Demencija sergant Alzheimerio liga - kas vyksta?

Makroskopiniai Alzheimerio ligos pokyčiai apima difuzinę smegenų atrofiją, kai sumažėja susisukimų tūris ir išsiplečia vagos. Patohistologinio Alzheimerio liga sergančių pacientų tyrimo metu nustatomos senatvinės plokštelės, neurofibriliniai raizginiai ir sumažėja neuronų skaičius. Panašūs pokyčiai galimi ir normaliai senstant smegenims, tačiau Alzheimerio ligai būdinga jų kiekybinė raiška ir lokalizacija, turinti diagnostinę reikšmę.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cholinerginės sistemos

Sergant Alzheimerio liga, sutrinka cholinerginių sistemų veikimas smegenyse. Nustatyta neigiama koreliacija tarp acetilcholino transferazės (fermento, atsakingo už acetilcholino sintezę) aktyvumo po mirties ir demencijos sunkumo, nustatyto naudojant specialias skales prieš pat mirtį. Alzheimerio ligos atveju pastebėta selektyvi cholinerginių neuronų žūtis. Nustatytas neigiamas anticholinerginių vaistų poveikis atminties testų rezultatams tiek laboratoriniams gyvūnams, tiek žmonėms. Tuo pačiu metu vaistų, stiprinančių cholinerginį aktyvumą, vartojimas pagerino testų rezultatus laboratoriniams gyvūnams ir žmonėms, kuriems buvo smegenų struktūrinių pokyčių arba kurie buvo paveikti anticholinerginių vaistų. Susilpnėjusio cholinerginės sistemos aktyvumo vaidmenį Alzheimerio ligos patogenezėje taip pat patvirtina teigiami cholinesterazės inhibitorių, fermento, užtikrinančio acetilcholino metabolinę degradaciją, klinikinių tyrimų rezultatai.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenerginės sistemos

Alzheimerio ligos neurocheminiai pokyčiai yra sudėtingi. Cholinerginio aktyvumo pokyčius gali sustiprinti kitų neuromediatorių sistemų disfunkcija. Klonidinas, būdamas presinapsinių alfa2 adrenerginių receptorių agonistu, gali sutrikdyti priekinės žievės funkciją. Alfa2 adrenerginių receptorių antagonistai (pvz., idazoksanas) padidina norepinefrino išsiskyrimą blokuodami presinapsinius receptorius. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad cholinesterazės inhibitoriai gerina mokymosi gebėjimus, o presinapsinių alfa2 adrenerginių receptorių blokada gali sustiprinti šį poveikį. Taigi, laboratoriniams gyvūnams, kuriems buvo skirta mažesnė nei slenkstinė acetilcholinesterazės inhibitorių dozė kartu su alfa2 adrenerginių receptorių antagonistais, buvo pastebėtas mokymosi gebėjimų padidėjimas. Šiuo metu atliekami klinikiniai šio vaistų derinio tyrimai.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Neuronų mirties mechanizmai

Sužadinančios aminorūgštys

Sužadinančios aminorūgštys (EAA) gali atlikti svarbų vaidmenį Alzheimerio ligos patogenezėje. Nustatyta, kad apoptozė (programuota ląstelių mirtis) gali atsirasti dėl padidėjusio smegenų glutamaterginių sistemų aktyvumo. Didelės glutamato ir aspartato koncentracijos aptinkamos hipokampe, kortikos-kortikalinėje ir kortikos-driatalinėje projekcijose. Glutamato receptorių aktyvacija sukelia ilgalaikę potenciaciją, kuri gali būti atminties pėdsakų susidarymo pagrindas. Šių receptorių hiperstimuliacija gali sukelti neurotoksinį poveikį. Nustatyti trys jonotropinių EAA receptorių tipai: NMDA, AMPA ir ikainatas. NMDA receptorius, kurie vaidina svarbų vaidmenį atminties ir mokymosi procesuose, gali stimuliuoti glutamatas ir aspartatas, o pati NMDA yra cheminis glutamo rūgšties analogas. Glutamato stimuliacijos poveikis NMDA receptoriui yra alosteriškai moduliuojamas receptorių vietų, kurios sąveikauja su poliaminu ir glicinu. Su NMDA receptoriumi susijusį kalcio kanalą blokuoja magnio jonai priklausomai nuo įtampos. NMDA receptorių antagonistai, kurie veikia tik po receptoriaus aktyvacijos, taip pat turi jungimosi vietą jonų kanale. Laboratoriniams gyvūnams buvo parodytos tiek NMDA, tiek AMPA receptorių antagonistų neuroprotekcinės savybės.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oksidacinis stresas

Oksidacija, kurios metu susidaro laisvieji radikalai, gali būti bent iš dalies atsakinga už neuronų pažeidimus sergant Alzheimerio liga ir kitomis neurodegeneracinėmis ligomis. Teigiama, kad toksinį B-amiloido poveikį Alzheimerio ligai sukelia laisvieji radikalai. Laisvųjų radikalų gaudyklės ir kiti vaistai, slopinantys oksidacinį neuronų pažeidimą (pvz., imunosupresantai, slopinantys neurodegeneraciniame procese dalyvaujančių faktorių transkripciją), ateityje gali atlikti svarbų vaidmenį gydant Alzheimerio ligą.

