Žmonių chimerizmas

Vienalaikis skirtingų genotipų ląstelių buvimas organizme yra chimerizmas. Žmonėms jis turi keletą tipų ir atsiradimo priežasčių, panagrinėkime tai išsamiau.

Graikų mitologijoje chimera yra pabaisa su ožkos kūnu, liūto galva ir kaklu bei gyvatės uodega. Iki šiol žinoma apie 100 žmonių chimerizmo atvejų. Jis nesusijęs su mitologija ir yra pagrįstas specifine genų mutacija apvaisinimo ir embriono vystymosi metu. Patologinė būklė turi keletą tipų ir formų, kurios skiriasi atsiradimo priežastimis.

Biologinės chimeros gali atsirasti, kai kryžminasi dvi skirtingos rasės. Labai dažnai tai pasireiškia skirtingos pigmentacijos pasiskirstymu ant kūno. Jei įvyksta visiškas susiliejimas, tai rodo kraujo patologiją, kai vaikas turi dvi DNR grandines. Arba dvyniai, užaugę toje pačioje gimdoje, toleruoja vienas kito kraujo grupę. Panašus defektas atsiranda organų transplantacijos ir net kraujo perpylimo metu.

[ 1 ], [ 2 ]

Priežastys žmonių chimerizmo

Genetiniu požiūriu mutacijos atsiranda dėl dviejų ar daugiau ląstelių grandinių, išsivystančių iš skirtingų zigotų, buvimo žmoguje. Chimerizmo priežastys įvairios, dažniausiai tai yra kraujo maišymasis. Ši patologija išprovokuoja 46,XX/46,XY kariotipo atsiradimą. Defektas gali būti susijęs su gyvo ir mirusio dvynio ląstelių susimaišymu motinos įsčiose arba dviejų zigotų susiliejimu į vieną embrioną.

Pagrindinės chimerizmo priežastys žmonėms:

• Tetragametinis – du kiaušinėliai susilieja į vieną, bet kiekvieną iš jų apvaisina skirtingi spermatozoidai. Taip atsitinka, kai ankstyvosiose formavimosi stadijose vienas iš embrionų pasisavina kitą. Dėl šios priežasties vieno organizmo organai ir ląstelės turi skirtingą chromosomų rinkinį.
• Mikrochimerizmas – vaisiaus ląstelės prasiskverbia į motinos kraujotaką ir įsitvirtina jos audiniuose. Yra žinomi atvejai, kai embriono imuninės ląstelės išgydė nėščiąją nuo sunkių ligų ir padidino atsparumą onkologinėms patologijoms. Šis procesas veikia ir atvirkščiai, tai yra, motinos ląstelės integruojasi į embrioną per placentos barjerą. Pagrindinis šio sutrikimo pavojus yra tas, kad kūdikis gali susirgti motinos ligomis dar būdamas gimdoje.
• Dvynių susidarymas yra kraujagyslių susiliejimas. Heterozigotiniai dvynių embrionai perduoda savo ląstelių dalis vienas kitam. Dėl to vaikas turi dvi DNR grandines.
• Po transplantacijos – atsiranda dėl kraujo perpylimo ar organų transplantacijos. Kūno ląstelės egzistuoja kartu su donoro ląstelėmis. Kai kuriais atvejais donoro ląstelės yra visiškai integruotos į persodintą organizmą.
• Kaulų čiulpų transplantacija – pati procedūra skirta paciento kūno genetinei transformacijai. Radioterapija ir vaistais sunaikinami paciento kaulų čiulpai. Jų vietoje įvedamos donoro ląstelės. Jei tyrimų rezultatai rodo donoro chimerizmą, transplantatas įsišaknijo.

