Ciklosporinas

Ciklosporinas yra neutralus, lipofilinis, ciklinis endekapeptidas, pirmą kartą išskirtas 1970 m. iš dviejų grybų – Tolypocladium inflatum ir Cylindrocarpon lucidum – padermių, kuriant naujus priešgrybelinius vaistus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikacijos Ciklosporinas

Rekomenduojama vartoti, kai kiti DMARD yra neveiksmingi.

Vaisto trūkumai:

• didelis šalutinių poveikių dažnis;
• dažno laboratorinio stebėjimo poreikis gydymo metu;
• didelis nepageidaujamų vaistų sąveikų dažnis.

[ 5 ]

Farmakodinamika

Ciklosporinas dėl savo lipofilinių savybių gali difunduoti į citoplazmą per ląstelės membraną, kur jungiasi su specifiniais 17 kD baltymais (peptidilpropilcistransizomeraze), vadinamais „ciklofilinais“. Ši fermentų šeima (dar vadinama rotamazėmis) atlieka svarbų vaidmenį įgyvendinant daugelio ląstelių funkcinį aktyvumą. Ciklofilinų buvimas ne tik limfocituose, bet ir įvairiose ląstelėse, neturinčiose imuninio aktyvumo, leidžia paaiškinti kai kuriuos vaisto toksinius poveikius, bet ne specifinio ciklosporino poveikio citokinų sintezei priežastis. Be to, ciklosporinas veikia kelių branduolinių baltymų (NF-AT, AP-3, NF-kB), dalyvaujančių genų transkripcijos reguliavime, citokinų funkcinį aktyvumą. Ciklosporinas jungiasi prie serino/treonino fosfatazės (kalcineurino) katalizinio subvieneto, kuris veikia kaip Ca ir kalmodulino priklausomas kompleksas.

Pagrindinės ciklosporino taikinės ląstelės yra CD4 T (pagalbinės) limfocitai, kurių aktyvacija yra imuninio atsako vystymosi pagrindas. Tuo pačiu metu didelį ciklosporino efektyvumą ir mažą toksiškumą lemia jo gebėjimas selektyviai blokuoti ankstyvąsias kalcio priklausomos T ląstelių aktyvacijos, kurią sukelia TCR kompleksas, stadijas ir tokiu būdu nutraukti aktyvacijos signalo perdavimo procesą, nepaveikdamas vėlesnių ląstelių diferenciacijos stadijų. Nustatyta, kad ciklosporinas selektyviai slopina genų (c-myc, srs), dalyvaujančių ankstyvojoje T limfocitų aktyvacijoje, ekspresiją ir kai kurių citokinų, įskaitant IL-2, IL-3, IL-4, IF-γ, mRNR transkripciją. Svarbus ciklosporino taikymo aspektas yra dalinis membraninių IL-2 receptorių ekspresijos blokavimas T limfocituose. Visa tai lemia CD4 T limfocitų proliferacijos sulėtėjimą, kurį sukelia šių citokinų parakrininis ir autokrininis poveikis. Savo ruožtu, aktyvuotų CD4 T limfocitų vykdomos citokinų sintezės slopinimas slopina nuo citokinų priklausomą citotoksinių T limfocitų proliferaciją ir netiesiogiai veikia kitų imuninės sistemos ląstelių, dalyvaujančių jos funkcinio aktyvumo įgyvendinime, funkcinį aktyvumą: B limfocitų, mononuklearinių fagocitinių ląstelių ir kitų antigeną pateikiančių ląstelių (APC), putliųjų ląstelių, eozinofilų, natūralių žudikų ląstelių. Be to, yra įrodymų, kad ciklosporinas gali tiesiogiai slopinti B limfocitų aktyvaciją, slopinti mononuklearinių fagocitų chemotaksį, TNF-α, mažesniu mastu IL-1 sintezę ir slopinti II klasės MHC antigenų ekspresiją APC membranose. Pastarasis poveikis greičiausiai labiau susijęs su ciklosporino poveikiu IFN-γ, IL-4 ir FIO sintezei nei su tiesioginiu vaisto poveikiu ląstelių membranoms.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetika

Pagrindiniai ciklosporino farmakokinetiniai parametrai žmonėms.

• Laikas, reikalingas pasiekti maksimalią koncentraciją, yra 2–4 valandos.
• Peroralinis biologinis prieinamumas yra 10–57 %.
• Jungimasis su plazmos baltymais yra daugiau nei 90 %.
• Prie eritrocitų prisijungia apie 80 %.
• Metabolizmo greitis yra apie 99%.
• Pusinės eliminacijos laikas yra 10–27 valandos.
• Pagrindinis išsiskyrimo būdas yra tulžis.

