Baltymo S trūkumas

Baltymo S trūkumas yra retas sutrikimas, kuriam būdingas sumažėjęs baltymo S, plazmos serino proteazės, atliekančios sudėtingus vaidmenis krešėjime, uždegime ir apoptozėje, aktyvumas.[ 1 ] Baltymas S yra antikoaguliantas, atrastas Sietle, Vašingtono valstijoje, 1979 m. ir pavadintas miesto vardu. Baltymas S palengvina aktyvuoto baltymo C (APC) poveikį aktyvuotam 5 faktoriui (F5a) ir aktyvuotam 8 faktoriui (F8a). Baltymo S trūkumui būdingas nesugebėjimas kontroliuoti kraujo krešėjimo, dėl kurio susidaro per didelis kraujo krešulių susidarymas (trombofilija) ir veninė tromboembolija (VTE).[ 2 ] Baltymo S trūkumas gali būti paveldimas arba įgytas. Įgytas trūkumas dažniausiai atsiranda dėl kepenų ligos, nefrozinio sindromo arba vitamino K trūkumo. Paveldimas baltymo S trūkumas yra autosominis dominantinis požymis. Trombozė stebima tiek esant heterozigotiniam, tiek homozigotiniam genetiniam baltymo S trūkumui.

Epidemiologija

Įgimtas baltymo S trūkumas yra autosomiškai dominantinis, su kintamu penetrancija. Metinis venų trombozės dažnis yra 1,90%, o vidutinis amžius, kai diagnozė nustatoma, yra 29 metai. Baltymo S trūkumas gali pasireikšti homozigotinėje būsenoje, ir šiems asmenims išsivysto žaibinė purpura. Žaibinė purpura pasireiškia naujagimių laikotarpiu ir jai būdinga smulkių kraujagyslių trombozė su odos ir poodinio audinio nekroze. Lengvo įgimto baltymo S trūkumo dažnis yra maždaug 1 iš 500 asmenų. Sunkus baltymo S trūkumas yra retas, o jo paplitimas bendrojoje populiacijoje nežinomas dėl sunkumų diagnozuojant šią būklę.

Sveikiems asmenims, kuriems anksčiau nebuvo venų tromboembolijos, baltymo S trūkumas yra retas. Tyrimo su sveikais kraujo donorais metu nustatytas šeiminės baltymo S trūkumo formos paplitimas svyravo nuo 0,03 iki 0,13 %. [ 3 ] Ištyrus atrinktą pacientų, kuriems anksčiau buvo pasikartojanti trombozė arba kurių šeimoje buvo reikšminga trombozės rizika, grupę, baltymo S trūkumo dažnis padidėjo iki 3–5 %. [ 4 ], [ 5 ]

Tyrimai, kuriuose aprašoma klinikinė baltymo S kiekio ir venų tromboembolijos rizikos ryšio reikšmė, rodo, kad sumažėja diagnozei reikalingas baltymo S kiekio slenkstis. Tai savo ruožtu pakeistų ligos paplitimą. [ 6 ] Amerikos ir Europos tyrimų duomenys neatskleidė baltymo S trūkumo paplitimo skirtumų. Tačiau baltymo S trūkumo paplitimas Japonijos populiacijoje yra didesnis: jis siekia 12,7 % pacientų, sergančių VTE, ir apie 0,48–0,63 % bendroje populiacijoje. [ 7 ]

Sveikų žmonių baltymo S trūkumas yra retas. Tyrimo, kuriame dalyvavo 3788 asmenys, duomenimis, šeiminio baltymo S trūkumo paplitimas buvo 0,03–0,13 %. Pacientams, kurių šeimoje yra buvę trombozės atvejų arba trombozė pasikartoja, baltymo S trūkumo dažnis padidėja iki 3–5 %.

