Beta talasemija

Beta talasemija yra heterogeninė ligų grupė, kuriai būdingas beta globino grandinių sintezės sumažėjimas arba nebuvimas. Priklausomai nuo būklės sunkumo, yra 3 beta talasemijos formos: pagrindinė, vidutinė ir nedidelė. Klinikinių apraiškų sunkumas yra tiesiogiai proporcingas globino grandinių disbalanso laipsniui. Priklausomai nuo beta globino grandinių sintezės sumažėjimo laipsnio, yra:

• beta ⁰ -talasemija (beta ⁰ -thal), kurioje beta-globino grandinių sintezė visiškai nėra;
• beta ⁺ -talasemija (beta ⁺ -thal), kurioje išsaugoma beta-globino grandinių sintezė.

Beta talasemija yra dažniausia talasemijos forma, kurią sukelia sumažėjusi beta grandinių gamyba.

Šis genas yra dažnas tarp etninių grupių, gyvenančių Viduržemio jūros baseine, ypač Italijoje, Graikijoje ir Viduržemio jūros salose, taip pat Turkijoje, Indijoje ir Pietryčių Azijoje. Nuo 3 % iki 8 % italų arba graikų kilmės amerikiečių ir 0,5 % juodaodžių kilmės amerikiečių turi beta talasemijos geną. Sporadiniai ligos atvejai pasitaiko visuose pasaulio regionuose; tai savaiminės mutacijos arba buvo atvežtos iš vietovių, kuriose beta talasemijos geno dažnis yra didelis. Talasemija yra endeminė keliose Azerbaidžano ir Gruzijos vietovėse. Kaip ir pjautuvinės anemijos genas, talasemijos genas yra susijęs su padidėjusiu atsparumu maliarijai, o tai gali paaiškinti geografinį ligos paplitimą.

Beta talasemijos priežastys

Beta talasemiją sukelia daugybė beta globino lokuso 11 chromosomoje mutacijų, kurios sutrikdo beta globino grandinės sintezę. Aprašyta daugiau nei 100 mutacijų, kurios blokuoja įvairius genų ekspresijos etapus, įskaitant transkripciją, mRNR apdorojimą ir transliaciją. Promotoriaus mutacijos, ribojančios mRNR transkripciją, ir mutacijos, sutrikdančios mRNR splaisingą, paprastai sumažina beta grandinės sintezę (beta ⁺ -talasemija), o nonsensinės mutacijos koduojančiame regione, kurios sukelia priešlaikinį beta globino grandinės sintezės nutraukimą, lemia jų visišką nebuvimą (beta ⁰ -talasemija).

Beta-talasemijos patogenezė

Beta talasemijos patogenezė siejama tiek su nesugebėjimu susintetinti pakankamo kiekio normalaus hemoglobino, tiek su santykinai netirpių α grandinės tetramerų, kurie susidaro dėl nepakankamo beta grandinių skaičiaus, buvimu. Hipochrominė mikrocitinė anemija atsiranda dėl nepakankamos hemoglobino sintezės, o nesubalansuotas α globino grandinių kaupimasis lemia α4 tetramerų, kurie nusėda besivystančiuose ir subrendusiuose eritrocituose, susidarymą _. Retikuloendotelinės sistemos ląstelės pašalina tarpląstelines hemoglobino nuosėdas iš eritrocitų, o tai pažeidžia pastaruosius, sutrumpina jų gyvavimo trukmę ir sunaikina eritrocitus kaulų čiulpuose, bei retikulocitus ir eritrocitus periferiniame kraujyje blužnyje, vystydamasi hemolizė. Sergant beta0 ^{galasemija, eritrocituose kaupiasi per daug vaisiaus hemoglobino (HbF, OC2Y2}₎. Kai kuriems pacientams taip pat padidėja _HbA2 ( a252 ) kiekis. HbF turi padidėjusį afinitetą deguoniui, todėl _{padidėjaaudinių} hipoksija ir sutrinka vaiko augimas bei vystymasis _. Hemolizė sukelia ryškią eritroidinę hiperplaziją ir reikšmingą kraujodaros zonų tūrio padidėjimą, o tai savo ruožtu sukelia skeleto anomalijas. Neefektyvi eritropoezė (eritrocitų irimas kaulų čiulpuose) sukelia padidėjusią geležies absorbciją, todėl net pacientams, sergantiems talasemija, kurie negavo kraujo perpylimų, gali išsivystyti patologinis geležies perteklius.

