Demencija sergant Alzheimerio liga - gydymas

Iki šiol FDA patvirtino keturis acetilcholinesterazės inhibitorius – takriną, donepezilą, rivastigminą ir galantaminą – lengvam ir vidutinio sunkumo Alzheimerio ligai gydyti ir NMDA glutamato receptorių antagonistą memantiną sunkiam demencijos laipsniui gydyti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrinas

Takrinas (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridinas) buvo pirmasis cholinesterazės inhibitorius, patvirtintas vartoti Alzheimerio ligai gydyti. Tai centrinio veikimo, nekonkurencinis, grįžtamojo poveikio acetilcholinesterazės inhibitorius. Nors vaistas buvo susintetintas 1945 m., jo gebėjimas slopinti acetilcholinesterazę buvo pripažintas tik 1953 m. Takrinas sulėtina simptomų progresavimą kai kuriems Alzheimerio liga sergantiems pacientams, tačiau norint pasiekti terapinę dozę, reikia kelių mėnesių titravimo. Takrino vartojimą Alzheimerio ligai gydyti riboja poreikis vartoti vaistą keturis kartus per parą ir dažnai stebėti vaisto kiekį serume, taip pat hepatotoksiškumo ir virškinimo trakto šalutinio poveikio rizika.

Farmakokinetika

Takrinas gerai absorbuojamas iš žarnyno, tačiau vartojant su maistu, jo biologinis prieinamumas gali sumažėti 30–40 %. Vaisto koncentracija plazmoje pasiekia didžiausią reikšmę po 1–2 valandų po peroralinio vartojimo. Pusiausvyrinė koncentracija pasiekiama po 24–36 valandų nuo reguliaraus vartojimo pradžios. Takrino pasiskirstymo tūris yra 300 l/kg, o pusinės eliminacijos laikas – nuo 2 iki 3 valandų. Vaistą kepenyse metabolizuoja CYP1A2 ir HCYP2D6 izofermentai. Jis hidroksilinamas ir konjuguojamas, susidarant 1-hidroksitakrinui. Kadangi per inkstus išsiskiria tik labai mažas takrino kiekis, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Farmakodinamika

Remiantis takrino farmakologiniu poveikiu, galima daryti prielaidą, kad jo terapinis poveikis susijęs su acetilcholino koncentracijos padidėjimu smegenyse. Ryšys tarp takrino koncentracijos plazmoje ir suvartotos vaisto dozės yra netiesinis. Takrino koncentracija plazmoje moterų organizme yra dvigubai didesnė nei vyrų, galbūt dėl mažesnio CYP1A2 aktyvumo. Kadangi tabako dūmų komponentai indukuoja CYP1A2, rūkančiųjų serume takrino kiekis yra trečdaliu mažesnis nei nerūkančiųjų. Takrino klirensui amžius įtakos neturi.

Klinikiniai tyrimai

Pažymėtina, kad įvairių klinikinių tyrimų, kuriais vertinamas takrino veiksmingumas Alzheimerio ligos atveju, metodologinis pagrįstumas labai skiriasi. Pirmieji tyrimai parodė daug žadančius rezultatus, tačiau jie nebuvo kontroliuojami. Vėlesnių, devintajame dešimtmetyje atliktų tyrimų rezultatai buvo nevienodi dėl metodologinių trūkumų, įskaitant nepakankamas dozes ar nepakankamą gydymo trukmę. Tik po to, kai du gerai suplanuoti 12 ir 30 savaičių tyrimai įrodė takrino veiksmingumą, vaistas buvo patvirtintas vartoti.

Su vaisto vartojimu susijusios problemos

Norint pasiekti terapinį poveikį, takrino paros dozė turi būti ne mažesnė kaip 80 mg ir paprastai didesnė kaip 120 mg. Minimalus titravimo laikotarpis, reikalingas 120 mg per parą dozei pasiekti, turi būti ne trumpesnis kaip 12 savaičių. Jei pasireiškia šalutinis poveikis virškinimo traktui arba padidėja transaminazių aktyvumas, titravimo laikotarpis gali būti pailgintas. Takrino vartojimą reikia nutraukti, jei kepenų transaminazių aktyvumas 5 kartus viršija viršutinę normos ribą. Tačiau vaisto vartojimą galima atnaujinti normalizavus transaminazių kiekį, nes tokiu atveju nemaža dalis pacientų, lėtesniu titravimu, gali pasiekti didesnę dozę nei pradinė. Klinikinių tyrimų metu nebuvo pastebėta mirtinų atvejų dėl hepatito. Takrino reikia vartoti atsargiai esant supraventrikulinėms širdies aritmijoms ir skrandžio opai, nes vaistas sustiprina parasimpatinį aktyvumą.

