Fulminantinis (piktybinis) hepatitas

Žaibinis hepatitas yra ypatinga klinikinė ūminio hepatito forma, atsirandanti dėl etiologinio agento sukeltos submasyvios arba masyvios kepenų nekrozės ir kuriai būdingas progresuojančio kepenų nepakankamumo klinikinių ir biocheminių simptomų kompleksas.

Piktybinis hepatitas aprašomas įvairiais pavadinimais: ūminė kepenų nekrozė, toksinė kepenų distrofija, masyvi arba submasyvi kepenų nekrozė, hepatodistrofija, ūminė kepenų geltonoji atrofija ir kt. Visi esami pavadinimai negali būti laikomi visiškai sėkmingais, nes jie arba atspindi morfologinius pokyčius (kepenų nekrozė), arba visiškai neapima kepenų pokyčių patogeninės esmės (toksinė kepenų distrofija). Užsienio literatūroje tokioms formoms, t. y. hepatitui su žaibiška eiga, žymėti vartojamas terminas „žaibinis hepatitas“. Iš esmės tokia terminologija nesukelia prieštaravimų, tačiau terminas „žaibinis“ arba „žaibas“ skamba pernelyg mirtinai, ypač atsižvelgiant į tai, kad pastaraisiais metais liga dažnai baigiasi pasveikimu.

Klinikų gydytojams taip pat nepatinka tokie terminai kaip „hepatodistrofija“, „kepenų nepakankamumas“, „portalinė encefalopatija“, „hepatinė encefalopatija“, „hepatargija“, „hepatonekrozė“ ir kt.

Pavyzdžiui, daugelio klinikų nuomone, virusinis hepatitas, lydimas masyvios arba submasyvios kepenų nekrozės ir progresuojančio kepenų nepakankamumo, atsižvelgiant į klinikinių apraiškų sunkumą ir didelį mirtingumą, teisingiau vadinamas piktybiniu. Piktybinės formos negalima tapatinti su sunkia ligos forma. Tai dvi kokybiškai skirtingos būklės – tiek klinikinėmis apraiškomis (esant piktybinei formai, pastebimi simptomai, kurių nėra esant kitoms hepatito formoms), tiek morfologinėmis (masinė, kartais visiška, kepenų nekrozė nustatoma tik esant piktybinei formai). Kita vertus, piktybinės formos negalima tapatinti su „kepenų nepakankamumo“ ar „kepenų komos“ sąvoka. Terminas „piktybinė forma“ vartojamas atskirai virusinio hepatito klinikinei formai žymėti, o „kepenų nepakankamumo“ sąvoka atspindi kepenų funkcijos sutrikimą. Įprasta atskirti I, II, III laipsnio kepenų nepakankamumą, taip pat kompensuotas, subkompensuotas ir dekompensuotas piktybinio hepatito formas. Tais atvejais, kai kepenų nepakankamumą lydi centrinės nervų sistemos pažeidimas, įprasta kalbėti apie kepenų komą. Todėl kepenų koma yra itin sunkus kepenų nepakankamumo pasireiškimas, jo paskutinė stadija.

Piktybinė forma negali būti interpretuojama kaip virusinio hepatito komplikacija. SP Botkinas iškėlė poziciją, kad ūminė geltonoji atrofija gerai atitinka „katarinės geltos“ sąvoką kaip sunkiausia forma, tokia pati kaip ir ji savo etiologija ir esme. Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, kiekvienu, net ir lengviausiu, virusinio hepatito atveju kepenų ląstelės žūsta, tai yra, atsiranda „miniatiūrinė kepenų atrofija“. Atsižvelgiant į tai, piktybinė forma turėtų būti laikoma sunkiausia virusinio hepatito forma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Piktybinio hepatito priežastys

Tarp veiksnių, galinčių sukelti žaibišką procesą kepenyse, pirmiausia išskiriami hepatotropiniai virusai - hepatito A, B, C, D ir E sukėlėjai, o jų dalis piktybinio hepatito atveju yra 60–70%.

Žaibinio hepatito sukėlėjais gali būti identifikuojami 1, 2, 4, 5 ir 6 tipo herpeso virusai.

Žaibinis hepatitas gali pasireikšti esant toksiniam kepenų pažeidimui dėl apsinuodijimo alkoholiu, grybais, pramoniniais nuodais ir vaistais (antidepresantais, vaistais nuo tuberkuliozės, paracetamoliu ir kt.). Kai kurios medžiagų apykaitos ligos, tokios kaip Wilsono-Konovalovo liga, steatohepatitas, kai kuriais atvejais sukelia žaibinį hepatitą. Pažymėtina, kad, remiantis įvairiais autoriais, 20–40 % atvejų žaibinio hepatito etiologija lieka nežinoma.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfologija

Priklausomai nuo raiškos laipsnio ir paplitimo, piktybinio hepatito kepenų nekrozė gali būti masyvi arba submasyvi. Masinės nekrozės metu žūsta beveik visas epitelis arba išsaugoma nedidelė ląstelių riba skiltelių periferijoje. Submasyvios nekrozės metu sunaikinama dauguma hepatocitų, daugiausia skiltelių centre.