Dėl absorbcijos kintamumo rekomenduojama stebėti ciklosporino koncentraciją serume (arba kraujyje) naudojant radioimuninį tyrimą.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dozavimas ir vartojimas

Ciklosporino negalima skirti pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, sunki arterinė hipertenzija, infekcinės ligos ir piktybiniai navikai.

Prieš pradedant gydymą, atliekamas išsamus klinikinis ir laboratorinis tyrimas: nustatomas kepenų fermentų aktyvumas, bilirubino, kalio ir magnio koncentracija, šlapimo rūgštis, serumo lipidų profilis, bendra šlapimo analizė.

Gydymą pradėkite ne didesne kaip 3 mg/kg paros doze, padalyta į dvi dozes.

Dozė didinama iki optimalios 0,5–1,0 mg/kg per parą, priklausomai nuo veiksmingumo (įvertinto po 6–12 savaičių) ir toleravimo. Didžiausia dozė neturi viršyti 5 mg/kg per parą.

Pirmus 3 gydymo mėnesius kas 2 savaites, vėliau – kas 4 savaites, matuokite kraujospūdį ir kreatinino kiekį serume (pradinį lygį nustatykite bent dviem matavimais prieš gydymą).

Jei kreatinino kiekis padidėja daugiau nei 30 %, vaisto dozę reikia mažinti 0,5–1,0 mg/kg per parą 1 mėnesį.

Jei kreatinino kiekis sumažėja 30 %, gydymą ciklosporinu reikia tęsti. Jei kreatinino kiekis ir toliau didėja 30 %, gydymą reikia nutraukti. Jei kreatinino kiekis, palyginti su pradiniu, sumažėja 10 %, gydymą reikia atnaujinti.

Venkite derinio su vaistais, kurie veikia ciklosporino koncentraciją kraujyje.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Naudokite Ciklosporinas nėštumo metu

Ciklosporino nerekomenduojama vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu.

Kontraindikacijos

Ciklosporinas draudžiamas esant padidėjusiam jautrumui, vėžiui, infekcinėms ligoms, organų, tokių kaip inkstai ir kepenys, disfunkcijai, hipertenzijai, padidėjusiam šlapimo rūgšties ir kalio kiekiui kraujyje, nėštumui ir žindymui.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Šalutiniai poveikiai Ciklosporinas

Palyginti su kitais imunosupresiniais vaistais, ciklosporinas paprastai sukelia mažiau tiesioginių ir vėlyvų šalutinių poveikių, visų pirma susijusių su infekcinių komplikacijų ir piktybinių navikų išsivystymu. Tuo pačiu metu, gydant ciklosporinu, stebima kai kurių specifinių komplikacijų, iš kurių sunkiausia yra inkstų pažeidimas, atsiradimas.

• Širdies ir kraujagyslių sistemos: arterinė hipertenzija.
• CNS: galvos skausmai, galvos svaigimas, nemiga, depresija, migrena, nerimas, sutrikusi koncentracija ir kt.
• Dermatologiniai: hirsutizmas, hipertrichozė, purpura, pigmentacijos sutrikimai, angioneurozinė edema, celiulitas, dermatitas, sausa oda, egzema, folikulitas, niežulys, dilgėlinė, nagų pažeidimas.
• Endokrininė/metabolinė: hipertrigliceridemija, menstruacijų sutrikimai, krūtų skausmas, tireotoksikozė, karščio pylimas, hiperkalemija, hiperurikemija, hipoglikemija, padidėjęs/sumažėjęs libido.
• Virškinimo trakto dalis: pykinimas, viduriavimas, dantenų hiperplazija, pilvo skausmas, dispepsija; vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, disfagija, ezofagitas, skrandžio opa, gastritas, gastroenteritas.
• Inkstų funkcijos sutrikimas / nefropatija, kreatinino padidėjimas daugiau nei 50 %.
• Plaučių dalis: viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, kosulys, dusulys, sinusitas, bronchų spazmas, hemoptizė.
• Genitūrinė sistema: leukorėja, nikturija, poliurija.
• Hematologiniai: anemija, leukopenija.
• Neuromuskulinis: parestezija, drebulys, apatinių galūnių mėšlungis, artralgija, kaulų lūžiai, mialgija, neuropatija, sustingimas, silpnumas.
• Akys: regos sutrikimas, katarakta, konjunktyvitas, akių skausmas.
• Infekcijos.

[ 22 ], [ 23 ]

Perdozavimas

Ciklosporino perdozavimo simptomai sutampa su šalutiniu poveikiu.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]