Ciklosporinas kraujyje

Terapinėmis dozėmis vartojamo ciklosporino koncentracija kraujyje (didžiausia koncentracija) yra 150–400 mg/ml. Toksinė koncentracija – didesnė nei 400 mg/ml.

Ciklosporino pusinės eliminacijos laikas yra 6–15 valandų.

Ciklosporinas yra plačiai naudojamas kaip veiksmingas imunosupresantas, slopinantis transplantato prieš šeimininką reakciją po kaulų čiulpų, inkstų, kepenų ir širdies transplantacijų bei gydant tam tikras autoimunines ligas.

Ciklosporinas yra lipiduose tirpus peptidinis antibiotikas, sutrikdantis ankstyvą T limfocitų diferenciaciją ir blokuojantis jų aktyvaciją. Jis slopina genų, koduojančių IL-2, 3, γ-interferono ir kitų citokinų, kuriuos gamina antigenai stimuliuojami T limfocitai, sintezę, transkripciją, tačiau neblokuoja kitų limfokinų poveikio T limfocitams ir jų sąveikos su antigenais.

Vaistas leidžiamas į veną ir vartojamas per burną. Organų transplantacijos atveju gydymas pradedamas 4–12 valandų prieš transplantacijos operaciją. Raudonųjų kaulų čiulpų transplantacijos atveju pradinė ciklosporino dozė skiriama dieną prieš operaciją.

Paprastai pradinė vaisto dozė lėtai leidžiama į veną (lašinama per 2–24 valandas) 0,9 % natrio chlorido tirpale arba 5 % gliukozės tirpale 3–5 mg/(kg/parą) greičiu. Vėliau intraveninės injekcijos tęsiamos 2 savaites, o tada pereinama prie palaikomojo gydymo per burną 7,5–25 mg/kg per parą doze.

Išgertas ciklosporinas absorbuojamas lėtai ir nevisiškai (20–50 %). Kraujyje 20 % ciklosporino jungiasi su leukocitais, 40 % – su eritrocitais, o 40 % yra plazmoje, esančioje DTL. Dėl tokio ciklosporino pasiskirstymo, jo koncentracijos nustatymas kraujyje yra geresnis nei plazmoje ar serume, nes tai tiksliau atspindi tikrąją koncentraciją. Ciklosporinas beveik visiškai metabolizuojamas kepenyse ir išsiskiria su tulžimi. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 6–15 valandų. Antikonvulsantai padidina ciklosporino metabolizmą, o eritromicinas, ketokonazolas ir kalcio kanalų blokatoriai jį sumažina. Didžiausia ciklosporino koncentracija išgėrus stebima po 1–8 valandų (vidutiniškai – po 3,5 valandos), koncentracija sumažėja po 12–18 valandų. Vartojant į veną, didžiausia ciklosporino koncentracija kraujyje atsiranda praėjus 15–30 minučių po vartojimo pabaigos, sumažėja po 12 valandų.

Pagrindinis ciklosporino optimalaus vartojimo principas yra subalansuotas individualios terapinės ir toksinės vaisto koncentracijos kraujyje pasirinkimas. Kadangi ciklosporino farmakokinetika ir metabolizmas pasižymi ryškiu vidiniu ir tarpindividualiu kintamumu, labai sunku parinkti individualią vaisto dozę. Be to, vartojama ciklosporino dozė blogai koreliuoja su jo koncentracija kraujyje. Norint pasiekti optimalią terapinę ciklosporino koncentraciją kraujyje, būtina ją stebėti.

Kraujo rinkimo tyrimams taisyklės. Tiriamas visas veninis kraujas. Kraujas paimamas į mėgintuvėlį su etilendiamintetraacto rūgštimi praėjus 12 valandų po ciklosporino vartojimo ar vartojimo. Inkstų transplantacijos atveju terapinė ciklosporino koncentracija praėjus 12 valandų po vartojimo turėtų būti 100–200 mg/ml intervale, širdies transplantacijos atveju – 150–250 mg/ml, kepenų – 100–400 mg/ml, raudonųjų kaulų čiulpų – 100–300 mg/ml. Koncentracija mažesnė nei 100 mg/ml neturi imunosupresinio poveikio. Tačiau per pirmąsias savaites po transplantacijos, jei ciklosporino koncentracija yra mažesnė nei 170 mg/ml, transplantatas gali būti atmestas, todėl būtina jį palaikyti 200 mg/ml ar didesnėje koncentracijoje; po 3 mėnesių koncentracija paprastai sumažėja iki 50–75 ng/ml ir tokia išlieka visą likusį paciento gyvenimą. Ciklosporino kiekio kraujyje stebėjimo dažnumas: kasdien kepenų transplantacijos atveju ir 3 kartus per savaitę inkstų ir širdies transplantacijos atveju.

Dažniausias ciklosporino šalutinis poveikis yra nefrotoksinis poveikis, kuris pasireiškia 50–70 % pacientų po inkstų persodinimo ir trečdaliui pacientų po širdies ir kepenų persodinimo. Ciklosporino nefrotoksinis poveikis gali pasireikšti šiais sindromais:

• uždelsta transplantuoto organo funkcijos pradžia, kuri pasireiškia 10 % pacientų, negaunančių ciklosporino, ir 35 % jį vartojančių; šią problemą galima išspręsti sumažinus ciklosporino dozę;
• grįžtamas SCF sumažėjimas (gali pasireikšti, kai ciklosporino koncentracija kraujyje yra 200 mg/ml ar didesnė, ir visada išsivysto, kai koncentracija viršija 400 mg/ml); kreatinino koncentracija serume pradeda didėti 3–7 dieną po ciklosporino koncentracijos padidėjimo, dažnai esant oligurijai, hiperkalemijai ir sumažėjusiai inkstų kraujotakai, ir sumažėja praėjus 2–14 dienų po ciklosporino dozės sumažinimo;
• hemolizinis ureminis sindromas;
• lėtinė nefropatija su intersticine fibroze, dėl kurios negrįžtamai prarandama inkstų funkcija.

Paprastai šis toksinis poveikis išnyksta sumažinus vaisto dozę, tačiau daugeliu atvejų labai sunku atskirti ciklosporino nefrotoksinį poveikį nuo transplantato atmetimo reakcijos.

Kitas sunkus, nors ir retesnis, ciklosporino šalutinis poveikis yra hepatotoksinis poveikis. Kepenų pažeidimas išsivysto 4–7 % pacientų po transplantacijos ir jam būdingas padidėjęs ALT, AST, šarminės fosfatazės aktyvumas ir bendro bilirubino koncentracija kraujo serume. Hepatotoksinio poveikio pasireiškimai priklauso nuo ciklosporino dozės ir yra grįžtami sumažinus dozę.

Kiti ciklosporino šalutiniai poveikiai yra hipertenzija ir hipomagnezemija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]