Kepenų nekrozė gali pasireikšti ūmiai arba poūmiai. Sergant virusiniu hepatitu, ji dažniausiai stebima klinikinių požymių įkarštyje, nuo 5 iki 14 ligos dienos. Rečiau masinė kepenų nekrozė išsivysto ligos pradžioje, dar prieš atsirandant geltai (žaibiškos formos), arba vėlyvuoju laikotarpiu – 3–4 savaitę nuo ligos pradžios (poūmės formos).

Patologinio tyrimo metu nustatoma ūminė kepenų nekrozė, beveik perpus sumažėjusi masė, raukšlėta, suglebusios konsistencijos kapsulė; kepenys tarsi išsikeroja ant stalo, audinys lengvai plyšta. Pjūvyje matomi dideli ochra geltonos arba tamsiai raudonos spalvos plotai dėl audinių prisisotinimo tulžimi ir kraujotakos sutrikimų (pabrėžtas muskato riešutas). Histologinio tyrimo metu matomi dideli pažeistos, subliuškusios stromos laukai, kuriuose išsaugotas tik nedidelis kepenų epitelio kraštelis palei skiltelių periferiją; regeneracijos procesų nėra arba jie nereikšmingi. Stroma ir retikuloendotelis paprastai nekrozės nebūna. Nekroziniai pokyčiai gali būti tokie dideli, kad preparatas primena visiškos kepenų autolizės vaizdą.

Toks vaizdas dažniausiai stebimas mirties atvejais 6–8 ligos dieną. Vėlesnių mirčių atvejais kepenys taip pat būna sumažėjusios ir suglebusios, tačiau kiek elastingesnės konsistencijos ir pjūvyje atrodo margos dėl daugybės mažų, įdubusių raudonų ir kiek išsipūtusių geltonų plotelių kaitaliojimo. Histologinio tyrimo metu kepenų parenchimoje matomi dideli, įvairaus laipsnio distrofinių pokyčių plotai, palaipsniui naikinant ląstelių detritą iki visiško parenchimos sunaikinimo.

Poūmės nekrozės metu kepenys paprastai būna tankios, be reikšmingo organo masės sumažėjimo. Mikroskopiškai aptinkamas morfologinių pokyčių nevienalytiškumas įvairiose jos srityse, kurį sukelia laipsniškas skiltelių įsitraukimas į nekrozinį procesą: kartu su masyvia ir submasyvia nekroze kai kuriose skiltelėse matoma aktyvi likusių hepatocitų regeneracija, regeneruojančios ląstelės lokalizuojasi daugiausia aplink vartų traktus, jungiamojo audinio proliferacija ir parenchimos architektonikos sutrikimai. Ląstelių regeneracijos zonose stebimas savotiškas smulkių lašelių hepatocitų nutukimas, didėjant jų dydžiui ir išsaugant branduolį centre. Procesai skirtingose kepenų dalyse vyksta skirtingai. Centrinėse, ypač periferinėse, srityse šalia didelių kraujagyslių, patologinio proceso vystymasis lenkia pokyčius organo periferinėse srityse. Be to, kairioji kepenų skiltis paprastai pažeidžiama labiau nei dešinioji. Jei ūminė kepenų nekrozė tęsiasi ilgą laiką (5–6 mėnesius ar ilgiau), išsivysto ponekrozinės kepenų cirozės vaizdas.

Sergant piktybinėmis hepatito formomis, distrofiniai pokyčiai aptinkami ne tik kepenyse, bet ir inkstuose, blužnyje, smegenyse ir kituose organuose. Pacientams, mirusiems nuo kepenų komos, inkstuose aptinkama įvairaus laipsnio riebalinė ir baltyminė distrofija, iki išplitusios inkstų epitelio nekrozės; blužnyje – hiperemija, tinklinė hiperplazija ir pulpos mielozė; smegenyse – ryškūs distrofiniai nervų ląstelių, glijos kraujagyslių sienelių pokyčiai, vyraujantys žievėje, poodinio kamieno srityse ir smegenėlėse. Kai kuriais atvejais, histologiškai ištyrus vaikų, mirusių nuo kepenų komos, smegenis, aptinkami ląsteliniai perivaskuliniai infiltratai aplink pamatinius ganglijus, pia mater ir baltojoje poodinėje medžiagoje. Paprastai stebimi kraujotakos sutrikimai, stazė, perivaskulinė edema, ryškūs distrofiniai makroglijos pokyčiai, lemiantys jų mirtį, taip pat mikroglijos. Kai kuriais poūmės distrofijos atvejais registruojami proliferaciniai makroglijos pokyčiai. Morfologiniai smegenų pokyčiai paprastai siejami su toksiniu poveikiu, atsirandančiu dėl greito kepenų audinio irimo.