Šalutinis poveikis

Dažniausiai takrinas sukelia šalutinį poveikį iš virškinamojo trakto. Tai dispepsija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, anoreksija ir pilvo skausmas. Vartojant vaistą, būtina reguliariai stebėti transaminazių aktyvumą, kad būtų laiku nustatyta kepenų patologija, tačiau dažnai ji lieka besimptomė. Nors daugelio šalutinių poveikių dažnis pacientams, vartojusiems takriną, buvo panašus į jų dažnį kontrolinėje grupėje, vartojusioje placebą, tyrimo nutraukimas buvo žymiai dažnesnis grupėje, vartojusioje tiriamąjį vaistą.

Vaistų sąveika

Kai takrinas vartojamas kartu su teofilinu arba cimetidinu, abiejų vaistų koncentracija serume padidėja, nes juos metabolizuoja fermentas CYP1A2. Takrinas slopina butilcholinesterazės, fermento, užtikrinančio sukcinilcholino skaidymą, aktyvumą, dėl kurio raumenis atpalaiduojančių vaistų poveikis gali pailgėti.

[ 4 ]

Dozavimas

Takrino galima skirti tik atlikus išsamų fizinį tyrimą ir nustačius kepenų transaminazių aktyvumą. Gydymas pradedamas 10 mg doze 4 kartus per parą, vėliau kas 6 savaites dozė didinama po 10 mg iki 40 mg dozės 4 kartus per parą. Dozės titravimą gali riboti šalutinis poveikis virškinimo traktui, padidėjęs transaminazių kiekis kraujyje ar kiti nepageidaujami reiškiniai. Vaisto toleravimą galima pagerinti vartojant maistą, tačiau biologinis prieinamumas sumažėja 30–40 %. Jei transaminazių kiekis padidėja, dozės vėl didinti negalima ir gali tekti ją sumažinti. Jei takrino vartojimas nutraukiamas ilgiau nei 4 savaitėms, gydymas atnaujinamas 10 mg doze 4 kartus per parą.

Kepenų funkcijos stebėjimas ir pakartotinis gydymas

Jei pacientas gerai toleruoja takriną, kepenų transaminazių aktyvumas reikšmingai nepadidėja (alanino aminotransferazės (ALT) aktyvumas neviršija viršutinės normos ribos daugiau kaip 2 kartus), rekomenduojama ALT aktyvumą nustatyti kartą per 2 savaites 16 savaičių, po to kartą per mėnesį 2 mėnesius, o vėliau – kartą per 3 mėnesius. Jei ALT aktyvumas 2–3 kartus viršija viršutinę normos ribą, rekomenduojama šį tyrimą atlikti kas savaitę. Jei ALT aktyvumas 3–5 kartus viršija viršutinę normos ribą, takrino dozę reikia sumažinti iki 40 mg per parą, o fermentų aktyvumą stebėti kas savaitę. Kai ALT aktyvumas normalizuojasi, galima atnaujinti dozės titravimą, o transaminazių aktyvumą reikia nustatyti kartą per 2 savaites. Jei ALT aktyvumas 5 kartus viršija viršutinę normos ribą, vaisto vartojimą reikia nutraukti ir toliau stebėti, ar neatsiranda galimų toksinio hepatito požymių. Jei atsiranda gelta (bendras bilirubino kiekis paprastai viršija 3 mg/dl) arba padidėjusio jautrumo simptomų (pvz., karščiavimas), takrino gydymą reikia nutraukti visam laikui, jo nebeatnaujinant. Takrino hepatotoksinio poveikio tyrimuose 88 % pacientų galėjo atnaujinti gydymą šiuo vaistu, o 72 % atvejų buvo pasiekta didesnė dozė, nei ta, kurią pasiekus reikėjo nutraukti vaisto vartojimą.

Atnaujinant takrino vartojimą, serumo fermentų kiekis turi būti matuojamas kas savaitę. Kai transaminazių aktyvumas sunormalėja, takrino vartojimas atnaujinamas po 10 mg 4 kartus per parą. Po 6 savaičių dozę galima didinti, jei nėra sunkių šalutinių poveikių ir transaminazių kiekis neviršija trijų ar daugiau kartų viršutinės normos ribos. Kai transaminazių kiekis sunormalėja, gydymą galima atnaujinti, net jei ALT kiekis buvo iki 10 kartų didesnis už viršutinę normos ribą. Tačiau padidėjusio jautrumo takrinui, pasireiškiančio eozinofilija arba granulomatoziniu hepatitu, atvejais vaisto pakartotinai skirti neleidžiama.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapinis takrino poveikis

Takrinas gali pailginti Alzheimerio liga sergančių pacientų išgyvenamumą ir sumažinti poreikį būti hospitalizuojamiems. Dvejų metų stebėjimas, kuriame dalyvavo 90 % iš 663 pacientų, dalyvavusių 30 savaičių trukmės takrino klinikiniame tyrime, parodė, kad tie, kurie vartojo daugiau nei 80 mg takrino per parą, mirė ar buvo hospitalizuoti rečiau nei tie, kurie vartojo mažesnes vaisto dozes (šansų santykis > 2,7). Nors kontrolinės grupės nebuvimas apsunkina rezultatų apibendrinimą, dozės ir atsako ryšys juos daro daug žadantį.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesilas

Donepezilo hidrochloridas (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-monohidrochloridas) yra antrasis acetilcholinesterazės inhibitorius, patvirtintas Jungtinėse Valstijose vartoti Alzheimerio ligai gydyti. Jo pranašumai, palyginti su takrinu, yra galimybė vartoti vieną kartą per parą, reikšmingo hepatotoksinio poveikio nebuvimas ir poreikis reguliariai stebėti serumo fermentų aktyvumą. Be to, nereikia ilgo dozės titravimo, o gydymą galima pradėti nedelsiant terapine doze. In vitro donepezilas yra gana selektyvus blokuojant acetilcholinesterazę ir turi mažesnį poveikį butilcholinesterazei.

Farmakokinetika

Vartojant per burną, donepezilo biologinis prieinamumas siekia 100 %, ir maistas jam įtakos neturi. Vaisto koncentracija plazmoje pasiekia didžiausią reikšmę po 3–4 valandų po išgėrimo, o pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris yra 12 l/kg. 96 % donepezilo jungiasi su plazmos baltymais, daugiausia su albuminu (75 %) ir rūgštiniu alfa1-glikoproteinu (21 %). Pusinės eliminacijos periodas yra 70 valandų. Donepezilo metabolizmas kepenyse vyksta veikiant CYP3D4 ir CYP2D6 fermentams ir gliukuronidacijos būdu. Dėl to susidaro du aktyvūs metabolitai, du neaktyvūs metabolitai ir daug mažų metabolitų – visi jie išsiskiria su šlapimu. Gamintojo teigimu, sergant kepenų ligomis (pvz., neprogresuojančia alkoholine ciroze), vaisto kepenų klirensas sumažėja 20 %, palyginti su sveikais asmenimis. Sergant inkstų ligomis, donepezilo klirensas nekinta.

Farmakodinamika

Donepezilas yra nekonkurencinis, grįžtamojo poveikio acetilcholino hidrolizės inhibitorius. Taigi, jis daugiausia padidina šio neuromediatoriaus sinapsinę koncentraciją smegenyse. Donepezilas yra aktyvesnis acetilcholinesterazės inhibitorius nei takrinas ir 1250 kartų veiksmingesnis blokuojant acetilcholinesterazę nei butilcholinesterazę. Yra tiesinė koreliacija tarp geriamosios dozės (1–10 mg/d.) ir vaisto koncentracijos plazmoje.

Klinikiniai tyrimai

Keliuose klinikiniuose tyrimuose įrodytas veiksmingumas lėtinant AD simptomų progresavimą. 12 savaičių trukmės dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime su pacientais, kuriems buvo diagnozuota Alzheimerio liga, 5 mg donepezilo per parą dozė reikšmingai pagerino ADAS-Cog (Alzheimerio ligos vertinimo skalės / kognityvinių funkcijų subskalės) skalę, palyginti su placebu. Mažesnės dozės (1 mg ir 3 mg per parą) reikšmingo poveikio nepastebėta. Kitame 12 savaičių trukmės dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime 5 mg ir 10 mg donepezilo dozės reikšmingai pagerino ADAS-Cog skalę, palyginti su placebu. Skirtumai tarp 5 mg ir 10 mg grupių nebuvo statistiškai reikšmingi. Kontrolinio tyrimo metu po 3 savaičių pertraukos nebuvo nustatyta jokio terapinio donepezilo poveikio. Iki 12-osios savaitės pabaigos pacientams, vartojusiems donepezilą, taip pat buvo nustatytas statistiškai reikšmingas (palyginti su placebo grupe) pagerėjimas pagal CIВIC-Plus skalę, kuri leidžia įvertinti gydytojo klinikinį įspūdį remiantis pokalbio su pacientu ir jo globėju rezultatais.

Donepezilo veiksmingumas taip pat buvo įrodytas 30 savaičių trukmės tyrime, kurio metu pacientų būklė buvo vertinama naudojant ADAS ir CIВIC-Plus skales. Pirmąsias 24 tyrimo savaites buvo taikomas aktyvus gydymas, o tyrimai buvo organizuojami pagal dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą principą; paskutines 6 savaites – vaisto vartojimo nutraukimo laikotarpis, organizuotas pagal aklą, placebu kontroliuojamą principą. Pacientai atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į tris grupes: viena vartojo 5 mg donepezilo per parą dozę, kita – 10 mg per parą dozę (po savaitės 5 mg dozės vartojimo per parą), o trečioji – placebą. Po 24 savaičių abiejose donepezilą vartojusių pacientų grupėse pastebėtas statistiškai reikšmingas (palyginti su placebu) pagerėjimas pagal ADAS-Cog ir CIВIC-Plus skales. Reikšmingų skirtumų tarp pacientų, vartojusių 5 mg ir 10 mg donepezilo, nebuvo. Tačiau po 6 savaičių aklo vaisto vartojimo nutraukimo laikotarpio reikšmingų ADAS-Cog skirtumų tarp pacientų, vartojusių donepezilą ir placebą, nebuvo. Tai parodė, kad donepezilas neturi įtakos ligos eigai. Tiesioginių takrino ir donepezilo lyginamųjų tyrimų neatlikta, tačiau didžiausias ADAS-Cog pagerėjimo laipsnis vartojant donepezilą buvo mažesnis nei vartojant takriną.