Priežastys baltymų S trūkumo

Baltymų S trūkumas gali būti įgimtas arba įgytas. PROS1 geno mutacijos sukelia įgimtą baltymo S trūkumą. [ 8 ] Dauguma PROS mutacijų yra taškinės mutacijos, tokios kaip transversinės mutacijos, kurios sukuria priešlaikinį stop kodoną ir taip sutrumpina baltymo S molekulę. [ 9 ], [ 10 ] Aprašyta daugiau nei 200 PROS mutacijų, kurios gali sukelti tris skirtingas baltymo S trūkumo formas:

• 1 tipas: kiekybinis defektas, kuriam būdingas mažas bendro baltymo S (TPS) ir laisvojo baltymo S (FPS) kiekis, sumažėjęs baltymo S aktyvumas.
• 2 tipas (taip pat žinomas kaip 2b tipas): sumažėjęs S baltymo aktyvumas, kai TPS ir FPS antigenų kiekis normalus.
• 3 tipas (taip pat žinomas kaip 2a tipas): kiekybinis defektas, kuriam būdingas normalus TPS lygis, bet sumažėjęs FPS lygis ir baltymo S aktyvumas.

Baltymo S trūkumas yra autosominis dominantinis sutrikimas. Vienos kopijos mutacijos heterozigotiniams asmenims sukelia lengvą baltymo S trūkumą, o asmenims su homozigotinėmis mutacijomis – sunkų baltymo S trūkumą.

Įgytų baltymų S lygio svyravimų priežastys gali būti:

• Vitamino K antagonistų terapija.
• Lėtinės infekcijos.
• Sunki kepenų liga.
• Sisteminė raudonoji vilkligė.
• Mieloproliferacinės ligos.
• Nefritinis sindromas.
• Išsklaidyta intravaskulinė koaguliacija (DIK). [ 11 ]
• VTE rizika taip pat padidėja pacientams, vartojantiems geriamuosius kontraceptikus, ir nėščioms moterims.[ 12 ],[ 13 ]

Pathogenesis

Baltymas S yra nefermentinis baltymo C kofaktorius inaktyvuojant Va ir VIIIa faktorius ir pasižymi savo antikoaguliaciniu aktyvumu, nepriklausomu nuo baltymo C.

Baltymas S, kaip ir baltymas C, priklauso nuo vitamino K ir yra sintezuojamas kepenyse. Kraujyje jis egzistuoja dviem formomis: laisvu baltymu S ir baltymu S, susijungusiu su komplemento komponentu C4. Normaliomis sąlygomis 60–70 % baltymo S yra susijungusi su komplemento komponentu C4, kuris yra klasikinio komplemento kelio reguliatorius. Baltymo S prisijungimo prie komplemento komponento C4 lygis lemia laisvojo baltymo S kiekį. Tik laisva baltymo S forma yra aktyvuoto baltymo C (APC) kofaktorius.

Normaliomis sąlygomis baltymo S kiekis plazmoje yra 80–120 %. Nėštumo metu tiek laisvo, tiek surišto baltymo S kiekis sumažėja ir siekia 60–80 %, o pooperaciniu laikotarpiu – dar mažesnis.

Baltymo S trūkumas paveldimas autosominiu dominantiniu būdu. Geno mutacijos nešiotojai dažnai yra heterozigotiniai, homozigotiniai – reti. Nustatyta, kad baltymo S genas yra 3 chromosomoje. Šiuo metu žinoma iki 70 baltymo S geno mutacijų. Paveldimas baltymo S trūkumas gali būti 2 tipų:

• I tipas - laisvojo baltymo S, susijusio su komplemento C4 komponentu, lygio sumažėjimas normaliose ribose;
• II tipas – sumažėjęs laisvojo ir surištojo baltymo S kiekis. Pasak tyrėjų, persileidimo dažnis yra 16,5 %. Negyvagimiai yra dažnesni nei ankstyvieji persileidimai.

Heterozigotinis plazmos baltymo S trūkumas lemia venų tromboembolijos riziką ir yra panašus į baltymo C trūkumą genetikos, paplitimo, laboratorinių tyrimų, gydymo ir prevencijos požiūriu. Homozigotinis baltymo S trūkumas gali sukelti naujagimių žaibišką purpurą, kurios kliniškai neįmanoma atskirti nuo homozigotinio baltymo C trūkumo. Įgytas baltymo S (ir baltymo C) trūkumas atsiranda taikant diseminuotą intravaskulinę koaguliaciją, gydant varfarinu ir skiriant L-asparaginazę. Diagnozė nustatoma nustatant bendrą ir laisvą baltymo S antigeną. (Laisvasis baltymas S yra forma, nesusijusi su C4b baltymu.)