Kodėl kai kuriems pacientams hepatitas įgauna piktybinę eigą?

Klausimas labai sudėtingas. Atsižvelgiant į tai, kad žaibinis hepatitas beveik išimtinai išsivysto mažiems vaikams, o ypač dažnai neišnešiotiems 2–6 mėnesių kūdikiams, galima daryti prielaidą, kad lemiami veiksniai yra imunokompetentinių sistemų netobulumas ir ypatingas medžiagų apykaitos procesų, vykstančių esant nepakankamai diferencijuotai kepenų parenchimai, jautrumas.

Taip pat būtina atsižvelgti į tai, kad iki 1 metų amžiaus vaikas ypač sparčiai auga ir padidėja kepenų masė, o tai savo ruožtu lemia medžiagų apykaitos procesų intensyvumą ir dėl to padidėjusį jų pažeidžiamumą.

Neigiamai virusinio hepatito eigą veikiantis veiksnys taip pat gali būti didelis sukėlėjo užkrečiamumas. Svarbu pabrėžti, kad visiems vaikams, mirusiems nuo masinės kepenų nekrozės, buvo diagnozuotas hepatitas B arba hepatitai B ir D; jie buvo užsikrėtę intravenine plazma ar kraujo perpylimais, kartais daugybiniais, t. y. infekcija buvo masyvi.

Iš pirmo žvilgsnio HBsAg nebuvimas vaikų, sergančių piktybiniu hepatitu, kraujo serume atrodo paradoksalus. Iš 36 mūsų tirtų pacientų, kuriems buvo diagnozuota masinė kepenų nekrozė, HBsAg buvo aptiktas 9 vaikams. Be to, šių pacientų antigenas buvo nustatytas tik pirmosiomis ligos dienomis; vėlesniuose tyrimuose prekomatoziniu ir komos laikotarpiais jis nebebuvo nustatomas. Šiuos duomenis galima paaiškinti visišku kepenų parenchimos, kuri yra morfologinis substratas viruso replikacijai, sunaikinimu.

Matyt, žaibiško hepatito atveju, dėl silpnos HBsAg sintezės giliai pažeistose hepatocituose ir nepakankamo jo tiekimo į kraują, vietoj antigeno pertekliaus (kaip būna lengvos ir vidutinio sunkumo formos atveju), yra atitinkamų antikūnų (anti-HBe;, anti-HBs ir anti-HBV) perteklius.

Taigi, mūsų tyrimai leido mums pagilinti supratimą apie virusinio hepatito imunopatogenezę. Tam tikru mastu jie leido mums manyti, kad hiperimuninė ataka prieš užkrėstas kepenis vaidina svarbų vaidmenį piktybinės ligos formos vystymesi. Taip pat yra pagrindo manyti, kad viruso ir jo kompleksų su antikūnais veikimas yra lemiamas veiksnys, lemiantis masinės kepenų nekrozės vystymąsi. Intymiame viruso ir hepatocitų sąveikos mechanizme pagrindinį vaidmenį atlieka aktyvuoti lipidų peroksidacijos procesai ir lizosominių hidrolazių veikimas.

Mūsų siūloma hipotezė gali būti pagrindas konstruoti patogenetinę terapiją sunkioms virusinio hepatito formoms ir tapti atspirties tašku tolesniam išsamiam ligos patogenezės tyrimui.

Kaip vystosi piktybinis hepatitas?

Hepatotropinių virusų vaidmuo

Piktybinių formų patogenezės klausimas išlieka sudėtingas ir menkai suprantamas. Visų pirma, nėra lengva atsakyti į klausimą, kas slypi nekontroliuojamame kepenų parenchimos irime, koks yra virusų ir autoimuninės agresijos veiksnių vaidmuo, kokie yra citolizės ir autolizės varomieji mechanizmai.

Į šiuos klausimus bandėme atsakyti remdamiesi išsamiu hepatotropinių virusų išsilaikymo tyrimu, lipidų peroksidacijos tyrimu, lizosominių hidrolazių aktyvumu ir specifinių antikūnų bei autoantikūnų fiksacija kepenų audinyje.

HBV izolatuose, gautuose iš pacientų, sergančių žaibišku hepatitu B, daugybinės ir unikalios mutacijos C geno prieššerdyje ir šerdyje, taip pat polimerazės gene, aptinkamos žymiai dažniau nei pacientams, sergantiems gerybiniu ligos variantu. Be to, esant dideliam dažniui sergant žaibišku hepatitu B, HBV genome pastebimas visaverčio pre-82 regiono sintezės pažeidimas.

Yra įrodymų, kad pacientams, sergantiems žaibišku hepatitu B, daugiausia nustatomas mutantinis HBVe-minus štamas.