Su vaisto vartojimu susijusios problemos

Donepezilo preparatas neturi hepatotoksinio poveikio. Kadangi donepezilo preparatas sustiprina parasimpatinės sistemos aktyvumą, pacientams, sergantiems supraventrikuline širdies aritmija, įskaitant sinusinio mazgo silpnumo sindromą, šį vaistą reikia skirti atsargiai. Dėl parasimpatomimetinio poveikio donepezilo preparatas gali sukelti virškinimo trakto sutrikimus ir padidinti skrandžio sulčių rūgštingumą. Gydymo donepezilo preparatu metu pacientus, vartojančius nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU) ir kuriems anksčiau buvo skrandžio opa, reikia atidžiai stebėti dėl virškinimo trakto kraujavimo rizikos. Vartojant 10 mg per parą dozę, pykinimas, viduriavimas ir vėmimas pasireiškia dažniau nei vartojant 5 mg per parą dozę.

Šalutinis poveikis

Dažniausi donepezilio nepageidaujami reiškiniai yra viduriavimas, pykinimas, nemiga, vėmimas, mėšlungis, nuovargis ir anoreksija (9.6 lentelė). Jie paprastai būna lengvi ir išnyksta tęsiant gydymą. Nepageidaujamas poveikis dažniau pasireiškia moterims ir vyresnio amžiaus žmonėms. Pykinimas, viduriavimas ir vėmimas yra dažniausi donepezilio nepageidaujami reiškiniai, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Viename iš cituotų tyrimų pacientai, vartoję 10 mg per parą (po savaitės 5 mg per parą vartojimo), dažniau nutraukė gydymą nei vartoję 5 mg per parą. Atvirojoje tyrimo fazėje, kai po 6 savaičių dozė buvo padidinta iki 10 mg per parą, šis nepageidaujamas poveikis buvo retesnis nei vartojant greitesnį dozės didinimą; jo dažnis buvo toks pat kaip ir pacientų, vartojusių 5 mg per parą.

Vaistų sąveika

In vitro tyrimai rodo, kad didelė dalis suvartoto vaisto jungiasi su plazmos baltymais ir gali išstumti kitus vaistus (furosemidą, varfariną, digoksiną) iš jų jungimosi prie baltymų. Tačiau lieka neaišku, ar šis reiškinys turi klinikinę reikšmę. Šis klausimas yra labai svarbus, nes daugelis Alzheimerio liga sergančių pacientų vienu metu vartoja kelis vaistus. Nors gamintojas teigia, kad donepezilo prisijungimui prie albumino furozemidas, varfarinas ar digoksinas neturi įtakos, lieka neaišku, kaip keičiasi donepezilo poveikis pacientams, sergantiems mitybos nepakankamumu ar kacheksija. Gamintojas taip pat teigia, kad donepezilas neturi reikšmingo farmakokinetikos poveikio varfarino, teofilino, cimetidino, digoksino veikimui, nors duomenų, patvirtinančių tai, nepateikta. Dėl butilcholinesterazės blokados sukcinilcholino poveikis gali sustiprėti. Vaistai, slopinantys CYP2D6 arba CYP3A4, gali slopinti donepezilo metabolizmą, todėl padidėja abiejų junginių kiekis serume. Priešingai, CYP2D6 arba CYP3A4 induktoriai gali padidinti donepezilo eliminaciją.

Dozavimas ir vartojimas

Donepezilo hidrochlorido yra tablečių, kurių sudėtyje yra 5 mg ir 10 mg donepezilo hidrochlorido. Rekomenduojama pradėti gydymą 5 mg doze vieną kartą per parą. Siekiant sumažinti nepageidaujamą poveikį, kuris pasireiškia esant didžiausiai vaisto koncentracijai, vaistas paprastai vartojamas vakare, o didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama miego metu. Klinikinių tyrimų rezultatai neleidžia tiksliai atsakyti, ar patartina didinti donepezilo dozę nuo 5 iki 10 mg per parą. Nors statistiškai reikšmingų šių dviejų dozių veiksmingumo skirtumų nenustatyta, pastebėta tendencija, kad 10 mg/parą dozė yra veiksmingesnė, palyginti su 5 mg/parą doze. Pacientas ir gydytojas turėtų kartu nuspręsti, ar tikslinga didinti dozę iki 10 mg/parą. Pusinės eliminacijos laikas yra 70 valandų, tačiau šis rodiklis buvo nustatytas jauniems žmonėms, o panašūs tyrimai su senyvo amžiaus žmonėmis nebuvo atlikti. Kadangi farmakokinetikos ir farmakodinamikos pokyčiai senyvo amžiaus pacientams gali padidinti vaisto pusinės eliminacijos periodą, šios amžiaus grupės pacientams geriau vartoti 5 mg/parą dozę. Patirtis rodo, kad dozę nuo 5 mg iki 10 mg per parą reikia didinti ne anksčiau kaip po 4–6 savaičių, atidžiai stebint gydomąjį ir galimą šalutinį poveikį.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantaminas

