Endometriumo paruošimo implantacijai metodas moterims, sergančioms endokrininiu nevaisingumu

Viena iš pagrindinių endometriumo funkcijų yra užtikrinti embriono implantaciją ir prigijimą. Svarbų vaidmenį šiame procese atlieka endometriumo branda, jo sinchronizacija su hormoniniu fonu viso menstruacinio ciklo metu. Pagrindinis diagnostinis kriterijus vertinant endometriumo būklę implantacijai yra jo storis, kurio optimalūs parametrai nėštumo pradžiai yra 9–12 mm. Endometriumo brendimo sutrikimai daugiausia susiję su dishormoninėmis būklėmis, kraujo tiekimo pokyčiais gimdoje ir jos hipoplazija, endometriumo trauma dėl pernelyg aktyvios kiuretazės ir kt. Apoptozė, atsakinga už homeostazės palaikymą organizmo audiniuose, vaidina svarbų vaidmenį endometriumo augimo ir diferenciacijos procese.

Endometriumo reabilitacija suprantama kaip terapija, kuria siekiama atkurti jo funkcijas. Siekiant sustiprinti visų endometriumo struktūrų proliferaciją, šiuo metu taikoma ciklinė hormonų terapija natūraliais estrogenais kartu su padidintomis gestagenų dozėmis. Literatūroje yra duomenų apie didelį egzogeninio azoto oksido (NO) naudojimo efektyvumą kompleksiškai gydant endokrininį nevaisingumą. NO terapinis poveikis gydant hormoninius sutrikimus grindžiamas tuo, kad hipofizė gauna plačiai išsišakojusią NO-erginę inervaciją iš pagumburio ir moduliuoja pagrindinių hipofizės hormonų, kurie veikia kiaušides ir užtikrina folikulų bei endometriumo augimą ir vystymąsi, sekreciją.

Atsižvelgiant į svarbų NO vaidmenį reguliuojant hormonų sintezę, koreguojant endotelio relaksacijos sutrikimus, taip pat į teigiamą NO poveikį centrinės hemodinamikos būklei, jis gali būti naudojamas endometriumo brendimui ir trofizmui gerinti.

Tyrime dalyvavo 75 reprodukcinio amžiaus moterys, suskirstytos į 2 grupes. Kontrolinę grupę (1 grupė) sudarė 15 sveikų, potencialiai vaisingų moterų. Pagrindinę grupę (2 grupė) sudarė 60 moterų, sergančių endokrininiu nevaisingumu nuo 2 iki 5 metų. Tiriamų pacienčių nevaisingumo priežastis buvo sutrikęs endometriumo brendimas anovuliacinio menstruacinio ciklo (MC) ir liuteininės fazės nepakankamumo fone, patvirtintas ultragarso tyrimais, serumo hormonų koncentracijos pokyčių dinamika skirtingose menstruacinio ciklo fazėse ir funkciniais diagnostiniais tyrimais (FDT). Diagnozė nustatyta atmetus imunologinius ir vyriškus nevaisingumo veiksnius (detali vyro spermograma), anatominių gimdos ir kiaušintakių pokyčių nebuvimą bei kiaušintakių-pilvaplėvės nevaisingumo faktorių (pagal histerosalpingografiją). Klinikiniai „nepakankamo“ endometriumo simptomai buvo įvairūs menstruacinio ciklo sutrikimai (amenorėja, hipomenorėja, menometroragija), persileidimas, nesėkmingi IVF bandymai, nėštumo nebuvimas po laparoskopijos dėl policistinių kiaušidžių sindromo (PCOS), gimdos lejomioma ir kt.

Moterų apžiūra buvo atliekama pagal planą 3–5 mėnesius pagal vieningą protokolą, patvirtintą Ukrainos sveikatos apsaugos ministerijos 2002 m. gruodžio 28 d. įsakymu Nr. 503 „Dėl akušerijos ir ginekologijos priežiūros gerinimo Ukrainoje“.