Simptomai baltymų S trūkumo

Pacientams, sergantiems heterozigotiniu baltymo S trūkumu ir šiek tiek sumažėjusiu baltymo S aktyvumu, simptomai gali būti įvairaus sunkumo. Beveik pusei visų asmenų, kuriems trūksta baltymo S, simptomai išsivysto iki 55 metų amžiaus.[ 14 ] Venų tromboziniai reiškiniai (VTE), įskaitant parenchimos trombus, giliųjų venų trombozę (GVT), plaučių emboliją (PE) ir polinkį į DIK, yra dažni klinikiniai požymiai, kai kuriems pacientams taip pat pasireiškia smegenų, sėdmenų ar pažastų venų trombozė. Kai kurioms moterims vaisiaus netekimas gali būti vienintelis baltymo S trūkumo požymis. Maždaug pusė šių pasikartojančių VTE epizodų įvyksta nesant bendrųjų trombozės rizikos veiksnių. Trombozinių reiškinių rizikos kintamumas baltymo S mutacijų nešiotojams gali būti dėl skirtingų PROS1 mutacijų funkcinių pasekmių, nepilno geno penetracijos, trombozės rizikos veiksnių poveikio ir aplinkos ar kitų genetinių įtakų. [ 15 ] Trombozės anamnezė šeimoje rodo paveldimą trombofiliją. Trombozė iki 55 metų amžiaus arba pasikartojanti trombozė rodo paveldimą trombofilinę būklę, tokią kaip baltymo S trūkumas.

Sunkus baltymo S trūkumas, atsirandantis dėl įgimtų homozigotinių mutacijų, pasireiškia naujagimiams netrukus po gimimo ir pasižymi būdingu žaibiškos purpuros pobūdžiu. Sergantys asmenys retai išgyvena iki vaikystės be ankstyvos diagnozės ir gydymo.

Diagnostika baltymų S trūkumo

Diagnostinis baltymo S trūkumo tyrimas atliekamas naudojant funkcinius tyrimus, įskaitant krešėjimo testus ir imunofermentinį tyrimą (ELISA), siekiant nustatyti baltymo S aktyvumo lygį.[ 16 ]

S-antigeno baltymas

Baltymo S antigeną galima aptikti kaip bendrą antigeną arba laisvą baltymo S antigeną. Laisva baltymo S forma yra funkciškai aktyvi. Tiek laisvą, tiek bendrą baltymą S galima išmatuoti ELISA metodu.

Funkcinis baltymas S

Funkciniai baltymo S tyrimai yra netiesioginiai ir remiasi kraujo krešėjimo pailgėjimu dėl aktyvuoto baltymo C (APC) susidarymo ir jo funkcijos tyrime.

Daugelis ligų sumažina baltymo S kiekį kraujyje tiek antigeno, tiek funkciniuose tyrimuose. Tai apima:

• Vitamino K trūkumas.
• Kepenų liga.
• Antagonizmas varfarinui sumažina baltymo S kiekį.
• Ūminė trombozė.
• Nėštumas.

Plazmos baltymo S kiekis kinta priklausomai nuo amžiaus, lyties ir genetinių ar įgytų veiksnių, tokių kaip hormoninė būsena ar lipidų metabolizmas.[ 17 ] Bendras ir laisvas baltymas S kiekis moterims yra mažesnis nei vyrams, nors bendras baltymas S kiekis didėja su amžiumi, ir tai labiau pastebima moterims dėl hormoninių sutrikimų. Laisvojo baltymo S kiekiui amžius įtakos neturi. Svarbiausia, kad pacientams, sergantiems V faktoriaus Leidene – sutrikimu, kuris sutrikdo baltymo C funkciją, gali būti stebimas klaidingai žemas funkcinio baltymo S kiekis. Yra keletas naujų komercinių tyrimų, skirtų tiksliai nustatyti baltymo S trūkumą V faktoriaus Leidene, praskiedus tiriamąją plazmą.[ 18 ],[ 19 ]

Tarptautinė trombozės ir hemostazės draugija (ISTH) baltymo S trūkumą klasifikuoja į tris fenotipus, pagrįstus laisvu ir bendru baltymo S antigenu bei funkciniu S baltymo aktyvumu, kaip aptarta etiologijos skyriuje.