Konkurencingas grįžtamasis acetilcholinesterazės inhibitorius, neveikiantis butirilcholinesterazės. Be to, dėl alosterinio poveikio jis gali padidinti nikotininių cholinerginių receptorių jautrumą. Daugiacentriai tyrimai, atlikti Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Europoje, parodė, kad vaistas, vartojamas 16 mg per parą ir 24 mg per parą dozėmis, pagerina ADAS balus, atspindinčius kalbos, atminties ir motorinių funkcijų būklę. Šalutinis poveikis pastebėtas 13 % pacientų, vartojusių 16 mg per parą dozę, ir 17 % pacientų, vartojusių 24 mg per parą dozę. Šiuo metu vaisto vartojimą Alzheimerio ligai gydyti patvirtino FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigminas

„Pseudonegrįžtamasis“ karbamato cholinesterazės inhibitorius, selektyviai veikiantis hipokampe ir smegenų žievėje. 26 savaičių trukmės dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime vaistas buvo veiksmingesnis už placebą, teigiamai paveikdamas atmintį ir kitas kognityvines funkcijas, taip pat paciento kasdienę veiklą. Didesnės dozės (6–12 mg/d.) turėjo reikšmingesnį poveikį nei mažesnės dozės (1–4 mg). Pastarosios veiksmingumas viename tyrime nesiskyrė nuo placebo. Gydymas paprastai pradedamas 1,5 mg doze du kartus per parą, vėliau, atsižvelgiant į poveikį, ją galima palaipsniui didinti iki 3 mg du kartus per parą, 4,5 mg du kartus per parą, 6 mg du kartus per parą. Tarpas tarp dozės didinimo turi būti ne trumpesnis kaip 2–4 savaitės. Šalutinis poveikis (įskaitant svorio kritimą) pasireiškia maždaug pusei pacientų, vartojančių dideles vaisto dozes, o 25 % atvejų reikia nutraukti jo vartojimą.

Memantinas yra amantadino darinys, mažo afiniteto nekonkurencinis NMDA receptorių antagonistas ir glutamaterginės transmisijos moduliatorius. Dvigubai akli, placebu kontroliuojami tyrimai parodė, kad pacientams, sergantiems Alzheimerio liga ir vidutinio sunkumo ar sunkia demencija, gydymas memantinu sulėtina kognityvinio sutrikimo progresavimą, padidina motyvaciją, motorinį aktyvumą ir savarankiškumą kasdieniame gyvenime bei sumažina naštą globėjams. Pradinė memantino dozė yra 5 mg per parą, kuri po savaitės padidinama iki 10 mg per parą, o jei poveikis nepakankamas, – iki 20 mg per parą. Vėliau, jei reikia, dozę galima padidinti iki 30 mg per parą.

Eksperimentiniai farmakologiniai Alzheimerio ligos gydymo metodai

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Cholinesterazės inhibitoriai

Fizostigminas yra trumpo veikimo, grįžtamojo poveikio cholinesterazės inhibitorius, kurį reikia dažnai dozuoti. Jo vartojimą riboja dažnas periferinis cholinerginis poveikis, pvz., pykinimas ir vėmimas. Sukurta ilgai veikianti geriamoji fizostigmino forma, kurios veiksmingumas III fazės klinikiniuose tyrimuose įrodytas, tačiau dėl dažno šalutinio poveikio ji nebenaudojama.

Eptastigminas yra ilgai veikianti fizostigmino (heptilfizostigmino) forma, kuri parodė tam tikrą naudą Alzheimerio ligai gydyti, nors dozės ir atsako kreivė buvo apversta U formos. Dėl dažno šalutinio poveikio virškinimo traktui ir pranešto agranulocitozės atvejo šio vaisto nerekomenduojama vartoti Alzheimerio ligai gydyti.

Metrifonatas yra negrįžtamojo poveikio acetilcholinesterazės inhibitorius, savo chemine struktūra panašus į nuodingas dujas. Metrifonatas blokuoja acetilcholinesterazę daug labiau nei butilcholinesterazė. Šiuo metu jis vartojamas šistosomozei gydyti. In vivo vaistas paverčiamas dichlorvosu – ilgai veikiančiu organiniu cholinesterazės inhibitoriumi. Tyrimai su gyvūnais ir ankstyvieji klinikiniai tyrimai parodė daug žadančių rezultatų, tačiau dėl toksiškumo vaistas šiuo metu nėra patvirtintas vartoti Alzheimerio ligai gydyti.

