Cistinės fibrozės diagnozė

Šiuo metu cistinės fibrozės diagnozė grindžiama šiais di Sanl'Agnese siūlomais kriterijais.

• lėtinis bronchopulmoninis procesas;
• būdingas žarnyno sindromas;
• padidėjęs elektrolitų kiekis prakaite;
• šeimos istorija (broliai ir seserys, sergančios cistine fibroze).

Pakanka bet kurių 2 požymių derinio. Sukurti ir pasiūlyti įgyvendinti nauji cistinės fibrozės diagnostikos kriterijai, įskaitant 2 blokus:

• vienas iš būdingų klinikinių simptomų arba cistinės fibrozės atvejis šeimoje, arba teigiamas naujagimių imunoreaktyvaus tripsino patikros rezultatas;
• padidėjusi chloridų koncentracija prakaite (>60 mmol/l) arba 2 nustatytos mutacijos, arba nosies potencialų skirtumo vertė yra nuo -40 iki -90 mV.

Diagnozė laikoma patvirtinta, jei iš kiekvieno bloko išpildomas bent vienas kriterijus.

Cistinei fibrozei diagnozuoti naudojama daug metodų, kurie skiriasi savo informacijos turiniu ir darbo intensyvumu. Tai apima natrio ir chloro koncentracijos nustatymą prakaite, koprologinį tyrimą, DNR diagnostiką, nosies potencialų skirtumo matavimą, elastazės-1 aktyvumo nustatymą išmatose.

Cistinės fibrozės diagnozės pagrindas, kaip taisyklė, yra tipinės ligos klinikinės apraiškos kartu su dideliu natrio chlorido kiekiu prakaito liaukų sekrete.

Anamnezė

Cistinės fibrozės diagnozei didelę reikšmę turi šeimos istorija, kurios rinkimo metu būtina išsiaiškinti, ar yra:

• nustatyta cistinės fibrozės diagnozė arba simptomai broliams ir seserims;
• panašios klinikinės apraiškos artimiems giminaičiams;
• vaikų mirčių pirmaisiais gyvenimo metais.

Fizinė apžiūra

Kruopščiai ištyrus pacientus, gali būti pastebėtas padažnėjęs kvėpavimas, padidėjusi priekinė krūtinės ląsta ir lengvas, bet nuolatinis apatinių tarpšonkaulinių raumenų atsitraukimas. Auskultuojant gali būti pastebimi sausi ir drėgni, smulkūs ir dideli burbuliuojantys karkalai. Dažnai patologinių pokyčių auskultuojant plaučius aptikti nepavyksta.

Laboratoriniai tyrimai

Prakaito testas

Prakaito testas yra specifiškiausias cistinės fibrozės diagnostinis tyrimas. Pagal standartinį metodą, prakaito mėginys imamas po preliminarios jontoforezės su pilokarpinu tiriamojoje odos srityje. Natrio chlorido koncentracija prakaito liaukų sekrete paprastai neviršija 40 mmol/l. Prakaito testo rezultatas laikomas teigiamu, jei natrio chlorido koncentracija mėginyje viršija 60 mmol/l. Prakaito testą reikia pakartoti, jei pirmasis prakaito testas:

• teigiamas;
• abejotinas;
• neigiamas, tačiau klinikinės apraiškos leidžia manyti, kad cistinė fibrozė yra didelė tikimybė.

Norint nustatyti galutinę diagnozę, būtina gauti teigiamus 2–3 prakaito tyrimų rezultatus. Klaidingai neigiami prakaito tyrimų rezultatai dažniausiai siejami su:

• prakaito testo atlikimas naujagimiams;
• medicinos personalo padarytos techninės klaidos bandymo metu – neatsargumas renkant ir transportuojant prakaitą, valant odą, sveriant ir nustatant elektrolitų koncentraciją (dažniausiai tokios klaidos pasitaiko laboratorijose, kurios retai atlieka prakaito bandymo analizę);
• prakaito mėginių ėmimas iš pacientų, kuriems yra hipoproteinemija edema arba hipoproteinemija (pacientams, sergantiems cistine fibroze, prakaito testas tampa teigiamas, kai edema išnyksta);
• atliekant tyrimą, kol pacientas buvo gydomas kloksacilinu.