Kalcis

Kalcis yra cheminis pasiuntinys, atliekantis gyvybiškai svarbų vaidmenį neuronų funkcijoje. Be to, neuronų pažeidimus gali sukelti kalcio homeostazės sutrikimas. Tyrimais, atliktais su laboratoriniais gyvūnais ir žmonėmis, nustatyta, kad nimodipinas (bet ne kiti kalcio kanalų blokatoriai) gerina atmintį ir mokymąsi.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Uždegimas

Uždegiminių mechanizmų dalyvavimą Alzheimerio ligos patogenezėje įrodo epidemiologiniai duomenys, uždegiminių veiksnių nustatymas neurodegeneracijos srityse, taip pat duomenys, gauti in vitro ir su laboratoriniais gyvūnais. Taigi nustatyta, kad Alzheimerio liga rečiau pasireiškia pacientams, kurie ilgą laiką vartoja nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU), taip pat tiems, kurie gydomi nuo reumatoidinio artrito. Baltimorėje (JAV) atliktas perspektyvinis tyrimas atskleidė mažesnę Alzheimerio ligos išsivystymo riziką asmenims, vartojantiems NVNU ilgiau nei 2 metus, palyginti su atitinkamo amžiaus kontroline grupe, o kuo ilgiau jie vartojo NVNU, tuo mažesnė buvo ligos rizika. Be to, nesuderinamoms dvynių poroms, kurioms gresia Alzheimerio liga, NVNU vartojimas sumažino ligos išsivystymo riziką ir atitolino jos pasireiškimo momentą.

Tarp uždegiminio proceso žymenų Alzheimerio ligos neurodegeneracijos srityse aptinkami interleukinai IL-1 ir IL-6, aktyvuotos mikroglijos, Clq (ankstyvasis komplemento kaskados komponentas) ir ūmios fazės reagentai. Tyrimai su audinių kultūromis in vitro ir laboratoriniais gyvūnais patvirtina koncepciją, kad uždegiminiai veiksniai gali dalyvauti AD patogenezėje. Pavyzdžiui, transgeninio pelės modelio tyrime buvo įrodyta, kad padidėjusi IL-6 gamyba yra susijusi su neurodegeneracijos vystymusi, o β-amiloido toksiškumą sustiprina Clq, kuris sąveikauja su juo ir skatina jo agregaciją. Įvairiose ląstelių kultūrose IL-2 padidina amiloido pirmtako baltymo gamybą ir sustiprina β-amiloido 1-42 toksinį poveikį.

Amiloidinių baltymų metabolizmas

Remiantis Selkoe pasiūlyta amiloido kaskados hipoteze, amiloido susidarymas yra pradinis Alzheimerio ligos patogenezės etapas. Neuritinės plokštelės, kuriose yra amiloido, Alzheimerio ligos metu yra tose smegenų srityse, kurios dalyvauja atminties procesuose, o šių plokštelių tankis yra proporcingas kognityvinio sutrikimo sunkumui. Be to, genetinės mutacijos, dėl kurių Alzheimerio liga yra susijusi su padidėjusia amiloido gamyba ir kaupimusi. Be to, Dauno sindromu sergantiems pacientams, kuriems Alzheimerio liga išsivysto iki 50 metų amžiaus, amiloido sankaupos smegenyse susidaro ankstyvame amžiuje – gerokai anksčiau nei išsivysto kiti Alzheimerio ligai būdingi patomorfologiniai pokyčiai. In vitro beta amiloidas pažeidžia neuronus, aktyvina mikrogliją ir uždegiminius procesus, o β-amiloido susidarymo blokada apsaugo nuo toksinio poveikio. Transgeninėms pelėms, kurioms buvo duotas mutantinis žmogaus genas, skirtas amiloido pirmtako baltymui, išsivysto daugelis Alzheimerio ligos patologinių požymių. Farmakologiniu požiūriu pradinis amiloido kaskados etapas yra potencialus terapinės intervencijos Alzheimerio ligos atveju taikinys.

Tau baltymų metabolizmas

Neurofibriliniai raizginiai yra dar vienas būdingas Alzheimerio ligos histopatologinis žymuo, tačiau jie aptinkami ir sergant daugeliu kitų neurodegeneracinių ligų. Raizginius sudaro poriniai filamentai, susidarantys dėl patologinės tau baltymo agregacijos. Jie daugiausia randami aksonuose. Patologinis tau baltymo fosforilinimas gali sutrikdyti mikrovamzdelių sistemos stabilumą ir dalyvauti raizginių formavimesi. Fosforilintas tau baltymas aptinkamas hipokampe, parietalinėje ir priekinėje žievėse, tai yra tose srityse, kurias paveikė Alzheimerio liga. Vaistai, veikiantys tau baltymo metabolizmą, gali apsaugoti neuronus nuo su raizginių susidarymu susijusio sunaikinimo.

Genetika ir molekulinė biologija

Kai kurie Alzheimerio ligos atvejai yra susiję su mutacijomis genuose, koduojančiuose preseniliną-1, preseniliną-2 ir amiloido pirmtako baltymą. Kiti genotipai, pavyzdžiui, APOE-e4, yra susiję su padidėjusia Alzheimerio ligos išsivystymo rizika. Yra trys apolipoproteino E (APOE) geno aleliai, esantys 19 chromosomoje: APOE-e2, APOE-e3 ir APOE-e4. APOE-e4 alelis dažniau aptinkamas vyresnio amžiaus žmonėms, apgyvendintiems slaugos namuose. Kai kuriuose tyrimuose APOE-e4 alelio buvimas tarp pacientų, sergančių vėlyvos pradžios Alzheimerio liga, buvo susijęs su padidėjusia ligos išsivystymo rizika, ankstesniu mirties amžiumi ir sunkesne ligos eiga, tačiau šių duomenų kiti tyrėjai nepatvirtino.