[ 3 ]

Pathogenesis

Chimerizmo vystymosi mechanizmas priklauso nuo jį išprovokavusių veiksnių. Patogenezė skirstoma į šiuos tipus:

1. Transplantacijos (jatrogeninės) chimeros
2. Pirminis chimerizmas

• Embrioninis
• Neaišku

3. Antrinės mutacijos

• Feto-vaisiaus chimeros („vaisius - vaisius“)
• Motinos ir vaisiaus mutacijos
• „Vaisiaus ir motinos“ tipo chimeros

Mokslininkams pavyko diagnozuoti tetragametinį sutrikimą, t. y. dviejų skirtingų spermatozoidų apvaisintų kiaušialąsčių susiliejimą. Šios būklės išsivystymo mechanizmas rodo dviejų DNR grandinių buvimą viename (išgyvenusiame) embrione. Mikrochimerizmo patogenezė rodo kūdikio ląstelių prasiskverbimą į motinos kraujodaros sistemą arba motinos ląstelių – į vaisiaus organizmą.

Kitas defekto išsivystymo variantas yra heterozigotinių dvynių kraujagyslių susiliejimas, kai jie perduoda vienas kitam savo genetinius duomenis. Po transplantacijos įvyksta persodinant kaulų čiulpus, kraujodaros organus ir perpilant kraują. Taip pat žinomi laboratorinių mutacijų atvejai (eksperimentai buvo atlikti su gyvūnais ir augalais) pagal mokslininkų sukurtą chimerizacijos mechanizmą.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomai žmonių chimerizmo

Norint nustatyti, ar žmogus yra chimera, būtina atlikti išsamų genetinį tyrimą. Daugeliu atvejų nėra jokių akivaizdžių patologinės būklės simptomų. Žinoma, jei mutacija neturi išorinių požymių.

Chimerizmas atsiranda gimdos vystymosi metu. Jis atsiranda, kai susilieja du apvaisinti kiaušinėliai, iš kurių vienas absorbuoja kitą, taip pat kai susimaišo embriono ir motinos genetinė informacija arba kaip transfuzijos procedūrų komplikacija.

Išoriniai chimerizmo simptomai žmonėms pasireiškia, kai kryžminasi skirtingų rasių atstovai. Tai atrodo kaip skirtingos vaiko akių spalvos arba mozaikinė odos spalva. Tačiau daugeliu atvejų simptomai nustatomi atlikus išsamų kraujo tyrimą, kuris rodo dviejų DNR linijų buvimą.

Teksaso vaikas

Vienas sensacingiausių medicinoje žinomų chimerizmo atvejų yra istorija apie tarprasinę mutaciją. Teksaso kūdikis – taip buvo vadinamas šis incidentas. Dešinė kūdikio pusė buvo mulatė mergaitė, o kairė – juodaodis berniukas. Tai tikro hermafroditizmo pavyzdys, kai viename kūne genetiškai išsivysčiusios abiejų lyčių pirminės ir antrinės lytinės savybės. Chimerai buvo atlikta operacija, kurios metu jai buvo suteikta vyriška lytis, pašalinant moteriškas išorines savybes. Žinoma, genetiškai vaikas liko biseksualus su dviem DNR grandinėmis.

Kita šiurpi chimerizmo istorija pasakoja apie 11 metų kinų mergaitę. Iš jos nugaros išsivysto brolis dvynys, kurį ji absorbuoja. Tokios mutacijos įvyksta intrauterininės raidos metu, kai dvi zigotos (būsimi dvyniai) susilieja į vieną organizmą. Tai yra, iš tikrųjų du žmonės su savo genų rinkiniu atsiduria viename kūne.

[ 8 ], [ 9 ]

Pirmieji požymiai

Dviejų DNR grandinių buvimas viename asmenyje yra pirmasis chimerizmo požymis. Daugeliu atvejų mutacija nepasireiškia išoriniais simptomais. Nustatyti, kad žmogus yra chimera, galima tik atlikus genetinius tyrimus.

Pažvelkime į kai kuriuos chimerizmo atvejus:

• Bostono mokytojai reikėjo inkstų transplantacijos. Trys jos vaikai sutiko būti donorais, tačiau genetiniai tyrimai parodė, kad du iš jų nebuvo jų motinos biologiniai vaikai. Tolesni tyrimai atskleidė, kad mokytoja turėjo seserį dvynę, kuri embriono vystymosi metu susiliejo su išgyvenusiu vaisiumi. Tai yra, mokytoja buvo chimera, nes turėjo du skirtingus genų rinkinius, kurie vienas kitam netrukdė.
• Kitas chimerizmo nustatymo atvejis taip pat buvo nustatytas transplantacijos metu. Remiantis tyrimų rezultatais, moters biologiniai vaikai genetiškai nebuvo jos vaikai. Jie buvo susiję tik su savo močiute. Todėl buvo atlikta plaukų, kuriuose buvo rasta kitokios genetinės medžiagos, analizė, kuri patvirtino šeimos ryšius.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Formos

Norėdamas nustatyti mutacijos priežastį, gydytojas renka anamnezę ir atlieka įvairius diagnostinius genetinius tyrimus.