Koprologinis tyrimas

Absoliučiai daugumai cistine fibroze sergančių pacientų būdingas kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas, pasireiškiantis itin mažu kasos fermentų (lipazės, amilazės ir tripsino) aktyvumu arba visišku jų nebuvimu dvylikapirštėje žarnoje. Šiuo atveju, atliekant paprastą koprologinį tyrimą, galima aptikti ryškią steatorėją (iki neutralių riebalų lašelių išmatose).

„Auksiniu standartu“ nustatant egzokrininio kasos nepakankamumo laipsnį sergant cistine fibroze, nepriklausomai nuo pakaitinės terapijos kasos fermentais, laikomas elastazės-1 koncentracijos nustatymas išmatose. Paprastai šio fermento kiekis viršija 500 μg/g mėginio. Šio metodo specifiškumas yra 100 %, jautrumas nustatant egzokrininio kasos nepakankamumo laipsnį pacientams, sergantiems cistine fibroze, yra 93 %, o diagnozuojant cistinę fibrozę – 87 %. Elastazės-1 koncentracijos sumažėjimas yra indikacija skirti pakaitinę fermentų terapiją pacientams, sergantiems cistine fibroze, ir gali padėti parinkti fermentų dozę.

Instrumentiniai tyrimai

Krūtinės ląstos rentgeno nuotrauka

Analizuojant krūtinės ląstos rentgeno nuotraukas, galima aptikti bronchų sienelių sutankinimą, taip pat skirtingą plaučių audinio sutankinimo laipsnį ar padidėjusį oringumą. Be to, galima aptikti plaučių segmentų ir skilčių atelektazės požymius, o dešiniosios viršutinės skilties pažeidimas yra vienas iš svarbių cistinės fibrozės diagnozavimo kriterijų.

Išorinės kvėpavimo funkcijos tyrimas

FVD yra vienas iš pagrindinių kvėpavimo sistemos pažeidimo sunkumo kriterijų. Pacientams, sergantiems cistine fibroze, jis taip pat naudojamas kaip ankstyvas objektyvus gydymo veiksmingumo vertinimo kriterijus. Vaikams nuo 5 iki 8 metų FVD tyrimas turi žymiai didesnę diagnostinę vertę. FVD tyrimas leidžia nustatyti bronchų atsaką į bronchus plečiančius vaistus ir nustatyti pacientus, kuriems šių vaistų skyrimas būtų tinkamas.

Vaikams, sergantiems cistine fibroze, kartais išsivysto bronchų hiperreaktyvumas. Progresuojant lėtiniam infekciniam ir uždegiminiam procesui bronchopulmoninėje sistemoje, mažėja forsuotas iškvėpimo tūris per 1 s, plaučių gyvybinė talpa ir forsuotas plaučių gyvybinis tūris. Plaučių parenchimos irimas ir restrikcinių sutrikimų padidėjimas lemia staigų šių rodiklių sumažėjimą vėlyvose ligos stadijose.

Nosies potencialų skirtumo matavimas

Tai informatyvus papildomos cistinės fibrozės diagnostikos metodas vaikams nuo 6 iki 7 metų ir suaugusiesiems. Juo siekiama nustatyti pagrindinį defektą, sukeliantį cistinės fibrozės vystymąsi. Metodo esmė – matuoti nosies gleivinės ir dilbio odos bioelektrinio potencialo skirtumą. Sveikų žmonių potencialo skirtumo rodikliai svyruoja nuo -5 iki -40 mV, pacientų, sergančių cistine fibroze, – nuo -40 iki -90 mV.