Esant piktybinei ūminio virusinio hepatito formai, be mutantinių patogenų padermių, didelę reikšmę turi mišri infekcija. Pavyzdžiui, koinfekcija hepatito B ir D virusais, taip pat superinfekcija hepatito D virusu, esant lėtiniam HBV nešiotojui arba lėtiniam hepatitui B, dažnai gali sukelti žaibinių hepatito formų susidarymą.

Tyrimai parodė, kad sergant hepatitu B ir D, lengva ligos forma buvo užfiksuota 14 %, vidutinio sunkumo – 18 %, sunki – 30 %, o piktybinė – 52 % pacientų.

42 % stebėjimų nustatyta, kad lėtiniais HBV viruso nešiotojais fulminantine forma pasireiškia hepatito D superinfekcija.

Remiantis bendra hepatologų nuomone, žaibinis hepatitas daugiausia išsivysto sergant hepatitu B ir D, tačiau yra pavienių pranešimų apie piktybinės formos atsiradimą sergant hepatitu C. Tačiau dažniau sergant žaibiniu hepatitu HCV genomas aptinkamas kartu su hepatito B virusu.

Enterinis hepatitas A ir E žaibiškai gali išsivystyti gana retai.

Hepatito E virusas yra susijęs su dideliu žaibinio hepatito dažniu nėščioms moterims hepatito E endeminiuose regionuose, siekiantis 20–40 %.

Hepatitas A yra pavojingiausias vyresnio amžiaus žmonėms dėl galimo piktybinės formos išsivystymo.

Ūminės arba poūmės masyvios arba submasyvios kepenų nekrozės išsivystymo mechanizmas yra vienas sudėtingiausių ir mažiausiai ištirtų hepatologijoje. Dauguma šiuolaikinių hepatologų masinės kepenų nekrozės atsiradimą sieja su citoliziniu sindromu, kuris paprastai suprantamas kaip visų hepatocitų pokyčių, atspindinčių histologinius, biocheminius ir humoralinius kepenų sutrikimus, atsirandančius reaguojant į agresyvių veiksnių (daugiausia hepatotropinių virusų) padarytą kepenų ląstelių pažeidimą, visuma.

Šiame straipsnyje bandoma pristatyti kepenų nekrozės patogenezę remiantis lipidų peroksidacijos, lizosominių proteinazių vaidmens, imunologinės būklės ir autoimuninių procesų tyrimais.

Lipidų peroksidacijos ir citolizės sindromas

Yra žinoma, kad pagrindinis ir ankstyviausias įvairių ląstelių pažeidimų požymis yra ląstelių membranų pokyčiai, o tarp šių sutrikimų priežasčių lipidų peroksidacija yra viena iš pirmųjų.

Peroksidacija vyksta bet kurioje ląstelėje ir įvairiose membranų struktūrose. Patologinėmis sąlygomis šis procesas yra grandininis, laisvųjų radikalų pobūdžio. Fiziologinėmis sąlygomis tai nevyksta, nes yra visa peroksidaciją reguliuojanti sistema. Stacionarų žemą endogeninio proceso lygį paprastai reguliuoja pirmiausia audinių antioksidantai (tokoferolis, gliukokortikoidai ir kt.), glutationo peroksidazės, kuri skaido lipidų hidroperoksidus nesudarydama laisvųjų radikalų, buvimas ir griežtai sutvarkyta ląstelės struktūra. Tačiau įvairiomis patologinėmis sąlygomis, kai sumažėja antioksidantų slopinamasis poveikis arba pasikeičia ląstelės struktūrinė organizacija, peroksidacija gali smarkiai paspartėti, įgydama „sprogstamąjį“, pavojingą pobūdį.

Lipidų peroksidacijai tirti buvo naudojamas kinetinis metodas, skirtas matuoti kraujo serumo chemiluminescenciją, t. y. itin silpną liuminescenciją, kurią sukelia dvivalenčiai geležies jonai. Pasak Yu. A. Vladimirov ir kt. (1969), tokia liuminescencija atsiranda dėl peroksido radikalų rekombinacijos, todėl jos intensyvumas apibūdina lipidų peroksidacijos greitį. Pastarojo aktyvumas taip pat buvo įvertintas pagal susidariusio galutinio produkto – malondialdehido (MDA) kiekį. Kraujo serumo lipidų spektras buvo tirtas naudojant plonasluoksnę chromatografiją fiksuotame gelyje, modifikuotame Yu. A. Byryshkov ir kt. (1966); Yu. E. Veltishev ir kt. (1974). Šis metodas leidžia identifikuoti fosfolipidus, laisvąjį cholesterolį, mono-, di- ir trigliceridus, cholesterolio esterius, taip pat NEFA. Paprastu sudėties metodu galima apskaičiuoti bendrojo cholesterolio ir bendrųjų lipidų kiekį, taip pat gauti cholesterolio esterifikacijos koeficientą.

