Demencija sergant Alzheimerio liga: kas atsitinka?

Makroskopiniai Alzhaimerio ligos pokyčiai apima išsklaidytą smegenų atrofiją, sumažinant susiuvimų apimtį ir vagų išsiplėtimą. Patologinės analizės metu pacientams, sergantiems Alzhaimerio liga, diagnozuojamos senyvios plokštelės, neurofibriliniai glomerulai ir sumažėja neuronų skaičius. Galimi panašūs pokyčiai ir normalus smegenų senėjimas, tačiau Alzheimerio liga jiems būdinga jų kiekybinė išraiškos ir lokalizacijos reikšmė, kuri yra diagnostinė reikšmė.

[1], [2], [3], [4]

Cholinerginės sistemos

Alzheimerio liga smegenyse sutrikdo cholinerginių sistemų funkcionavimą. Ten buvo neigiama koreliacija tarp specifinis aktyvumas Atidarius acetiltrasferazę (fermento, atsakingo už acetilcholino sintezės) ir demencijos sunkumo kaip nustatoma naudojant specialius skalės prieš mirtį. Alzheimerio liga pažymėta selektyvi cholinerginių neuronų mirtis. Tiek laboratoriniai gyvūnai, tiek žmonės atskleidė neigiamą anticholinerginių agentų poveikį atrankos testų atlikimui. Tuo pat metu cholinerginį aktyvumą didinančių agentų naudojimas pagerino laboratorinių gyvūnų ir žmonių, turinčių struktūrinių smegenų pokyčių ar veikiamų anticholinerginiais vaistiniais preparatais, rezultatus. Vaidmuo silpnėjančio veiklos Cholinerginį sistemų Alzheimerio ligos patogenezės ir patvirtinkite teigiamų klinikinių tyrimų rezultatais, cholinesterazės inhibitoriai - fermento, teikiančių medžiagų apykaitos degradaciją acetilcholino.

[5], [6], [7], [8],

Adrenergic sistemos

Neiradiciniai Alzhaimerio ligos pokyčiai yra sudėtingi. Cholinerginio aktyvumo pokyčius gali sustiprinti kitų neurotransmiterių sistemų disfunkcija. Klonidinas, kuris yra presinaptinių alfa 2 adrenerginių receptorių agonistas, gali sutrikdyti priekinės žievės funkciją. Alfa-2-adrenerginiai antagonistai (pvz., Iidazoksanas) padidina noradrenalino atpalaidavimą blokuojant presinaptinius receptorius. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad cholinesterazės inhibitoriai padidina mokymosi gebėjimus, o presinepsinių alfa 2 adrenerginių receptorių blokada gali padidinti šį poveikį. Taigi in mokymosi laboratoriniams gyvūnams padidėjimas suleidžiamas subslenksčio dozę acetilcholinesterazės inhibitorių kartu su alfa-2 adrenerginių receptorių antagonistų. Šiuo metu vyksta klinikiniai šio narkotikų derinio tyrimai.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Neuronų mirties mechanizmai

Įspūdingos amino rūgštys

Ekshibiacinės amino rūgštys (VAL) gali atlikti svarbų vaidmenį Alzheimerio ligos patogenezėje. Nustatyta, kad apoptozė (užprogramuota ląstelių mirtis) gali būti padidėjęs glutamaterginių galvos smegenų sistemų aktyvumas. Didelės glutamato ir aspartato koncentracijos yra aptinkamos hipokampa, kortiko-kortikos ir kortiko-striatinėse projekcijose. Glutamato receptorių aktyvacija sukelia ilgalaikį potencijavimą, kuris gali būti atminties pėdsakų formavimo pagrindas. Šių receptorių hiperstimuliacija gali sukelti neurotoksinį poveikį. Nustatyti trys ionotropinių BAA receptorių tipai: NMDA, AMPA ir acetatas. NMDA receptoriai, kurie atlieka svarbų vaidmenį atmintyje ir mokymosi procesuose, gali būti stimuliuojami glutamatu ir aspartatu, o NMDA pati yra glutamo rūgšties cheminis analogas. NMDA receptoriaus glutamato stimuliacijos poveikis yra alosterinis, moduliuojamas receptorių, sąveikaujančių su poliaminu ir glicinu, receptorius. Kalcio kanalas, susietas su NMDA receptoriumi, blokuojamas magnio jonais potencialiai priklausomu būdu. NMDA receptoriaus antagonistai, veikiantys tik po receptorių aktyvacijos, taip pat turi jonų kanalą sujungiančią vietą. Laboratoriniai gyvūnai rodo NMDA- ir AMPA receptorių antagonistų neuroprotektines savybes.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oksidacinis stresas

Ozavimas su laisvųjų radikalų susidarymu, bent jau iš dalies, gali būti atsakingas už neuronų žalą Alzhaimerio liga ir kitas neurodegeneracines ligas. Manoma, kad toksinį B-amiloido poveikį Alzhaimerio liga lemia laisvieji radikalai. "Valytojai" laisvųjų radikalų ir kitų vaistų, kurie slopina oksidacinį neuronų žalą (pvz, imunosupresantai, kurie slopina transkripcijos faktorius, dalyvaujančių neurodegeneracinių procesas) ateityje gali vaidinti svarbų vaidmenį Alzhaimerio ligos gydymui.