Genetinė analizė

Atlikti genetinius tyrimus dėl visų žinomų mutacijų (jau atrasta daugiau nei 1000 mutacijų, sukeliančių cistinę fibrozę) yra nepraktiška, nes kiekvienas tyrimas yra per brangus. Be to, atmetus 10 dažniausių mutacijų tam tikrame regione, cistinės fibrozės tikimybė tam tikram pacientui žymiai sumažėja.

Prenatalinė diagnozė

Tikimybė vėl susilaukti vaiko, sergančio cistine fibroze, yra gana didelė – 25 %. DNR diagnostika leidžia nustatyti šią ligą jau intrauterininėje stadijoje. Sprendimą tęsti ar nutraukti nėštumą priima šeima, tačiau prieš nėštumą DNR diagnostika turėtų būti atlikta visiems jos nariams (vaikui, sergančiam cistine fibroze, taip pat abiem tėvams) ir konsultuojamasi su genetiku. Su kiekvienu nauju nėštumu šeima turėtų kreiptis į prenatalinės diagnostikos centrą ne vėliau kaip aštuntą nėštumo savaitę. Norint diagnozuoti cistinę fibrozę vaisiui, galima atlikti genetinį (8–12 nėštumo savaitę) arba biocheminį (18–20 nėštumo savaitę) tyrimą. Neigiami tyrimo rezultatai 96–100 % atvejų leidžia garantuoti sveiko vaiko gimimą.

Naujagimių diagnostika

Naujagimių laikotarpis pacientams, sergantiems cistine fibroze, dažnai vyksta besimptomiai (net jei vėliau jis vystosi sunkiai) arba klinikinis vaizdas yra toks neryškus, kad gydytojas negali įtarti šios ligos.

Aštuntajame dešimtmetyje mokslininkai atrado, kad cistine fibroze sergančių pacientų kraujo plazmoje yra padidėjusi imunoreaktyvaus tripsino koncentracija. Šis atradimas leido sukurti ir įgyvendinti masinio naujagimių cistinės fibrozės patikros programą.

Pirmajame atrankos etape nustatoma imunoreaktyvaus tripsino koncentracija naujagimio išdžiovintame kraujo laše. Tyrimas, atliekamas pirmąją tiriamojo gyvenimo savaitę, yra labai jautrus (85–90 %), bet nespecifinis. Todėl 3–4 tiriamojo gyvenimo savaitę atliekamas pakartotinis tyrimas, leidžiantis atmesti klaidingai teigiamą pirmojo tyrimo rezultatą. Daugumoje protokolų kaip pagrindinis naujagimių atrankos etapas naudojamas cistinės fibrozės diagnostikos visą gyvenimą „auksinis standartas“ – prakaito testas.

Deja, nepaisant didelės pažangos gydant ir diagnozuojant cistinę fibrozę, kai klinikinis ligos vaizdas išsivysto pirmaisiais gyvenimo metais, tik trečdalis visų pacientų laiku diagnozuojama.

Cistinės fibrozės atrankos protokolas apima keturis etapus, iš kurių tik pirmieji trys yra privalomi:

• pirmasis imunoreaktyvaus tripsino koncentracijos nustatymas;
• pakartotinis imunoreaktyvaus tripsino koncentracijos nustatymas;
• prakaito testo atlikimas;
• DNR diagnostika.

Prakaito tyrimui sėkmingai naudojamos dvi sistemos, matuojančios prakaito elektrinį laidumą. „Macrodact“ prakaito surinkimo ir analizės sistema kartu su „Vescor“ (JAV) prakaito analizatoriumi „Sweat-Chek“ leidžia atlikti prakaito tyrimą ne laboratorijoje; prakaito surinkimo laikas yra 30 minučių; jis sėkmingai naudojamas vaikams nuo pirmųjų gyvenimo mėnesių. „Nanodact“ prietaisą „Vescor“ sukūrė specialiai naujagimiams tirti. Dėl minimalaus prakaito skysčio kiekio, reikalingo tyrimui atlikti – tik 3–6 µl, šis prietaisas yra nepakeičiamas tiriant naujagimius atliekant masinį patikrinimą.