Mažoji beta talasemija

Tai atsiranda dėl vienos beta-talaseminės mutacijos tik vienoje chromosomoje iš 11 poros. Heterozigotiniams pacientams liga paprastai yra besimptomė, hemoglobino lygis atitinka apatinę normos ribą arba yra šiek tiek sumažėjęs. MCV ir MCH indeksai sumažėja iki tipinio lygio – atitinkamai 60–70 fl (normalus – 85–92 fl) ir 20–25 pg (normalus – 27–32 pg).

Hematologinės savybės taip pat apima:

• mikrocitozė;
• hipochromija;
• anizopoikilocitozė su taikinio forma ir bazofilinė periferinio kraujo eritrocitų punkcija;
• nežymus eritroidinės linijos išsiplėtimas kaulų čiulpuose.

Blužnies padidėjimas pasireiškia retai ir paprastai būna lengvas.

Hemogramoje atskleidžiama įvairaus sunkumo hipochrominė hiperregeneracinė anemija. Įprastais atvejais hemoglobino kiekis kraujyje prieš anemijos korekciją kraujo perpylimais yra mažesnis nei 50 g/l. Pacientams, sergantiems talasemija tarpine, hemoglobino kiekis be kraujo perpylimų išlieka 60–80 g/l. Kraujo tepinėlis atskleidžia eritrocitų pipochromiją, mikrocitozę ir daugybę keistos formos fragmentuotų poikilocitų bei taikinių ląstelių. Periferiniame kraujyje, ypač po splenektomijos, randama daug normocitų (branduolinių ląstelių).

Biochemiškai nustatoma netiesioginė hiperbilirubinemija; padidėjęs geležies kiekis serume derinamas su sumažėjusiu serumo geležies surišimo pajėgumu. Padidėjęs laktatdehidrogenazės kiekis rodo neefektyvią eritropoezę.

Būdingas biocheminis požymis yra vaisiaus hemoglobino kiekio padidėjimas eritrocituose. Pirmaisiais gyvenimo metais jo kiekis viršija 70 %, tačiau vaikui augant, jis pradeda mažėti. Hemoglobino A2 kiekis _{yra maždaug 3 %, tačiauHbA2} ir HbA santykis žymiai padidėja. Sergant nedidele talasemija, HbF kiekis padidėja iki 2–6 %, HbA2 kiekis _{padidėja iki 3,4–7 %, o tai yra diagnostinė vertė; kai kuriems pacientamsHbA2} kiekis yra normalus, o HbF kiekis – 15–20 % (vadinamasis beta talasemijos variantas su dideliu vaisiaus hemoglobino kiekiu).

Didžioji talasemija (Kulio anemija) yra homozigotinė beta alelio (J-talasemijos) forma, pasireiškianti sunkia progresuojančia hemolizine anemija. Didžiosios talasemijos apraiškos paprastai prasideda antroje pirmųjų gyvenimo metų pusėje. Pacientui būdingas ryškus odos blyškumas, gelta, sunki anemija (hemoglobinas – 60–20 g/l, eritrocitai – iki 2 x 1012 ^/ l). Būdingas augimo sulėtėjimas ir skeleto sistemos, ypač kaukolės kaulų, pokyčiai. Pacientams deformuojasi kaukolė, dėl kurios susidaro „Kulio anemija sergančio paciento veidas“ – bokšto formos kaukolė, padidėja viršutinis žandikaulis, nutolusios akiduobės ir yra mongoloidinio pjūvio akys, išsikišę kandžiai ir iltys su sąkandžio sutrikimu. Rentgeno tyrimu kaukolė kaukolės sinusų srityje turi būdingą „plaukuotos galvos“ išvaizdą – „plaukuotos kaukolės“ arba „ežio“ simptomą, vadinamąją adatinę periostozę. Ilguosiuose vamzdiniuose kauluose kaulų čiulpai ertmės išsiplečia, žievės sluoksnis suplonėja, dažni patologiniai lūžiai.