Paaiškėjo, kad ūminiu virusinio hepatito laikotarpiu smarkiai padidėja žymiai padidėjusių lipidų peroksidacijos indeksų skaičius kraujo serume ir sustiprėja itin silpnas kraujo serumo švytėjimas. Nustatytų sutrikimų išraiškos laipsnis tiesiogiai priklauso nuo ligos sunkumo.

Didelis lipidų peroksidacijos greitis taip pat stebimas hepatodistrofijos vystymosi metu, ūminio kepenų dydžio sumažėjimo laikotarpiu. Kepenų komos vystymosi metu kai kuriems pacientams šie rodikliai turi tendenciją mažėti. Tuo pačiu metu, gilios kepenų komos laikotarpiu, chemiluminescencijos intensyvumas smarkiai sumažėjo (3 kartus, palyginti su prekoma), o MDA kiekis, po tam tikro sumažėjimo, vėl padidėjo, artėdamas prie verčių, pastebėtų sunkiomis formomis, kepenų nekrozės vystymosi pradžioje. Šie pokyčiai kepenų nekrozės terminalinėje fazėje, matyt, susiję su visišku šio organo parenchimos irimu ir sunaikinimu. Lipidų peroksidacijos procesai virusinio hepatito atveju sustiprėja esant reikšmingiems kraujo serumo lipidų spektro pokyčiams. Ūminiu laikotarpiu, sergant visomis ligos formomis, padidėja trigliceridų, fosfolipidų, NEFA, beta-lipoproteinų, laisvojo cholesterolio kiekis, tuo pačiu metu mažėjant cholesterolio esterifikacijos koeficientui.

Šių sutrikimų sunkumas, taip pat ir peroksidacijos indeksai, tiesiogiai priklauso nuo ligos sunkumo. Jei lengvos formos metu trigliceridų, fosfolipidų, mono- ir digliceridų, laisvojo cholesterolio ir bendro lipidų kiekio padidėja 44–62 %, tai vidutinio sunkumo ir sunkios formos atveju – 70–135 %, palyginti su norma. PEFA kiekis padidėja dar labiau. Lengvos formos atveju jų kiekis viršija normą 2,8 karto, o sunkios – 4,3 karto. Kita priklausomybė apibūdina cholesterolio esterių dinamiką; lengvos formos atveju jų kiekis yra normos ribose, sunkios – 40,2 karto mažesnis už normą. Bendro cholesterolio kiekis nekoreliuoja su ligos sunkumu. Visų formų atveju jis padidėja 16–21 %, daugiausia dėl laisvosios frakcijos padidėjimo, kurios kiekis lengvos formos atveju padidėja 1,6 karto, o sunkios – 2,2 karto, palyginti su norma. Kuo sunkesnė ligos forma, tuo labiau mažėja cholesterolio esterifikacijos koeficientas.

Išsivysčius masinei kepenų nekrozei, beta-lipoproteinų, cholesterolio esterių ir trigliceridų kiekis smarkiai sumažėja, tuo pačiu metu vidutiniškai sumažėja ir kitų lipidų frakcijų, išskyrus fosfolipidus ir PEFA, kurių kiekis dar labiau padidėja, kai išsivysto kepenų koma.

Lyginant lipidų peroksidacijos rodiklius su kraujo serumo lipidų spektru ligos dinamikoje, pastebima tiesioginė koreliacija tarp lipidų peroksidacijos intensyvumo, viena vertus, ir NEFA, mono- ir digliceridų, fosfolipidų, trigliceridų kiekio, kita vertus, tuo didesni šių lipidų frakcijų rodikliai, tuo intensyvesnė kraujo serumo liuminescencija ir tuo didesnis MDA kiekis.

Daugelis autorių hipoksiją taip pat įtraukia į veiksnius, kurie stiprina lipidų peroksidacijos procesus.

Hipoksijos metu iš dalies sutrinka membranos struktūra, kaupiasi redukuotas geležis ir susidaro sąlygos padidėjusiai lipidų peroksidacijai.

Tyrimai parodė hipoksijos buvimą pacientams, sergantiems virusiniu hepatitu. Hipoksijos pobūdis nėra galutinai nustatytas. Daroma prielaida, kad vystosi cirkuliacinė hipoksija su vietiniu kraujotakos sutrikimu kepenyse ir audinių hipoksija dėl oksidacijos-redukcijos procesų aktyvumo sumažėjimo. M. V. Melkas nustatė tiesioginį ryšį tarp intoksikacijos laipsnio ir hipoksijos sunkumo.

Hipoksijos reiškiniai, geležies kaupimasis, nesočiosios riebalų rūgštys ir ryškūs lipidų spektro pokyčiai sukuria būtinas sąlygas padidėjusiai lipidų peroksidacijai virusinio hepatito atveju.