Jei prakaito tyrimo rezultatas teigiamas (mažiau nei 40 mmol/l, naudojant klasikinį Gibsono-Kuko metodą, ir (arba) 60 mmol/l, naudojant prakaito analizatorius), vaikas pirmaisiais gyvenimo metais stebimas gyvenamojoje vietoje, diagnozuojant naujagimių hipertripsinogenezę, siekiant atmesti nepakankamos diagnozės atvejus. Jei prakaito tyrimo rezultatai yra ribiniai (40–60 mmol/l, naudojant Gibsono-Kuko metodą, ir 60–80 mmol/l, naudojant prakaito analizatorius), prakaito tyrimą reikia kartoti 2–3 kartus. Be to, tokiais atvejais diagnozei patvirtinti patartina atlikti DNR diagnostiką. Jei prakaito tyrimo rezultatas teigiamas, taip pat jei nustatomos cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus geno mutacijos (kai prakaito tyrimo rezultatas ribinis), vaikui diagnozuojama cistinė fibrozė. Abejotinais atvejais reikia taikyti papildomus tyrimo metodus (išmatų analizė kasos elastazės-1 nustatymui, mikroskopinis koprologinis tyrimas, KT arba krūtinės ląstos rentgeno nuotrauka, gerklės tepinėlio pasėlis).

Norint tinkamai stebėti pacientų, sergančių cistine fibroze, įskaitant ir tuos, kurie neturi ligos simptomų, būklę, būtina reguliariai stebėti Cistinės fibrozės centro specialistus. Naujagimiai iki 3 mėnesių turėtų būti apžiūrimi kas 2 savaites, kol vaikui sueis 6 mėnesiai – kartą per mėnesį, iki kūdikystės pabaigos – kartą per 2 mėnesius, vyresniame amžiuje – kas ketvirtį. Reguliarūs tyrimai leidžia dinamiškai įvertinti svorio augimą ir stebėti fizinio vystymosi tempą, atliekant reikiamą laboratorinių tyrimų dažnumą:

• koprologinis – bent kartą per mėnesį pirmaisiais vaiko gyvenimo metais;
• kasos elastazės-1 koncentracijos nustatymas išmatose - kartą per 6 mėnesius, iš pradžių gaunant normalius rezultatus;
• mikroskopinis tepinėlių iš burnos ir ryklės tyrimas - kartą per 3 mėnesius;
• Klinikinis kraujo tyrimas - kartą per 3 mėnesius.

Jei plaučiuose išsivysto lėtinis infekcinis ir uždegiminis procesas, būtina atlikti išsamesnį tyrimą (krūtinės ląstos rentgenograma arba kompiuterinė tomografija, išmatų lipidograma, biocheminis kraujo tyrimas, proteinograma ir kt.).

Cistinės fibrozės diferencinė diagnozė

Cistinę fibrozę reikia diferencijuoti nuo kitų ligų, kurioms esant prakaito testas gali būti teigiamas:

• pseudohipoaldosteronizmas;
• įgimtas antinksčių žievės funkcijos sutrikimas;
• antinksčių nepakankamumas;
• hipotireozė;
• hipoparatiroidizmas;
• nefrogeninis diabetas insipidus;
• Mauriaco sindromas;
• kacheksija;
• nervinė anoreksija;
• II tipo glikogenozė;
• gliukozės-6-fosfatazės trūkumas;
• atopinis dermatitas;
• ektoderminė displazija;
• AIDS;
• Dauno sindromas;
• Klinefelterio sindromas;
• šeimyninis cholestazinis sindromas;
• fukozidozė;
• mukopolisacharidozė;
• lėtinis pankreatitas;
• hipogamaglobulinemija;
• celiakija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]