Endometriumo būklė skirtingose menstruacinio ciklo fazėse pacienčių, sergančių endokrininiu nevaisingumu, buvo nustatyta transabdominaline echografija, naudojant „Medison 128 BW“ aparatą, taikant standartinę techniką. Pagal taikytą terapijos metodą 2 grupės pacientės buvo suskirstytos į tris pogrupius: 2-a pogrupis – 20 moterų, sergančių endokrininiu nevaisingumu, kurioms endometriumo brendimo korekcija (EMK) atlikta naudojant dufastoną (didrogesteroną); 2-6 pogrupis – 20 moterų, sergančių endokrininiu nevaisingumu, kurioms EMK atlikta naudojant NO; 2-b pogrupis – 20 moterų, sergančių endokrininiu nevaisingumu, kurioms EMK atlikta naudojant dufastono ir NO derinį.

Vaistas duphastonas yra unikalus gestagenas, kurio molekulinė struktūra beveik identiška natūraliam progesteronui. Duphastonas buvo skiriamas nuo 12 iki 25 menstruacinio ciklo dienos 60 mg paros doze.

NO apšvitinimas buvo atliktas naudojant „Plazon“ prietaisą (registracijos liudijimas Ukrainoje Nr. 5392/2006, datuotas 2006-08-04), kuris iš atmosferos oro generuoja egzogeninį dujinį NO. Makšties drėkinimas dujiniu NO buvo atliekamas 5, 7, 9, 11 menstruacinio ciklo dienomis, naudojant specialų prie prietaiso prijungtą makšties antgalį, kuris 10 min. buvo įkištas į makštį statmenai užpakalinės makšties kaklelio paviršiui.
Hormonų lygis buvo nustatytas radioimuniniu metodu, naudojant reagentų testus (Vengrija). Folikulus stimuliuojančio hormono (FSH), liuteinizuojančio hormono (LH), estradiolio lygis buvo nustatytas 8–10 ciklo dieną, progesterono – 20–21 dieną.

Sveikoms kontrolinės grupės moterims 14–15 ciklo dieną proliferacinio endometriumo storis skersmens atžvilgiu padidėja 2–3 mm, išlaikant trijų sluoksnių struktūrą, ir prieš ovuliaciją pasiekia 9–10 mm. Tuo pačiu metu padidėja epitelio funkcinio sluoksnio tankis, ypač ties riba su baziniu sluoksniu, bendra gleivinės struktūra išlieka trijų sluoksnių. 15–17 ciklo dieną endometriumo storis pasiekė 10,5 ± 0,85 mm, išlaikant trijų sluoksnių struktūrą. Po ovuliacijos sveikoms moterims endometriumo storis siekia 11–13 mm. Endometriumo echoskopijos tankis didėja tolygiai, o prasidėjus vidurinei sekrecijos stadijai, gimdos gleivinė yra homogeniškas vidutinio echoskopijos tankio audinys. Vidurinėje sekrecijos stadijoje (20–26 ciklo dieną) gimdos gleivinės skersmuo siekia 12–15 mm. Vėlyvojoje sekrecijos stadijoje (27–30 ciklo dieną) bendras endometriumo echoskopijos tankis šiek tiek sumažėja. Struktūroje tampa pastebimos pavienės mažos sumažėjusio echoskopijos sritys. Aplink gleivinę atsiranda echoneigiamas atmetimo apvadas.

Antros grupės moterims 49 (54,4 %) pastebėtas folikulų augimo sulėtėjimas, trumpalaikė polimikrofolikulinė reakcija, uždelstas dominuojančio folikulo (DF) atsiradimas, liuteininės fazės sutrumpėjimas menstruaciniame cikle, o tai būdinga liuteininės fazės nepakankamumui (LPD). 34 (37,8 %) moterims ovuliacijos nebuvo, o tai netiesiogiai patvirtina šios kategorijos pacienčių PCOS buvimą arba polinkį į jį.