Genetinis chimerizmas

Ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu, t. y. embriono formavimosi metu, gali įvykti daug mutacijų. Genetinis chimerizmas įvyksta, kai apvaisintų kiaušinėlių pora susilieja į vieną. Kiekviena zigota turi tėvų DNR grandinę, t. y. savo genetinį profilį. Susijungimo metu ląstelės išlaiko savo individualią genetinę sandarą. Tai reiškia, kad gautas embrionas yra abiejų derinys. Daugeliu atvejų žmonės, turintys tokias mutacijas, turi imuninę sistemą, kuri toleruoja visas organizmo genetines populiacijas.

Iš esmės tokia žmogaus mutacija yra jo paties dvynys ir yra reta. Norint ją nustatyti, atliekamas išsamus genetinis tyrimas. DNR analizė atliekama abiem tėvams ir vaikui. Labai dažnai tokie tyrimai yra būtini norint nustatyti biologinį ryšį tarp vaikų ir tėvų, nes vaikas turi skirtingą genetinį profilį.

[ 16 ]

Tetragametinis chimerizmas

Medicina žino atvejų, kai tyrimų metu tėvai ir vaikai neturi genetinio panašumo, tai yra, biologiškai jie nėra giminingi. Tetragametinis chimerizmas įvyksta, kai du dvyniai embriono vystymosi metu susijungia į vieną. Vienas vaikas miršta, o išgyvenęs vaikas nešiojasi savo ir savo DNR.

Tokius chimerizmo atvejus galima nustatyti keliais požymiais:

• Hermafroditizmas
• Eritrocitų populiacija
• Mozaikinė odos spalva
• Skirtingos akių spalvos

Mokslininkai aprašė atvejį, kai apvaisinimo metu vaiko genetinė informacija buvo perduota ne iš tėvo, o iš jo brolio dvynio, kuris mirė ir buvo absorbuotas įsčiose. Tai yra, genetiniu požiūriu tėvas yra miręs brolis dvynys. Tiriant šį atvejį nustatyta, kad vaiko ir jo tėvo genetinis kodas sutampa 10%.

Biologinis chimerizmas

Vienas iš paslaptingiausių medicinoje žinomų reiškinių yra kelių genomų derinys viename kūne. Biologinis chimerizmas pasitaiko žmonėms, gyvūnams ir augalams. Jei vertintume šią mutaciją žmonėms, ji pasitaiko šiais atvejais:

• Dviejų apvaisintų kiaušinėlių susiliejimas į vieną embriono vystymosi metu.
• Organų transplantacija, kaulų čiulpų transplantacija, kraujo perpylimas.
• Skirtingų rasių kraujomaiša.

Visiškas susiliejimas įmanomas, kai du vaisiai, augantys toje pačioje gimdoje, naudoja tą pačią placentą ir toleruoja vienas kito kraują. Tai yra, prireikus jiems galima perpilti vienas kito kraują, nes atmetimo reakcija yra slopinama genetiniu lygmeniu. Išoriškai biologinė mutacija pasireiškia skirtingų spalvų rainelėmis viename asmenyje arba kelių odos spalvų deriniu (dažniausiai mozaikiniu išsidėstymu).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kraujo chimerizmas

Dar vienas nuostabus reiškinys medicinoje – dvi kraujo grupės viename asmenyje. Kraujo chimerizmas atsiranda dėl genetinės mutacijos intrauterininės raidos metu. Gamtoje yra tokios kraujo grupės: O (I), A (II), B (III) ir AB (IV).