[ 27 ], [ 28 ]

Muskarino receptorių agonistai

Iki šiol nustatyti penki muskarino receptorių tipai (M1–M5), kurie dalyvauja kontroliuojant kognityvines ir laikysenos funkcijas. Šie receptoriai yra susieti su G baltymu ir randami smegenyse bei autonominėje nervų sistemoje. M1 receptoriai dažniausiai yra smegenų srityse, atsakingose už atmintį ir mokymąsi, ir jiems įtakos neturi Alzheimerio ligos progresavimas. M4 receptoriai yra ypač įdomūs, nes jų tankis smegenų žievėje padidėja sergant Alzheimerio liga. Vartojami sistemiškai, muskarino receptorių agonistai negali imituoti normalios receptorių impulsinės stimuliacijos, todėl tikėtina, kad tai yra jų sumažėjusio jautrumo (desensibiliacijos) priežastis. Tačiau, remiantis kai kuriais duomenimis, toninis receptorių stimuliavimas gali būti svarbus dėmesio ir budrumo palaikymo procesuose. Klinikiniai muskarino receptorių agonistų tyrimai parodė, kad jie gali turėti teigiamą poveikį. Gali būti, kad šie vaistai gali būti naudingesni vėlyvoje ligos stadijoje, kai presinapsinių cholinerginių neuronų skaičius yra žymiai sumažėjęs, arba kartu su cholinesterazės inhibitoriais.

Milamelinas. Nespecifinis dalinis muskarininių receptorių agonistas, gerinantis kognityvines funkcijas laboratoriniame modelyje. Vaistą gerai toleruoja tiek sveiki žmonės, tiek Alzheimerio liga sergantys pacientai. Nors milamelino dozė, reikalinga centrinei cholinerginei sistemai stimuliuoti, yra mažesnė nei dozė, užtikrinanti periferinės cholinerginės sistemos aktyvaciją, vartojant vaistą galimas šalutinis poveikis, pvz., pykinimas, vėmimas ir skausmingi pilvo spazmai. Šiuo metu atliekamas daugiacentris milamelino tyrimas dėl Alzheimerio ligos.

Ksanomelinas. Dalinis M1 ir M4 receptorių agonistas. Tyrimai parodė, kad vaistas paprastai yra pakankamai toleruojamas, tačiau kai kuriais atvejais vaisto vartojimą teko nutraukti dėl šalutinio poveikio iš virškinimo trakto ir arterinės hipotenzijos. III fazės tyrimas parodė tam tikrą teigiamą ksanomelino poveikį „nekognityviniams“ simptomams. Taip pat buvo tirta transderminė vaisto forma.

Nikotinas

Nikotino acetilcholino receptoriai taip pat atlieka svarbų vaidmenį kognityvinėse funkcijose. Prisijungdamas prie presinapsinių receptorių, nikotinas palengvina acetilcholino ir kitų neurotransmiterių, dalyvaujančių mokymesi ir atmintyje, išsiskyrimą. Remiantis tuo, galima daryti prielaidą, kad nikotino receptorių agonistai gali būti veiksmingi Alzheimerio ligos atveju.

Patomorfologiniai tyrimai ir funkcinis neurovaizdinimas atskleidė nikotino receptorių skaičiaus sumažėjimą pacientams, sergantiems Alzheimerio liga. Kai nikotinas skiriamas pacientams, sergantiems Alzheimerio liga, sumažėja įsibrovimo klaidų skaičius. Gydant nikotinu, pastebimas jo šalutinis poveikis afektinei būklei. Nikotinas gali būti skiriamas transdermiškai arba į veną. Galima daryti prielaidą, kad ligai progresuojant, nikotino veiksmingumas mažės – lygiagrečiai su nikotino receptorių skaičiaus ir jautrumo mažėjimu.

Neuronų mirties mechanizmai. Alzheimerio ligos gydymo perspektyvos siejamos su vaistų, galinčių paveikti neuronų pažeidimo ir mirties mechanizmus, kūrimu.

Kiti glutamato perdavimą veikiantys veiksniai

Kaip minėta, padidėjusi glutamaterginė transmisija gali skatinti apoptozę ir ląstelių mirtį. Dėl šios priežasties aniracetamas ir ampakinai gali būti naudingi Alzheimerio ligai gydyti.

Aniracetamas yra pirolidino darinys, veikiantis metabotropinius ir AMPA jautrius glutamato receptorius. Teigiama šių receptorių moduliacija gali palengvinti cholinerginę transmisiją. Laboratoriniams gyvūnams ir žmonėms, kuriems eksperimentiškai buvo sukeltas kognityvinis sutrikimas, aniracetamas pagerino testų rezultatus. Kai kuriuose klinikiniuose tyrimuose taip pat buvo įrodytas aniracetamo gebėjimas teigiamai paveikti kognityvines funkcijas, tačiau šių rezultatų nepatvirtino kiti autoriai. Vartojant vaistą buvo pastebėtas sumišimas, nuovargis, nerimas, neramumas, nemiga ir kai kurie kiti šalutiniai poveikiai, tačiau dėl jų nereikėjo nutraukti vaisto vartojimo. Vaistas neturėjo reikšmingo poveikio kepenų funkcijai.