Ne mažiau reikšmingi lipidų peroksidacijos stiprinimui gali būti antioksidacinių sistemų – proceso slopintojų – sutrikimai. Fiziologinėmis sąlygomis antioksidantai mažina lipidų peroksidacijos intensyvumą. Kai kurie tyrėjai antioksidacines savybes sieja su tam tikromis medžiagomis, tokiomis kaip tokoferolis, steroidiniai hormonai. Kiti mano, kad antioksidacinės savybės būdingos lipidų komponentų sumai, kurių abipusė įtaka lemia antioksidacinių savybių pokytį.

Įrodyta, kad medžiagos, kuriose gausu sulfhidrilo (SH) grupių, gali neutralizuoti žalingą lipidų peroksidacijos produktų poveikį. Tačiau šis toksiškų peroksidų neutralizavimo mechanizmas negali pasireikšti sergant virusiniu hepatitu, nes šios ligos metu sulfhidrilo grupių kiekis smarkiai sumažėja. Ypač mažas SH grupių kiekis kraujo serume stebimas esant masinei kepenų nekrozei, kuri baigiasi mirtimi. Todėl padidėjusi lipidų peroksidacija ir toksiškų peroksidų kaupimasis, kurie pažeidžia ląstelių membranas sergant virusiniu hepatitu, yra susiję su antioksidacinių sistemų aktyvumo sumažėjimu.

Taigi, atlikti tyrimai leido nustatyti reikšmingus lipidų apykaitos sutrikimus sergant virusiniu hepatitu, kurių esmė – NEFA, mono-, di- ir trigliceridų bei laisvojo cholesterolio kiekio padidėjimas kraujo serume ir lipidų peroksidacijos procesų sustiprėjimas. Šie sutrikimai yra proporcingi patologinio proceso kepenyse sunkumui. Galima daryti prielaidą, kad dėl viruso prasiskverbimo į kepenų epitelio ląsteles ir vėlesnės jo sąveikos su ląstelės substratais atsiranda grandininių radikalų reakcijos, kurios inicijuoja lipidų peroksidaciją – svarbiausius ląstelių membranų komponentus. Šiuo atveju susidariusios hidroksilo grupės sukelia „skylių“ atsiradimą biologinės membranos hidrofobiniame barjere. Visų pirma, padidėja membranų pralaidumas vandenilio, kalio, natrio ir kalcio jonams. Ląstelės netenka biologiškai aktyvių medžiagų, įskaitant fermentus. Sumažėja hepatocitų biologinis potencialas. Aktyvuojamos lizosominės proteinazės, kurios gali tapti paskutiniu kepenų parenchimos mirties etapu.

Lizosominiai proteolitiniai fermentai ir autolizės sindromas

Lizosomose yra daugiau nei 60 hidrolizės fermentų (įskaitant katepsinus A, B, D, C), gebančių skaidyti visų pagrindinių klasių biologiškai aktyvius junginius ir taip sukelti ląstelių mirtį. Tačiau šiandien vyrauja nuomonė, kad lizosomos yra „maišas“, kuriame yra viskas, kas būtina ląstelės gyvybei.

Ląstelinė proteolizė vaidina svarbų vaidmenį imuninėse reakcijose, fiziologiškai aktyvių medžiagų sintezėje ir skaidyme. Pavyzdžiui, įrodyta, kad rūgštinės hidrolazės dalyvauja kai kurių fermentų izoformų, taip pat baltyminės kilmės hormoninių medžiagų (tiroksino, insulino ir kt.) formavime. Reakcijos, vykstančios lizosomose fiziologinėmis sąlygomis, gali būti apibūdinamos kaip ribota autolizė, kuri yra neatsiejama nuolatinio ląstelių atsinaujinimo proceso dalis. Gauta daug duomenų apie lizosomų ir lizosomų fermentų vaidmenį spartinant funkciškai netinkamų ląstelių eksfoliacijos ir lizės procesus. Šio proceso metu išsiskirianti energija ir plastinė medžiaga panaudojama naujų ląstelių struktūrų statybai. Taigi, lizosomos „išvalo kelią“ tarpląstelinei regeneracijai, išlaisvindamos ląstelę nuo irimo produktų. Rūgštinių hidrolazių struktūrinė izoliacija lizosomų viduje yra labai biologiškai svarbi, nes ji užtikrina fiziologinę tarpląstelinių baltymų apsaugą nuo jų pačių fermentų destruktyvaus poveikio. Proteolizės inhibitorių buvimas ląstelėje suteikia papildomą apsaugą. Šiuo metu žinomi katepsinų B, C, D ir kitų proteolitinių fermentų inhibitoriai.