Gleivinės echoskopijos tankis tolygiai didėjo išnykstant trijų sluoksnių struktūrai, o vidutinės sekrecijos stadijos pradžioje 39 (43,3 %) pacienčių endometriumas buvo homogeniškas vidutinio echoskopijos tankio audinys – sekrecinis endometriumas. Po gydymo duphastonu (2-a pogrupis) endometriumo storis reikšmingai (p < 0,05) padidėjo: prieš gydymą periovuliaciniu laikotarpiu jis buvo 5,5 ± 0,42 mm, po gydymo – 6,4 ± 0,54 mm. Vidutinės sekrecijos stadijoje – atitinkamai 7,0 ± 0,5 mm ir 7,2 ± 0,62 mm, o 3-tiesinė M-echoskopija išliko 93,3 % stebėjimų. 2-a pogrupyje endometriumo storio padidėjimas iki sekrecijos stadijos vidurio gali rodyti teigiamą duphastono poveikį endometriumo būklei.

2-6 ir 2-b pogrupiuose, vartojant NO, endometriumo storis periovuliaciniu laikotarpiu buvo atitinkamai 9,0±0,4 mm ir 9,25±0,72 mm ir buvo statistiškai reikšmingai didesnis (p < 0,05), palyginti su 2 grupe (pacientės prieš gydymą) – 5,5±0,42 mm ir 2-a pogrupiu – 6,4±0,54 mm, taip pat statistiškai reikšmingų skirtumų, palyginti su kontroline grupe (10,5±0,85 mm).

Iki sekrecijos stadijos vidurio endometriumo storis 2-6 ir 2-c pogrupiuose buvo atitinkamai 10,0+0,16 mm ir 10,5±0,32 mm (1 lentelė). Endometriumo storio vertės šiuose pogrupiuose reikšmingai nesiskyrė, bet buvo reikšmingai mažesnės (p < 0,05), palyginti su kontroline moterų grupe (12,0±0,23 mm). NO vartojimas prisidėjo prie 3 linijinio M-echo endometriumo transformacijos į homogeninį, echopozityvų M-echo 13,4±3,2 % atvejų 2-6 pogrupyje ir 26,7±1,7 % atvejų 2-c pogrupyje.

Taigi, siūlomas kompleksinis gydymo metodas duphastonu ir NO didesniu atvejų procentu (p < 0,05) skatina endometriumo sekrecines transformacijas (26,7±1,7%), remiantis ultragarso duomenimis, nei izoliuotas NO (13,4±3,2%) ir duphastono (6,6±2,2%) vartojimas.

Tirtų pacienčių hormoninio profilio duomenys pateikti 2 lentelėje, pagal kurią FSH lygis reikšmingai nesiskyrė. Pacienčių, sergančių endokrininiu nevaisingumu (2 grupė), natūralaus ciklo metu LH kiekis (5,8±0,3 TV/ml) buvo reikšmingai (p < 0,05) mažesnis, palyginti su 1-osios (kontrolinės) grupės pacientėmis (11,6+0,5 TV/ml). Endometriumo augimo stimuliavimas duphastonu prisidėjo prie reikšmingo (p < 0,05) LH padidėjimo 2-a pogrupio pacientėms (6,9±0,3 TV/ml), palyginti su 2 grupe (5,8±0,3 TV/ml), tačiau, palyginti su 1 grupės pacientėmis (11,6+0,5 TV/ml), šis rodiklis buvo reikšmingai (p < 0,05) mažesnis.