2 tipo trūkumas yra retas. 1 ir 3 tipai yra dažniausiai pasitaikantys.

Bendro baltymo S tyrimai duoda puikius rezultatus, tačiau negali aptikti 2 ir 3 tipo baltymo S trūkumo. Laisvojo baltymo S tyrimai gali būti naudinga alternatyva, nors jiems trūksta pakartojamumo. APC kofaktoriaus aktyvumo matavimas gali būti naudojamas kaip netiesioginis baltymo S trūkumo rodiklis, nors šiems tyrimams būdingas didelis klaidingai teigiamų rezultatų dažnis.

PROS1 geno mutacijų analizė gali būti svarbi diagnozuojant baltymo S trūkumą, o ISTH tvarko dokumentuotų mutacijų registrą.

Hemostazės analizė (pagal ISTH): PROS1 mutacijų diagnozė atliekama naudojant DNR sekoskaitą arba polimerazės grandininės reakcijos (PGR) amplifikaciją ir analizę, po kurios seka gelio elektroforezė.

Gydymas baltymų S trūkumo

Pacientams, kuriems trūksta baltymų C ir S, natrio heparinas ir antitrombocitiniai vaistai nereaguoja. Tačiau esant ūminėms trombozinėms komplikacijoms, pateisinamas natrio heparino, o vėliau mažos molekulinės masės heparinų vartojimas. Kaip baltymų C ir S šaltinis naudojama šviežiai šaldyta plazma kartu su natrio heparinu. Varfarinas ilgą laiką vartojamas ne nėštumo metu trombofilijos atveju.

Baltymų S trūkumas gydomas esant ūminei venų tromboembolijai. Besimptomiams nešiotojams, kuriems nėra trombozinių reiškinių, galima taikyti profilaktiką. Ūminės trombozės gydymas yra toks pat kaip ir visų ūminių venų tromboembolijos epizodų, priklausomai nuo ligos sunkumo ir hemodinaminio stabilumo. VTE gydymas susideda iš antikoaguliantų, tokių kaip heparinas (mažos molekulinės masės heparinas arba nefrakcionuotas), vitamino K antagonistas arba tiesioginis geriamasis antikoaguliantas (DOAC). Pradinis gydymas heparinu gali apimti nefrakcionuoto heparino į veną arba mažos molekulinės masės heparino (MMMH) poodinį vartojimą. Hepariną reikia vartoti mažiausiai penkias dienas, po to vartoti vitamino K antagonistą arba tiesioginį geriamąjį antikoaguliantą (DOAC). [ 20 ]

Pacientams, sergantiems įgimtu baltymo S trūkumu, antikoaguliantai paprastai skiriami ilgesnį laiką, kol krešėjimo aktyvumas stabilizuojasi mažiausiai dvi dienas iš eilės. Profilaktinė antikoaguliacija varfarinu tęsiama 3–6 mėnesius po trombozinio įvykio ir turėtų būti pratęsta pacientams, sergantiems gretutiniais kraujavimo sutrikimais.[ 21 ] Visą gyvenimą trunkantis gydymas rekomenduojamas, jei pirmasis trombozinis epizodas kelia grėsmę gyvybei arba pasireiškia keliose ar neįprastose vietose (pvz., smegenų venose, mezenterinėse venose). Visą gyvenimą trunkantis antikoaguliacinis gydymas nerekomenduojamas, jei trombozinį įvykį sukėlė didelis įvykis (trauma, operacija) ir trombozė nekelia grėsmės gyvybei arba apima kelias ar neįprastas vietas.

Profilaktinis gydymas taip pat turėtų būti taikomas pacientams, kuriems trūksta baltymo S ir kuriems yra trombozinių reiškinių rizikos veiksnių, pvz., kelionės lėktuvu, chirurginė operacija, nėštumas ar ilgalaikis imobilizacijos laikotarpis. Nėštumo metu pacientėms pirmąjį trimestrą arba po 36 savaičių reikia skirti mažos molekulinės masės hepariną, o ne varfariną, siekiant sumažinti vaisiaus ir motinos kraujavimo riziką.[ 22 ]