Aplinkos pH, kalcio ir natrio jonų koncentracija gali atlikti svarbų vaidmenį. Lizosominės hidrolazės ypač lengvai aktyvuojamos, kai pH pasislenka į rūgštinę pusę, nes rūgštinėje aplinkoje ne tik aktyvuojamos hidrolazės, bet ir skatinamas baltymų substratų denatūravimas, taip palengvinant jų skaidymą lizosominiais fermentais. Lizosominių membranų būklė yra ypač svarbi lizosominių hidrolazių aktyvacijai. Padidėjus pastarųjų pralaidumui arba joms plyšus, fermentų ir substratų kontaktas gali būti ypač lengvas. Tokiu atveju rūgštinės hidrolazės gali difunduoti į citoplazmą ir sukelti hidrolizinį ląstelių skaidymą. Galima manyti, kad panašios sąlygos susidaro ir sergant virusiniu hepatitu, ypač tais atvejais, kai juos lydi masinė kepenų nekrozė.

Atlikti tyrimai leido atskleisti labai svarbius kraujo serumo proteolitinio ir antiproteolitinio aktyvumo sistemos pokyčius sergant virusiniu hepatitu vaikams. Šių pokyčių esmė ta, kad ūminiu ligos laikotarpiu reguliariai didėja rūgštinės RNazės, leucino aminopeptidazės, katepsinų D, C ir, mažesniu mastu, katepsino B aktyvumas. Tuo pačiu metu jų inhibitoriaus – α2-makroglobulino – aktyvumas pasižymi ryškia tendencija mažėti.

Pastebėti pokyčiai yra ryškesni esant sunkioms ligos formoms nei lengvoms. Mažėjant klinikinėms ligos apraiškoms ir atsistatant kepenų funkciniam pajėgumui, lizosominių fermentų aktyvumas mažėja, o α2-makroglobulino aktyvumas didėja, artėdamas prie normalių verčių sveikimo laikotarpiu, tačiau tik esant lengvoms ligos formoms.

Padidėjęs lizosomų fermentų aktyvumas rodo staigų lizosomų membranų – proteolitinių fermentų „saugyklos“ – pralaidumo padidėjimą. Sudaromos sąlygos fermentų destruktyviam poveikiui viruso pažeistai kepenų parenchimai. Tačiau tais atvejais, kai nėra masinės nekrozės, lizosomų hidrolazių destruktyvų poveikį riboja išsaugota ląstelės struktūrinė organizacija ir, matyt, optimalių aplinkos sąlygų (pH, K+, Ca2+, Na2+ ir kt. koncentracijos) nebuvimas, taip pat slopinamųjų sistemų slopinamasis poveikis.

Esant masyviai ir submasyviai nekrozei dėl gilių distrofinių procesų kepenų parenchimoje, ypač smarkiai sumažėja lizosominės proteinazės inhibitoriaus α2-makroglobulino sintezė ir pastebimas pH poslinkis į rūgštinę pusę, susidaro optimalios sąlygos rūgštinėms hidrolazėms aktyvuoti ir išskirti iš lizosominių vakuolių. Paskutinė jų veikimo fazė gali būti kepenų parenchimos autolizė.

Ankstyvosiose nekrobiozės stadijose, „gyvos ląstelės“ – „negyvos ląstelės“ laikotarpiu, autolizės procesai suintensyvėja tiek dėl padidėjusio baltymų „puolamumo“ fermentais, tiek dėl padidėjusio proteolitinių fermentų aktyvumo. Gilesnės nekrobiozės metu (daugiausia „negyvos ląstelės“ – „nekrozės ląstelės“ laikotarpiu) proteolitinių fermentų aktyvumas mažėja dėl jų pačių irimo, be to, smarkiai sumažėja proteinazių gebėjimas paveikti baltymus, nes vyksta baltymų krešėjimas ir gali susidaryti stabilūs, blogai tirpūs junginiai. Akivaizdu, kad sergant virusiniu hepatitu, yra sudėtinga nekrobiozės, krešėjimo ir proteolizės procesų sąveika. Nekrobiozė ir proteolizė ląstelėse, matyt, vystosi vienu metu, viena kitą stiprindamos. Šiuo atveju proteolitiniai fermentai gali pakeisti ląstelių struktūrų fizikocheminę būseną, sukeldami jų degeneraciją, o tai savo ruožtu prisideda prie padidėjusios proteolizės. Susidaro užburtas ratas – hepatocitas tampa savo proteolitinių sistemų „auka“.

Svarbios išvados išplaukia iš tripsino tipo proteinazių aktyvumo kraujyje nustatymo rezultatų analizės,

Sergant virusiniu hepatitu, ūminiu ligos laikotarpiu tripsino tipo proteinazių aktyvumas yra mažesnis nei įprastai, o sunkiomis ligos formomis jis visai nenustatomas. Tripsino tipo proteinazių aktyvumo sumažėjimą galima paaiškinti ypač staigiu jų inhibitoriaus – 1-antitripsino – kiekio padidėjimu kraujo serume, kurio aktyvumas lengvomis formomis viršija normą 0,5–2 kartus, o sunkiomis – 2–3 kartus.