• A kraujo grupė turi antigeną (skatina organizmą gaminti antikūnus) A ir antikūnus B.
• B kraujo grupės kraujyje yra B antigenas ir A antikūnas.
• AB grupėje yra abiejų tipų antigenai, bet nėra antikūnų.
• A grupėje yra abiejų tipų antikūnai, bet nėra antigenų.

Remiantis tuo, A grupė yra suderinama su A ir O, B – su B ir O. Unikalūs recipientai yra tie, kurie turi AB, nes jų biologinis skystis yra suderinamas su visomis esamomis grupėmis. O grupė veikia kaip universalus donoras, tačiau ji suderinama tik su ta pačia O grupe.

Remiantis anatomijos kursu, žinoma, kad gyvas organizmas gali turėti tik vieną iš jų. Kadangi imuninės ląstelės nepriima svetimkūnio, perpylimo metu atsiranda atmetimo reakcija. Išimtis iš šios taisyklės yra kraujo chimeros. Tokie žmonės turi dviejų skirtingų tipų kraują ir audinius, kurie gamina abiejų tipų kraujo ląsteles. Tokia patologija pasitaiko tiek tarp žmonių, tiek tarp gyvūnų. Visos žinomos chimeros yra dvynės. Kraujas dalijasi tarp dviejų embrionų, jie apsikeičia audiniais, kurie gamina kraują, ir atmetimo reakcija yra slopinama.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Neišsamus raudonųjų kraujo kūnelių chimerizmas

Yra natūralių ir dirbtinių veiksnių, kurie sukelia nepilno eritrocitų chimerizmo atsiradimą:

• Dizigotiniams dvyniams natūralios mutacijos atsiranda dėl kraujodaros ląstelių mainų per kraujagyslių anastomozes.
• Dirbtinis chimerizmas atsiranda alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos metu ir po kraujo perpylimo. Tai įvyksta dėl donorinių raudonųjų kraujo kūnelių pašalinimo ir grąžinimo į pradinę kraujo grupę. Organų ar kaulų čiulpų transplantacijos metu paciento raudonieji kraujo kūneliai pakeičiami donoriniais.

Nepilnas chimerizmas pasižymi donoro ir autologinių raudonųjų kraujo kūnelių buvimu recipiento organizme. Šis tipas yra trumpalaikė donoro raudonųjų kraujo kūnelių, kurie pradėjo repopuliaciją arba kuriems pasyviai perpilami kaulų čiulpai, cirkuliacija.

Ši patologinė būklė kelia nerimą. Ji susijusi su nenustatytais fiziniais pokyčiais recipiento kūne. Be to, chimerizmas gali sukelti psichologinių problemų, nes ne visi pacientai yra pasirengę susitaikyti su pakitusia anatomija ir fiziologija.

Po transfuzijos chimerizmas

Transfuziologija – tai mokslas apie organizmo valdymą tiksliniu poveikiu kraujo morfologinei sudėčiai perpylimo būdu. Po perpylimo chimerizmas atsiranda, kai sumaišomos dvi skirtingos kraujo grupės, kai donoro ląstelės visiškai pakeičia arba egzistuoja kartu su recipiento genetiniu kodu. Ši patologija gali būti vadinama perpylimo ar transplantacijos komplikacija.

Skiriami šie perpylimo agentai:

• Kraujas ir jo komponentai (eritrocitai, leukocitai, trombocitai, plazma).
• Kraujo pakaitalai yra medicininiai tirpalai, naudojami sutrikus kraujodarai, siekiant juos normalizuoti arba pakeisti.
• Kaulų čiulpų ir kraujodaros organų transplantacija.

Po transfuzijos chimerizmas gali pasireikšti dėl leukocitų buvimo donoro kraujyje. Jei leukocitai pašalinami iš biologinio skysčio arba raudonųjų kraujo kūnelių masės, po transfuzijos chimerizmo, aloimunizacijos ir kitų komplikacijų rizika yra minimali.

Komplikacijos ir pasekmės

Vienas iš chimerizmo pavojų yra nekontroliuojami procesai žmogaus organizme. Chimerizacijos pasekmės gali būti susijusios su procedūromis po transfuzijos arba patologijomis gimdos vystymosi metu.