Ampakinai. Sumažėjęs glutamato AMPA receptorių skaičius Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse gali sutrikdyti kalcio homeostazę ir pažeisti neuronus. Ampakinai gali padidinti AMPA receptorių aktyvumą ir palengvinti mokymosi bei atminties procesus, stiprindami ilgalaikę potenciaciją. Placebu kontroliuojami II fazės klinikiniai ampakinų tyrimai, atlikti su sveikais suaugusiais vyrais, parodė vaistų gebėjimą pagerinti tiesioginę atminties funkciją. Šiuo metu tiriamas ampakino CX-516 saugumas ir veiksmingumas.

Oksidacinį stresą mažinančios medžiagos

Laisvųjų radikalų oksidacija gali būti neuronų pažeidimo priežastis sergant AD ir kitomis neurodegeneracinėmis ligomis. Be to, laisvieji radikalai gali tarpininkauti beta-amiloido toksiniam poveikiui Alzheimerio ligos atveju (Pike, Cotman, 1996). Todėl antioksidaciniai vaistai gali būti veiksmingi gydant AD.

Vitaminas E ir selegilinas. Vitaminas E ir selegilinas pasižymi antioksidaciniu poveikiu. Dvejus metus trukęs dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas parodė, kad pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia Alzheimerio liga (matuojama pagal Klinikinės demencijos vertinimo skalę), vitaminas E (2000 TV/d.) ir selegilinas (10 mg/d.), vartojami atskirai ir kartu, atitolino kai kuriuos įvykius, kurie buvo naudojami kaip veiksmingumo vertinimo kriterijai: mirtį, apgyvendinimą slaugos namuose ir savęs priežiūros funkcijų praradimą. Tačiau vartojant selegilino ir vitamino E derinį, poveikio sustiprėjimo nepastebėta. Nei vaistas, nei derinys nepagerino kognityvinės funkcijos, palyginti su pradine būkle ar placebu.

Idebenonas. Idebenonas chemiškai panašus į ubichinoną – tarpinį oksidacinio fosforilinimo produktą. Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime idebenonas, vartojamas iki 360 mg per parą dozėmis, turėjo teigiamą poveikį Alzheimerio liga sergantiems pacientams. Pacientams, vartojusiems idebenoną, po 6 ir 12 gydymo buvo nustatyti palankesni ADAS balai (įskaitant ADAS-Cog kognityvinę subskalę) ir didesnis klinikinio bendro įspūdžio balas nei pacientams, vartojusiems placebą. Šiuo metu Jungtinėse Amerikos Valstijose vyksta III fazės idebenono klinikiniai tyrimai.

Ginkmedžio (Ginkgo biloba) augalo ekstraktai, galbūt turintys antioksidacinį ir anticholesterazinį aktyvumą, buvo plačiai išbandyti Alzheimerio ligos atveju. Keletas tyrimų parodė, kad jie gali turėti vidutinį teigiamą poveikį kai kurioms kognityvinėms funkcijoms, tačiau turi santykinai mažai įtakos bendrai būklei. Reikalingi tolesni šių vaistų veiksmingumo tyrimai. Kalcio kanalų blokatoriai. Kadangi kalcio homeostazės sutrikimas gali būti vienas iš neuronų pažeidimo ir mirties mechanizmų, buvo atlikti klinikiniai kalcio kanalų blokatorių (kalcio antagonistų) tyrimai Alzheimerio ligos atveju.

Nimodipinas. Pranešta, kad nimodipinas pagerina žmonių ir laboratorinių gyvūnų mokymąsi ir atmintį, nors šių rezultatų kiti autoriai nepatvirtino. Gali būti, kad neuronai yra selektyviai jautrūs tam tikrai nimodipino dozei, priklausomai nuo optimalaus kalcio kiekio ląstelėse. Taigi, vieno tyrimo su Alzheimerio liga sergančiais pacientais metu atminties rodikliai (bet ne kitos kognityvinės funkcijos) pagerėjo vartojant santykinai mažą nimodipino dozę (90 mg per parą), o vartojant didesnę dozę (180 mg per parą) vaisto poveikis nesiskyrė nuo placebo poveikio.