2-6 pogrupio pacientų LH lygis dėl NO vartojimo (10,9±0,6 TV/ml) artėjo prie 1 grupės rodiklių, dėl to jis tapo patikimai (p < 0,05) didesnis, palyginti su 2 grupe prieš gydymą (5,8±0,3 TV/ml) ir 2-a pogrupio pacientais (6,9±0,3 TV/ml). 2-b pogrupio pacientų LH kiekis (14,4±0,4 TV/ml) buvo patikimai (p < 0,05) didesnis, palyginti su 1, 2 grupių ir 2-a, 2-6 pogrupių pacientais.

Estradiolio kiekis visose tirtose grupėse ir pogrupiuose statistiškai reikšmingai (p < 0,05) skyrėsi ir buvo daugiakryptis: antroje grupėje (76±5,4 nmol/l) ir 2-6 pogrupiuose (98,0±2,3 nmol/l) estradiolio koncentracija buvo mažesnė, 2-a (149±14 nmol/l) ir 2-b (172,0±2,3 nmol/l) pogrupiuose ji buvo didesnė, palyginti su pirmąja grupe (116+7,2 nmol/l).

Analizuojant estradiolio kiekio pokyčius priklausomai nuo taikomo ovuliacijos stimuliavimo, galima daryti išvadą, kad NO fone (2-6 pogrupis) estradiolio lygis (98,0±2,3 nmol/l) buvo statistiškai reikšmingai (p < 0,05) mažesnis, palyginti su 2-a ir 2-b pogrupiais, o stimuliacijos duphastonu kartu su NO fone (2-b pogrupis) - 172,0±2,3 nmol/l, tai yra statistiškai reikšmingai (p < 0,05) didesnis, palyginti su izoliuota stimuliacija duphastonu 2-a pogrupio pacientėms - 149±14 nmol/l.

Antrosios grupės moterims, kurioms prieš gydymą buvo nustatytas endokrininis nevaisingumas (6,7 ± 1,1 ng/ml), taip pat 2-a pogrupio moterims (8,3 ± 0,6 ng/ml), kurioms buvo stimuliuojamas endometriumo augimas duphastonu, progesterono kiekis buvo reikšmingai (p < 0,05) mažesnis, palyginti su pirmąja grupe (17,3 ± 1,2 ng/ml).

NO vartojimas 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) ir 2-b (26,3±4,8 ng/ml) pogrupių moterims prisidėjo prie patikimo (p < 0,05) progesterono koncentracijos padidėjimo, palyginti su antrąja grupe prieš gydymą (6,7+1,1 ng/ml) ir 2-a pogrupiu (8,3±0,6 ng/ml). 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) ir 1 grupės (7,3±1,2 ng/ml) pacientėms šie rodikliai reikmingai nesiskyrė. Siūlomas kompleksinis endometriumo augimo stimuliavimo metodas labiau prisidėjo prie progesterono gamybos, o tai pasireiškė patikimu progesterono lygio padidėjimu 2-b pogrupyje, palyginti su 2-6 pogrupiu, kuriame NO buvo vartojamas vienas.

Taigi, NO vartojimas endometriumo augimo stimuliavimo duphastonu fone (2-c pogrupis) prisidėjo prie hormoninės būklės korekcijos pacientams, sergantiems endokrininiu nevaisingumu, ir pasireiškė FSH lygio normalizavimu, patikimu (p < 0,05) LH, progesterono, estradiolio kiekio padidėjimu, palyginti su kontrolinės grupės rodikliais. Siūlomas kompleksinis endometriumo augimo stimuliavimo duphastonu kartu su NO metodas prisidėjo prie reikšmingesnės hormoninio fono korekcijos, palyginti su izoliuota stimuliacija duphastonu ir NO, kuri pasireiškė žymiai didesniu (p < 0,05) LH, estradiolio ir progesterono kiekio padidėjimu.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkačiova, prof. N. A. Ščerbina, DSc IN Ščerbina, prof. O. P. Lipko, PhD OA Kuzmina. Endometriumo paruošimo implantacijai metodas moterims, sergančioms endokrininiu nevaisingumu // Tarptautinis medicinos žurnalas Nr. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]