Chimerizmas taip pat kelia abejonių dėl DNR testų pagrįstumo ir daugelio teismo bylų. Genetinis sutrikimas sukelia daug problemų nustatant tėvystę. Taip pat yra tam tikras procentas porų, kurios yra nevaisingos dėl mutacijos.

Dviejų DNR grandinių buvimas viename organizme gali sukelti daugybę komplikacijų. Visų pirma, tai susiję su fizinėmis patologijomis. Mokslas žino nemažai atvejų, kai vaikai gimė su skirtingomis akių spalvomis, marmurine pigmentacija arba papildomomis galūnėmis nuo dvynių, absorbuotų embriono vystymosi metu.

Kita šios mutacijos komplikacija yra ta, kad prireikus organų transplantacijos ir parenkant giminingą donorą, nustatomas genetinis neatitikimas. Tai kelia daug klausimų ir apsunkina transplantacijos procesą. Po transplantacijos gali pakisti plaukų struktūra, kraujo grupė ir Rh faktorius.

Yra žinomas atvejis, kai pacientui, sergančiam AIDS ir limfoma, buvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija. Donoras buvo mutacijos, suteikiančios atsparumą virusui, nešiotojas. Po transplantacijos recipientas perdavė ir šią mutaciją kartu su kaulų čiulpais. Tai lėmė visišką paciento išgijimą.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Diagnostika žmonių chimerizmo

Paprastai chimerizmas diagnozuojamas naudojant DNR analizę, t. y. šeimos ryšių nustatymo testą. Šio tyrimo pasirinkimas paaiškinamas tuo, kad ląstelių lygmenyje defektas yra dviejų genotipų mišinys viename organizme.

Tyrimui naudojami aukštųjų technologijų molekuliniai metodai. Įtarus chimerizmą, pacientui bus atliktas tyrimų rinkinys, instrumentinė ir privaloma diferencinė diagnostika. Gydytojas sužinos apie šeimos istoriją, tai yra paveldimą polinkį į mutacijas.

Testai

Vieno ar kito metodo taikymas priklauso nuo informacijos apie galimą sutrikimo tipą prieinamumo. Įtariamo chimerizmo tyrimai skirti genetiniams kraujo ir DNR tyrimams. Naudojami atrankos ir nustatymo laboratoriniai metodai, panagrinėkime juos:

1. Mutacijos patikra naudojama, kai mutacijos pobūdis nežinomas, tačiau šeimos istorija rodo genų pertvarkymo buvimą.

• Makropertvarkymų analizė DNR blotavimo būdu.
• Heterodupleksinė analizė.
• Viengrandės DNR konformacijos polimorfizmo analizė.
• Dvigrandės DNR elektroforezė denatūranto gradiente.
• Denatūruojanti didelio efektyvumo skysčių chromatografija.

2. Nesuporuotų nukleotidų cheminis aptikimas – mutacijų aptikimas pagrįstas kontrolinio mėginio denatūravimu su normalia DNR. Mėginiai aušinami, susidarant dupreksams, kai kurie iš jų turės nesuporuotas bazes, rodančias mutaciją.

• RNazės apsauga.
• Atranka.
• Mutacijų aptikimas.

Aukščiau aprašytos analizės naudojamos molekuliniuose DNR tyrimuose, siekiant nustatyti įvairias genetines patologijas, mutacijas, įskaitant chimerizmą.

Instrumentinė diagnostika

Įtarus chimerizmą, pacientui atliekama daugybė įvairių diagnostinių procedūrų. Instrumentinė diagnostika būtina norint ištirti vidaus organų ir kitų kūno struktūrų būklę bei struktūrą. Kadangi žinoma, kad sergant chimerizmu, kraujodaros organai (kaulų čiulpai, užkrūčio liauka, blužnis, endokrininės liaukos ir kt.) gamina kraują su skirtingais DNR aleliais.

Pacientui atliekami atrankiniai tyrimai, KT, MRT, ultragarsinė diagnostika ir kitos procedūros. Daugeliu atvejų išsami instrumentinė diagnostika yra būtina organų transplantacijai ar kraujo perpylimui, kai pacientas nori būti donoru arba recipientu.

