Aterosklerozė - priežastys ir rizikos veiksniai

Aterosklerozės požymis yra aterosklerozinė plokštelė, kurioje yra lipidų (ląstelinio ir užląstelinio cholesterolio bei fosfolipidų), uždegiminių ląstelių (pvz., makrofagų, T ląstelių), lygiųjų raumenų ląstelių, jungiamojo audinio (pvz., kolageno, glikozaminoglikanų, elastinių skaidulų), trombų ir kalcio sankaupų. Visi aterosklerozės etapai, nuo plokštelių susidarymo ir augimo iki komplikacijų, laikomi uždegimine reakcija į pažeidimą. Manoma, kad pagrindinį vaidmenį atlieka endotelio pažeidimas.

Aterosklerozė pirmiausia pažeidžia tam tikras arterijų sritis. Nelaminarinė, arba turbulentinė, kraujotaka (pvz., arterijų medžio išsišakojimo vietose) sukelia endotelio disfunkciją ir slopina azoto oksido, stipraus kraujagysles plečiančio ir priešuždegiminio faktoriaus, gamybą endotelyje. Tokia kraujotaka taip pat stimuliuoja endotelio ląsteles gaminti adhezijos molekules, kurios pritraukia ir jungiasi prie uždegiminių ląstelių. Aterosklerozės rizikos veiksniai (pvz., dislipidemija, cukrinis diabetas, rūkymas, hipertenzija), oksidaciniai stresoriai (pvz., superoksido radikalai), angiotenzinas II ir sisteminė infekcija taip pat slopina azoto oksido išsiskyrimą ir stimuliuoja adhezijos molekulių, uždegimą skatinančių citokinų, hemotaksinių baltymų ir kraujagysles sutraukiančių medžiagų gamybą; tikslūs mechanizmai nežinomi. Dėl to monocitai ir T ląstelės prisijungia prie endotelio, migruoja į subendotelinę erdvę ir inicijuoja bei palaiko vietinį kraujagyslių uždegiminį atsaką. Subendotelinėje erdvėje esantys monocitai transformuojami į makrofagus. Kraujo lipidai, ypač mažo tankio lipoproteinai (MTL) ir labai mažo tankio lipoproteinai (LMTL), taip pat jungiasi prie endotelio ląstelių ir oksiduojami subendotelinėje erdvėje. Oksiduoti lipidai ir transformuoti makrofagai transformuojami į lipidais užpildytas putų ląsteles, kurios yra tipiškas ankstyvas aterosklerozinis pokytis (vadinamosios riebalinės juostelės). Eritrocitų membranų irimas, atsirandantis dėl vasa vasorum plyšimo ir kraujavimo į plokštelę, gali būti svarbus papildomas lipidų šaltinis plokštelėje.

Makrofagai išskiria uždegimą skatinančius citokinus, kurie sukelia lygiųjų raumenų ląstelių migraciją iš terpės, o šios vėliau pritraukia ir stimuliuoja makrofagų augimą. Įvairūs veiksniai skatina lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją ir padidina tankios tarpląstelinės matricos susidarymą. Rezultatas – subendotelinė skaidulinė plokštelė su skaiduliniu dangteliu, sudarytu iš intimos lygiųjų raumenų ląstelių, apsuptų jungiamojo audinio ir tarpląstelinių bei tarpląstelinių lipidų. Panašus procesas, kaip ir kaulų formavimosi metu, sukelia plokštelės kalcifikaciją.

Aterosklerozinės plokštelės gali būti stabilios arba nestabilios. Stabilios plokštelės regresuoja, išlieka stabilios arba lėtai auga kelis dešimtmečius, kol sukelia stenozę arba tampa obstrukcija. Nestabilios plokštelės linkusios tiesiogiai eroduoti, lūžti arba plyšti, sukeldamos ūminę trombozę, užsikimšimą ir infarktą daug anksčiau nei stenozė. Dauguma klinikinių įvykių atsiranda dėl nestabilių plokštelių, kurios nesukelia reikšmingų pokyčių angiografijoje; taigi, aterosklerozinių plokštelių stabilizavimas gali būti būdas sumažinti sergamumą ir mirtingumą.

Pluoštinės dangtelio elastingumas ir atsparumas pažeidimams priklauso nuo kolageno susidarymo ir irimo pusiausvyros. Apnašos plyšta dėl metaloproteinazių, katepsinų ir kolagenazių sekrecijos, kurią atlieka aktyvuoti apnašoje esantys makrofagai. Šie fermentai lizuoja skaidulinę dangtelį, ypač kraštuose, todėl kapsulė suplonėja ir galiausiai plyšta. Apnašose esančios T ląstelės prisideda išskirdamos citokinus. Pastarieji slopina kolageno sintezę ir kaupimąsi lygiųjų raumenų ląstelėse, kurios paprastai stiprina apnašas.