Ankstyvieji talasemijos požymiai yra reikšmingas blužnies ir kepenų padidėjimas, atsirandantis dėl ekstramedulinės kraujodaros ir hemosiderozės. Išsivysčius hipersplenizmui leukopenijos ir trombocitopenijos fone, dažnos infekcinės komplikacijos, išsivysto antrinis hemoraginis sindromas.

Vyresni vaikai dėl endokrininių sutrikimų patiria augimo sulėtėjimą ir retai pasiekia brendimą.

Rimta ligos komplikacija yra hemosiderozė. Hemosiderozė ir gelta blyškumo fone sukelia žalsvai rudą odos atspalvį. Kepenų hemosiderozė baigiasi fibroze, kuri kartu su gretutinėmis infekcijomis sukelia cirozę. Kasos fibrozę komplikuoja cukrinis diabetas. Miokardo hemosiderozė sukelia širdies nepakankamumo vystymąsi; tokios būklės kaip perikarditas ir stazinis lėtinis širdies nepakankamumas dažnai veda į terminalinę būseną.

Negydytiems pacientams arba pacientams, kuriems kraujo perpylimas buvo atliktas tik anemijos ir hemolizės paūmėjimo laikotarpiais ir nepakankamai dažnai, pasireiškia eritropoetinio audinio hipertrofija, lokalizuota tiek kaulų čiulpuose, tiek už jų ribų. Eritroidinių gemalo ląstelių skaičiaus padidėjimas kaulų čiulpuose nėra tikroji gemalo hiperplazija, o defektinių eritroidinių elementų kaupimosi rezultatas. Jų skaičiaus padidėjimas atsiranda dėl didelio raudonojo gemalo branduolinių ląstelių dominavimo, o ne dėl jų brendimo ir diferenciacijos. Susikaupia diferenciuotis negalinčių formų, kurios sunaikinamos kaulų čiulpuose, t. y. pastebimas didelis neefektyvus eritropoezė. Plačiau neefektyvi eritropoezė suprantama ne tik kaip branduolinių eritroidinių ląstelių intramedulinės lizės procesas, bet ir kaip funkciškai defektyvių eritrocitų išsiskyrimas į periferinį kraują, anemija ir retikulocitozės nebuvimas.

Nuolatinių kraujo perpylimų priklausomo paciento mirtis dažniausiai ištinka antrąjį gyvenimo dešimtmetį; tik nedaugelis jų išgyvena iki trečiojo dešimtmečio. Pagal išgyvenamumą yra trys homozigotinės beta talasemijos sunkumo laipsniai: sunkus, vystosi nuo pirmųjų vaiko gyvenimo mėnesių ir greitai baigiasi mirtimi; lėtinis, dažniausia ligos forma, kuria sergant vaikai išgyvena iki 5–8 metų; lengvas, kuriuo sergant pacientai išgyvena iki pilnametystės.

^{Talasemija tarpinėje stadijoje (beta 0} ir beta ⁺ mutacijų derinys ).

Šis terminas reiškia pacientus, kurių klinikiniai ligos požymiai pagal sunkumą yra tarp pagrindinių ir lengvųjų formų; pacientai paprastai paveldi dvi beta talasemijos mutacijas: vieną silpną ir vieną sunkią. Kliniškai stebima gelta ir vidutinio sunkumo splenomegalija; hemoglobino kiekis yra 70–80 g/l. Sunkios anemijos nebuvimas leidžia išvengti nuolatinių kraujo perpylimų, tačiau transfuzinė terapija jiems gali padėti išvengti pastebimų kosmetinių defektų ir kaulų anomalijų. Net ir be reguliarių perpylimų šių pacientų organizme susilaiko didelis geležies kiekis, kuris gali sukelti hemosiderozę. Dažnai indikuotina blužnies pašalinimas (splenektomija).

Pacientai sudaro heterogeninę grupę: vieni serga homozigotinėmis ligos formomis, kiti yra heterozigotiniai talasemijos geno nešiotojai kartu su kitų talasemijos variantų (beta, 5, hemoglobino Lepore) genais.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]