[ 33 ], [ 34 ]

Diferencialinė diagnostika

Chimera yra kombinuotas organizmas, kilęs iš daugiau nei vienos zigotos. Yra daug patologinių atvejų, kurių kilmė panaši. Diferencinė diagnostika skirta jiems nustatyti.

Panagrinėkime, kas atrodo kaip chimera, bet nėra tokia:

1. Hibridai

• Genetinis.
• Somatinis.

2. Mozaikos

• Chromosominis.
• Genetinis.
• Epigenetinis.

3. Ginandromorfai
4. Įvairaus sunkumo teratogeninis poveikis, kurį sukelia už vystymosi procesus atsakingų genų sutrikimas.
5. Natūralūs reiškiniai, kuriuos gali lydėti mutacijos

• Freemartinai.
• Klaidingas hermafroditizmas.
• Sunkios įgimtos anomalijos.
• Tikrasis hermafroditizmas.
• Ovotestis.
• Anomalinis dvynių susijungimas.

Diferenciacijos proceso metu atsižvelgiama į visas aukščiau aprašytas genetines mutacijas, tiriama paciento ir jo giminaičių DNR.

Gydymas žmonių chimerizmo

Vienas iš biotechnologijos įrankių yra genų inžinerija. Šis mokslas – tai metodų kompleksas, skirtas genams išskirti iš organizmo, atlikti su jais įvairias manipuliacijas, įvesti juos į skirtingus organizmus, gauti rekombinantinę DNR ir RNR. Chimerizmo gydymas, tyrimas ir kūrimas yra įmanomas pasitelkiant tokias genetines technologijas.

Pasitelkdami genų inžineriją, gydytojai kontroliuoja chimerizacijos procesą. Tai įmanoma kaulų čiulpų transplantacijos, kitų organų ar kraujo perpylimo metu. Tai yra savotiškas spindulinio chimerizmo sukūrimas klinikinėmis sąlygomis.

Kalbant apie chimerų, turinčių išorinių apraiškų, gydymą, pavyzdžiui, Teksaso vaiko atveju, kai oda yra mozaikinė, akys kitokios spalvos arba atsiranda papildomų galūnių nuo dvynių, absorbuotų įsčiose, terapija skirta išoriniams defektams ištaisyti. Gydymas atliekamas pirmaisiais paciento gyvenimo metais. Tai leidžia pasiekti gerų rezultatų ir sumažinti socializacijos proceso sutrikimus. Šiuo atveju genetiniai pokyčiai, t. y. vienos iš DNR grandinių pašalinimas, nenaudojami.

Prevencija

Žmogaus kūno genetinių anomalijų tyrimas skirtas užkirsti kelią įvairioms mutacijoms. Natūralių veiksnių sukelto chimerizmo prevencija neįmanoma. Kadangi šiandien nėra prieinamų ir saugių metodų, leidžiančių sekti embriono vystymosi procesą motinos įsčiose.

Tačiau įmanoma išvengti chimerizmo, kurį sukelia po kraujo perpylimo procedūros (kaulų čiulpų transplantacija, organų transplantacija, kraujo perpylimas). Genetinę inžineriją naudoja poros, kurioms yra didelė rizika susilaukti vaikų su genetinėmis patologijomis. Šiuo atveju, siekiant išvengti mutacijų, į embrioną implantuojamos papildomos ląstelės, normalizuojančios būsimo vaiko chromosomų rinkinį.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Prognozė

Žmonių chimerizmas yra skirtingas genetinis kodas viename organizme. Tokios mutacijos prognozė priklauso nuo ją sukėlusios priežasties. Jei tai kraujo chimeros, tai per visą gyvenimą žmogus gali niekada nežinoti, kad turi du DNR rinkinius. Taip yra dėl to, kad anomalijai nustatyti reikalingi specialūs tyrimai, ir daugeliu atvejų šio tipo sutrikimas neturi jokių išorinių požymių. Jei chimerizacija siejama su dirbtiniais metodais, jos prognozę sunku nustatyti. Taigi, kaulų čiulpų transplantacijos metu gali pasikeisti paciento kraujo grupė, Rh faktorius ir kai kurie donoro išvaizdos bruožai (akių spalva, plaukai).