Plyšus apnašai, jos turinys patenka į cirkuliuojantį kraują ir inicijuoja trombo susidarymo procesą; makrofagai taip pat stimuliuoja trombo susidarymą gamindami audinių faktorių, kuris in vivo skatina trombino susidarymą. Vėliau įvykiai gali vystytis pagal vieną iš penkių scenarijų:

• trombo organizavimas ir jo įtraukimas į plokštelę, dėl kurio pasikeičia jo paviršiaus struktūra ir spartus augimas;
• greitas trombo augimas iki visiško kraujagyslės užsikimšimo, dėl kurio atsiranda atitinkamo organo ūminė išemija;
• embolijos išsivystymas dėl trombo ar jo dalių;
• apnašų užpildymas krauju, jų dydžio padidėjimas, greitai užsikimšus indui;
• embolijos išsivystymas dėl apnašų turinio (išskyrus trombozines mases), dėl kurio užsikemša distalinės kraujagyslės.

Apnašų stabilumas priklauso nuo daugelio veiksnių, įskaitant jų sudėtį (lipidų, uždegiminių ląstelių, lygiųjų raumenų ląstelių, jungiamojo audinio ir trombo santykį), sienelės įtempimą (kepurėlės ištempimą), dydį, šerdies vietą ir apnašų padėtį tiesinės kraujotakos atžvilgiu. Kraujavimas apnašų viduje gali atlikti svarbų vaidmenį stabilias apnašas paverčiant nestabiliomis. Vainikinėse arterijose nestabilios apnašos turi didelį makrofagų kiekį, didelę lipidų šerdį ir ploną skaidulinę kepurėlę; jos susiaurina kraujagyslės spindį mažiau nei 50 % ir linkusios staiga plyšti. Nestabilios apnašos miego arterijose turi tą pačią sudėtį, tačiau paprastai sukelia problemų, nes išsivysto sunki stenozė ir užsikimšimas be plyšimo. Mažos rizikos aterosklerozinės plokštelės turi storesnį kepurėlę ir jose mažiau lipidų; jos dažnai susiaurina kraujagyslės spindį daugiau nei 50 % ir sukelia stabilią krūtinės anginą.

Be pačios plokštelės anatominių ypatybių, jos plyšimo klinikinės pasekmės priklauso nuo kraujo prokoaguliacinio ir antikoaguliacinio aktyvumo pusiausvyros, taip pat nuo aritmijos išsivystymo tikimybės.

Siekiant paaiškinti serologinį ryšį tarp infekcijų (pvz., Chlamydia pneumoniae, citomegaloviruso) ir vainikinių arterijų ligos, buvo pasiūlyta infekcinė aterosklerozės hipotezė. Siūlomi mechanizmai apima netiesioginį lėtinio uždegimo poveikį kraujyje, kryžminių antikūnų susidarymą ir kraujagyslių sienelių uždegiminę reakciją į infekcinius patogenus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Aterosklerozės rizikos veiksniai

Yra daug rizikos veiksnių. Tam tikri veiksniai dažnai pasireiškia kartu, pavyzdžiui, metabolinio sindromo atveju, kuris tampa vis dažnesnis. Šis sindromas apima nutukimą, aterogeninę dislipidemiją, hipertenziją, atsparumą insulinui, polinkį į trombozę ir bendras uždegimines reakcijas. Atsparumas insulinui nėra metabolinio sindromo sinonimas, bet galimas pagrindinis jo etiologijos ryšis.

Aterosklerozės rizikos veiksniai

Nemodifikuojamas

• Amžius.
• Ankstyvosios aterosklerozės šeimos istorija*.
• Vyriška lytis.

Įrodyta, kad galima modifikuoti

• Įrodyta dislipidemija (didelis bendras cholesterolis, MTL, mažas DTL).
• Cukrinis diabetas.
• Rūkymas.
• Arterinė hipertenzija.

Modifikuojamas, tiriamas.

• Chlamydia pneumoniae sukelta infekcija.
• Didelis C reaktyviojo baltymo kiekis.
• Didelė MTL koncentracija.
• Didelis DTL kiekis (LP žymi „alfa“ ženklą).
• Hiperhomocisteinemija.
• Hiperinsulinemija.
• Hipertrigliceridemija.
• 5-lipoksigenazės genų polimorfizmas.
• Nutukimas.
• Protrombozinės būklės (pvz., hiperfibrinogenemija, didelis plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus kiekis).
• Inkstų nepakankamumas.
• Sėslus gyvenimo būdas

Ankstyvoji aterosklerozė yra liga, kuria pirmos eilės giminaičiai serga iki 55 metų amžiaus vyrams ir iki 65 metų amžiaus moterims. Neaišku, kiek šie veiksniai prisideda nepriklausomai nuo kitų, dažnai susijusių rizikos veiksnių (pvz., cukrinio diabeto, dislipidemijos).

Dislipidemija (didelis bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio arba mažas DTL cholesterolio kiekis), hipertenzija ir cukrinis diabetas prisideda prie aterosklerozės progresavimo, didindami endotelio disfunkciją ir uždegimą kraujagyslių endotelyje.