Kalcis

Kalcis yra cheminis mediatorius, kuris vaidina svarbų vaidmenį neuronų veikimui. Be to, žalą neuronams gali sukelti kalcio homeostazės pažeidimas. Atliekant laboratorinių gyvūnų ir žmonių tyrimus, nustatyta, kad nimodipinas (bet ne kiti kalcio kanalų blokatoriai) gali pagerinti atmintį ir mokymąsi.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Uždegimas

Dėl dalyvavimo uždegiminių mechanizmų Alzheimerio ligos patogenezėje epidemiologiniai duomenys rodo, aptikimo uždegiminių veiksniai neurodegeneraciją zonose, taip pat gautus in vitro ir in laboratoriniais gyvūnais duomenis. Tai buvo nustatyta, kad Alzheimerio liga yra mažiau paplitęs pacientams ilgalaikius nesteroidinių priešuždegiminių vaistų (NVNU), taip pat dalyvaus apie reumatoidinio artrito. Būsimasis tyrimas Baltimorėje (JAV) nustatė, mažesnę riziką susirgti Alzheimerio liga žmonėms, kurie vartoja NVNU daugiau nei 2 metus, palyginti su atitinkamo amžiaus kontrolinės grupės, ir kuo ilgiau jie paėmė NVNU, tuo mažesnė ligų riziką. Be to, stebina dvynių poras, keliančių Alzheimerio ligos pavojų, NVNU vartojimas sumažino ligos vystymosi riziką ir trukdė jos vystymuisi.

Nes žymenys uždegimu neurodegeneracijos Alzheimerio ligos srityse atskleidė interleukinus IL-I ir IL-6, aktyvuotos mikroglijai, CLQ (anksti komponentai komplemento kaskados), taip pat kaip ūminės fazės reaguojančias medžiagas. Tyrimai su audinių kultūromis in vitro ir laboratoriniais gyvūnais patvirtina koncepciją, kad uždegiminiai veiksniai gali dalyvauti astmos patogenezėje. Pavyzdžiui, transgeninis pelių modelis, buvo parodyta, kad padidėjo gamybą IL-6 yra susijęs su neurodegeneraciją vystymosi, ir P-amiloido toksiškumas yra stiprinamas CLQ, kuris yra susijęs su juo ir skatina jo agregaciją. Skirtingose ląstelių kultūrose IL-2 padidina amiloido pirmtakų baltymų susidarymą ir padidina toksišką P-amiloido 1-42 poveikį.

Amiloido baltymo metabolizmas

Pagal Selkoe pasiūlytą amiloido kaskados hipotezę, amiloido formavimas yra Alzhaimerio ligos patogenezės inicijavimo etapas. Netirtos plokštelės, kuriose yra amiloido, yra Alzheimerio liga tose smegenų srityse, kurios dalyvauja atminties procesuose, o šių plokštelių tankis yra proporcingas kognityvinių sutrikimų sunkumui. Be to, genetinės mutacijos, kuriomis kyla Alzhaimerio liga, yra susijusios su padidėjusia gamyba ir amiloido nusėdimu. Be to, pacientams, sergantiems Dauno sindromu, kurie gauna iki 50 metų, Alzheimerio liga mažens randama smegenų amiloido indėliai - ilgai prieš kitų patologinių plėtra keičia charakteristika Alzheimerio liga. In vitro beta amiloidas pažeidžia neuronus, aktyvina mikroglia ir uždegiminius procesus, blokuoja P-amiloido susidarymą, apsaugo nuo toksinio poveikio. Transgeninėse pelėse, persodintose su mutantiniu žmogaus amiloido pirmtako baltymo genu, išsivysto daugelis Alzhaimerio ligos patomorfologinių požymių. Farmakologiniu požiūriu pradinis amiloido kaskados etapas yra galimas terapinės Alzheimerio ligos gydymo tikslas.

Tau baltymo metabolizmas

Neurofibriliniai glomerulai yra dar vienas charakteristikos patologistinis Alzhaimerio ligos žymuo, tačiau jie taip pat pasitaiko daugelyje kitų neurodegeneracinių ligų. Glomerulai susideda iš susietų gijų, susidariusių dėl tau baltymo patologinės agregacijos. Dažniausiai jie yra akonuose. Tau baltymo patologinis fosforilinimas gali sutrikdyti mikrotubulų sistemos stabilumą ir dalyvauti glomerulų formavime. Fosforilinto Tau yra aptinkamas hipokampo, priekinės ir Parietal žievės, t.y. Tose srityse, kad jie yra paveikti ligos Alzheimerio liga. Priemonės, kurios veikia tau baltymų metabolizmą, gali apsaugoti neuronus nuo sunaikinimo, susijusio su glomerulų susidarymu.

Genetika ir molekulinė biologija

Kai kurių Alzheimerio ligos atvejais plėtros yra susijęs su mutacijos įvedamos genų, koduojančių presenilino 1, 2, presenilino ir amiloido proteino prekursoriaus. Kiti genotipai, pavyzdžiui, APOE-e4, yra susiję su padidėjusia Alzhaimerio ligos rizika. Yra trys alelis apolipoproteino E geno (APOE), lokalizuota ant 19-oji chromosomos: APOE-E2 ir APOE-es ir APOE-E4. Allele APOE-e4, dažniau pasitaikantis vyresnio amžiaus žmonėms, kurie yra globos įstaigose. Kai kurių tyrimų, iš APOE-e4 alelio buvimas pacientams, sergantiems Alzheimerio liga su vėlyvojo pradžios buvo susijęs su padidėjusia rizika susirgti šia liga, jaunesnio amžiaus po mirties ir sunkesnę ligos eigą, tačiau kiti mokslininkai, nebuvo patvirtinta šios išvados.