukurta amiloidozės klasifikacija, pagrįsta pirmtako baltymo biocheminiu tipu.

Amiloidinis baltymas	Pirmtakų baltymas	Klinikinė amiloidozės forma
AA	SAA baltymas	Antrinė amiloidozė sergant lėtinėmis uždegiminėmis ligomis, įskaitant periodinę ligą ir Muckle-Wells sindromą
AL	Lambda, imunoglobulinų k lengvosios grandinės	Amiloidozė sergant plazminių ląstelių diskrazijomis – idiopatinėmis, mielomos liga ir Valdenstromo makroglobulinemija
ATTR	Transtiretinas	Šeiminės polineuropatinės, kardiopatinės ir kitos amiloidozės formos, sisteminė senatvinė amiloidozė
Abeta2M	Beta 2 -mikroglobulinas	Dializės amiloidozė
AGel	Gelsolinas	Suomijos šeiminė amiloidinė polineuropatija
AApoAI	Apolipoproteinų AI	Amiloidinė polineuropatija (III tipas, pagal van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogenas	Amiloidinė nefropatija
Abeta	Beta baltymas	Alzheimerio liga, Dauno sindromas, paveldimas smegenų kraujavimas su amiloidoze (Olandija)
APrpscr	Priono baltymas	Creutzfeldt-Jakob liga, Gertsmann-Straussler-Scheinker liga
AAN	Prieširdžių natriuretinis faktorius	Izoliuota prieširdžių amiloidozė
AIAPP	Amilinas	Izoliuota amiloidozė Langerhanso salelėse sergant 2 tipo diabetu, insulinoma
ACal	Prokalcitoninas	Dėl medulinio skydliaukės vėžio
ACys	Cistatinas C	Paveldimas smegenų kraujavimas su amiloidoze (Islandija)

Pagal šiuolaikinę klasifikaciją, visi amiloidozės tipai žymimi santrumpa, kurioje pirmoji raidė A reiškia „amiloidozė“, o šios raidės yra sutrumpinti pagrindinių amiloido fibrilinių baltymų pavadinimai: A - amiloidinis baltymas A, L - imunoglobulinų lengvosios grandinės, TTR - transtiretinas, P2M - beta2-mikroglobulinas ir kt. Klinikiniu požiūriu patartina atskirti sistemines, arba generalizuotas, ir vietines amiloidozės formas. Tarp sisteminių formų pagrindinės laikomos AA, AL, ATTR ir Abeta2M amiloidoze.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]