Esant dislipidemijai, padidėja MTL subendotelinis kiekis ir oksidacija. Oksiduoti lipidai stimuliuoja adhezijos molekulių ir uždegiminių citokinų sintezę ir gali turėti antigeninių savybių, inicijuodami T ląstelių sukeltą imuninį atsaką ir arterijos sienelės uždegimą. DTL apsaugo nuo aterosklerozės išsivystymo atvirkštiniu cholesterolio pernašos būdu; jie taip pat gali apsaugoti transportuodami antioksidacinės sistemos fermentus, kurie gali neutralizuoti oksiduotus lipidus. Hipertrigliceridemijos vaidmuo aterogenezėje yra sudėtingas, ir neaišku, ar jis turi nepriklausomą reikšmę, nepriklausančią nuo kitų dislipidemijų.

Arterinė hipertenzija gali sukelti kraujagyslių uždegimą per mechanizmą, susijusį su angiotenzinu II. Pastarasis stimuliuoja endotelio ląsteles, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles ir makrofagus gaminti proaterogeninius mediatorius, įskaitant prouždegiminius citokinus, superoksido anijonus, protrombozinius faktorius, augimo faktorius ir oksiduotus lektinų tipo MTL receptorius.

Sergant cukriniu diabetu, susidaro glikolizės produktai, kurie padidina uždegimą skatinančių citokinų sintezę endotelio ląstelėse. Sergant cukriniu diabetu susidaręs oksidacinis stresas ir deguonies radikalai tiesiogiai pažeidžia endotelį ir skatina aterogenezę.

Cigarečių dūmuose yra nikotino ir kitų cheminių medžiagų, kurios yra toksiškos kraujagyslių endoteliui. Rūkymas, įskaitant pasyvųjį rūkymą, padidina trombocitų reaktyvumą (galbūt skatindamas trombocitų trombozę) ir plazmos fibrinogeno bei hematokrito kiekį (didindamas kraujo klampumą). Rūkymas padidina MTL ir sumažina DTL; jis taip pat sukelia kraujagyslių susiaurėjimą, kuris yra ypač pavojingas arterijose, kurias jau susiaurino aterosklerozė. DTL padidėja iki maždaug 6–8 mg/dl per 1 mėnesį nuo rūkymo metimo.

Hiperhomocisteinemija padidina aterosklerozės riziką, nors ir ne tiek, kiek aukščiau išvardyti rizikos veiksniai. Tai gali būti folatų trūkumo arba genetinio metabolinio defekto pasekmė. Patofiziologinis mechanizmas nežinomas, tačiau gali apimti tiesioginį endotelio pažeidimą, monocitų ir T ląstelių gamybos stimuliavimą, MTL pasisavinimą makrofaguose ir lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Lipoproteinas (a) yra modifikuota MTL versija, turinti cisteinu praturtintą sritį, homologišką plazminogenui. Didelis jo kiekis gali predisponuoti aterotrombozę, tačiau mechanizmas nėra aiškus.

Didelis MTL kiekis, būdingas diabetui, yra labai aterogeniškas. Mechanizmas gali būti susijęs su padidėjusiu jautrumu oksidacijai ir nespecifiniu endotelio pažeidimu.

Didelis C reaktyviojo baltymo (CRB) kiekis patikimai nenumato aterosklerozės laipsnio, tačiau gali rodyti išemijos tikimybę. Jis gali rodyti padidėjusią apnašų plyšimo, besitęsiančios opos ar trombozės riziką arba padidėjusį limfocitų ir makrofagų aktyvumą. CRB gali būti susijęs su aterogeneze įvairiais mechanizmais, įskaitant sutrikusią azoto oksido sintezę ir padidėjusį poveikį angiotenzino 1 tipo receptoriams, chemoatrakciniams baltymams ir adhezijos molekulėms.

C. pneumoniae ar kitų patogenų (pvz., virusų, įskaitant ŽIV ar Helicobacter pylori) sukelta infekcija gali pažeisti endotelį tiesioginiu poveikiu, endotoksinu arba sisteminio ar subendotelinio uždegimo stimuliavimu.

Inkstų nepakankamumas skatina aterosklerozės vystymąsi keliais būdais, įskaitant hipertenzijos ir atsparumo insulinui pablogėjimą, apolipoproteino A-1 kiekio sumažėjimą ir lipoproteino(a), homocisteino, fibrinogeno ir C reaktyviojo baltymo (CRB) padidėjimą.

Protrombozinės būklės padidina aterotrombozės tikimybę.

5-lipoksigenazės polimorfizmai (alelių ištrynimas arba pridėjimas) gali sustiprinti aterosklerozę, padidindami leukotrienų sintezę plokštelėse, sukeldami kraujagyslių reakciją ir makrofagų bei monocitų migraciją, taip padidindami subendotelinį uždegimą ir disfunkciją.