Nervų augimo faktorius

Nervų augimo faktorius (NGF) yra medžiaga, būtina cholinerginių neuronų išgyvenimui, regeneracijai ir funkcionavimui. NGF neuronai transportuoja retrogradine kryptimi ir jungiasi prie receptorių priekinėje smegenų bazinėje srityje, hipokampe ir smegenų žievėje. Dėl to padidėja acetilcholino sintezė dėl padidėjusios acetilcholino transferazės, fermento, užtikrinančio šio neurotransmiterio sintezę, gamybos. NGF neuroprotekcinės savybės buvo atskleistos primatams atliekant eksperimentą su neuronų pažeidimais. Vieno iš klinikinių tyrimų metu 3 pacientams, kuriems NGF buvo suleista į ventrikulę, buvo pastebėtas smegenų kraujotakos padidėjimas, verbalinės atminties pagerėjimas ir nikotino receptorių tankio padidėjimas. Matyt, NGF reguliuoja nikotino receptorių būklę ir gali pagerinti gliukozės metabolizmą smegenyse. Tačiau kadangi jis negali prasiskverbti pro hematoencefalinį barjerą, jo klinikinis panaudojimas yra ribotas. Medžiagų, kurios gali prasiskverbti pro hematoencefalinį barjerą ir sustiprinti endogeninio NGF poveikį, vartojimas gali būti veiksmingas Alzheimerio ligai ir kitoms neurodegeneracinėms ligoms gydyti.

Estrogenai

Estrogenai gali užkirsti kelią amiloidų kaupimuisi smegenyse ir skatinti cholinerginių neuronų išgyvenimą bei augimą. Nedidelis placebu kontroliuojamas tyrimas parodė, kad 5 savaites vartojant 17-P-estradiolį pagerėjo dėmesys ir žodinė atmintis. Epidemiologiniai duomenys netiesiogiai patvirtina, kad estrogenai gali atidėti Alzheimerio ligos atsiradimą. Perspektyviniame tyrime, kuriame dalyvavo didelė moterų grupė, iš kurių 12,5 % vartojo estrogenus kaip pakaitinę terapiją po menopauzės, pastebėta, kad moterims, vartojančioms estrogenus kaip pakaitinę terapiją, Alzheimerio liga išsivystė vėlesniame amžiuje nei moterims, kurios nevartojo hormonų. Santykinė Alzheimerio ligos išsivystymo rizika moterims, kurios nevartojo estrogenų po menopauzės, buvo tris kartus didesnė nei moterims, kurios vartojo estrogenus kaip pakaitinę terapiją, net atsižvelgiant į etninę kilmę, išsilavinimą ir ALOE genotipą. Papildomas teigiamo estrogenų poveikio patvirtinimas buvo gautas atliekant tyrimą su išėjusiomis į pensiją moterimis: pastebėta, kad moterims, vartojusioms estrogenus, Alzheimerio ligos išsivystymo rizika buvo mažesnė nei toms, kurios negavo pakaitinės hormonų terapijos. Teigiamas rezultatas priklausė nuo vartojimo trukmės ir estrogeno dozės. Moterims, sergančioms Alzheimerio liga, vartojant estrogenus, SPECT duomenimis, EEG pastebėtas lėtųjų bangų aktyvumo sumažėjimas ir smegenų kraujotakos padidėjimas motorinėje žievėje ir bazinėje kaktinėje žievėje. Moterims, sergančioms Alzheimerio liga, Mini psichinės būklės tyrimo (MMSE) balai padidėjo praėjus 3 ir 6 savaitėms po estrogenų vartojimo pradžios. Tačiau du neseniai atlikti dvigubai akli, placebu kontroliuojami tyrimai nepatvirtino, kad estrogenas sulėtina Alzheimerio ligos progresavimą.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinuotas gydymas

Kadangi Alzheimerio ligos patogenezė, matyt, yra daugiafaktorinė, atrodo logiška jai gydyti naudoti kelių vaistų derinį. Gali būti, kad ateityje Alzheimerio ligai gydyti bus taikomas kombinuotas (multimodalinis) metodas, panašus į šiuo metu taikomą gydant arterinę hipertenziją, širdies ligas, vėžį ir AIDS. Retrospektyvi 30 savaičių trukmės takrino tyrimo rezultatų analizė parodė, kad moterims, kurios kartu vartojo estrogenus, pastebėtas reikšmingesnis funkcinių ir kognityvinių rodiklių pagerėjimas. Yra įrodymų apie teigiamą cholinesterazės inhibitorių ir glutamaterginio vaisto memantino derinio poveikį. Tačiau tik perspektyvus cholinesterazės inhibitorių derinių su estrogenais, memantinu ar kitais vaistais tyrimas leis mums nustatyti jų veiksmingumą ir rekomenduoti juos kaip standartinę terapiją. Dviejų ar daugiau vaistų derinys ne visada padidina poveikį. Pavyzdžiui, vitamino E ir selegilino tyrimas parodė, kad kiekvienas vaistas buvo pranašesnis už placebą pagal daugelį „nekognityvinių“ rodiklių, tačiau papildomos naudos, kai vaistai buvo derinami, nepastebėta. Kombinuota Alzheimerio ligos terapija apima ne tik kelių vaistų derinimą, bet ir vaistų terapijos derinimą su psichosocialinėmis intervencijomis, siekiant ištaisyti Alzheimerio ligos metu atsirandančius kognityvinius ir elgesio sutrikimus.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]