Silpstant virusinio hepatito klinikinėms apraiškoms ir normalizuojantis kepenų funkcijos tyrimams, tripsiną primenančių proteinazių inhibitoriaus aktyvumas mažėja, o serumo proteolitinių fermentų aktyvumas didėja, artėjant prie normos. Visiškas tripsiną primenančių proteinazių normalizavimas įvyksta 15–20 ligos dieną, nepriklausomai nuo ligos sunkumo, o jų inhibitoriaus – 25–30 ligos dieną ir tik esant lengvai formai.

Pacientams, sergantiems žaibišku hepatitu prekomatoziniu ir ypač komos laikotarpiu, tripsiną primenančių proteinazių aktyvumas pradeda staigiai didėti, o inhibitoriaus aktyvumas sparčiai mažėja.

Esame linkę manyti, kad padidėjus α1-antitripsino aktyvumui palankioje virusinio hepatito eigoje, tai yra apsauginė reakcija, kuria siekiama slopinti tripsino tipo proteinazių – tripsino, kallikreino, plazmino ir kt. – aktyvumą. Šią poziciją patvirtina mažas serumo proteinazių aktyvumas esant lengvam, vidutinio sunkumo ir sunkiam ligos etapui, nesusijusiam su kepenų nekroze.

Kitoks vaizdas stebimas pacientams, sergantiems masine kepenų nekroze, išsivysčiusia kepenų koma ir vėliau mirusia. Šiais atvejais staigų inhibitoriaus aktyvumo sumažėjimą lydi toks pat staigus tripsino tipo proteinazių aktyvumo padidėjimas kraujyje, sudarantis optimalias sąlygas jų patologiniam veikimui. Yra žinoma, kad padidėjęs tripsino tipo proteinazių aktyvumas lemia padidėjusį jų pirmtakų – biologiškai aktyvių medžiagų kininų (bradikinino, kalidino) – susidarymą, kurie smarkiai padidina kraujagyslių sienelių pralaidumą, mažina kraujospūdį ir diurezę, sukelia skausmą, astmą ir širdies plakimą. Yra visos priežastys manyti, kad proteolitinių fermentų aktyvuojami kininai kraujyje vaidina svarbų vaidmenį kepenų komos patogenezėje ir ypač hemoraginio sindromo genezėje sergant virusiniu hepatitu. Taigi, dėl padidėjusio lizosomų membranų pralaidumo ūminiu virusinio hepatito laikotarpiu, audinių rūgštinių proteinazių – RNazės – aktyvumas kraujo serume smarkiai padidėja. leucino aminopeptidazė (LAP), katepsinai B ir C. Esant palankiai virusinio hepatito eigai, proteinazių destruktyvų poveikį riboja išsaugota hepatocitų struktūrinė organizacija, pakankama α1-antitripsino ir α2-makroglobulino gamyba ir, galbūt, optimalių aplinkos sąlygų (pH, jonų koncentracijos ir kt.) nebuvimas.

Esant piktybinei formai, dėl gilių destruktyvių procesų kepenų parenchimoje, subląstelinių struktūrų organizacijos sutrikimo ir staigaus proteolizės inhibitorių kiekio sumažėjimo, susidaro optimalios sąlygos rūgštinėms hidrolazėms išsiskirti iš lizosominių vakuolių ir jų destruktyviam poveikiui baltymų substratams hepatocitų viduje. Tam tikru mastu tai palengvina pH pokytis į rūgštinę pusę, natrio ir kalcio jonų kaupimasis hepatocituose. Paskutinė lizosominių hidrolazių veikimo fazė pacientams, sergantiems žaibišku hepatitu, yra kepenų parenchimos autolizė, kurios metu jos pačios baltymai suskaidomi į paprastesnes medžiagas – aminorūgštis ir peptidus. Kliniškai tai pasireiškia kepenų dydžio ir kepenų parenchimos masės sumažėjimu, sparčiu intoksikacijos simptomų padidėjimu ir kepenų komos išsivystymu. Lizosominių fermentų aktyvumo sumažėjimas iki nulio po ūminio kepenų dydžio sumažėjimo gilios kepenų komos laikotarpiu rodo visišką hepatocitų lizosominio aparato sunaikinimą, po kurio nutrūksta jo funkcinis aktyvumas.

Atrodo, kad tai yra pagrindinė lizosominių hidrolazių patogenezinė reikšmė virusiniame hepatite, lydimame masyvios arba submasyvios kepenų nekrozės.

Ląstelinio imuniteto vaidmuo masinės kepenų nekrozės patogenezėje

Yra žinoma, kad ląsteliniai imuniniai atsakai yra labai svarbūs nustatant virusinio hepatito eigą. Teigiama, kad dėl viruso pažeistų kepenų ląstelių ir jų reorganizacijos sintetinti virusinius baltymus, atsiranda autoimuninių reakcijų prieš kepenų ląsteles, o patologinis procesas išsivysto kaip uždelsto tipo padidėjęs jautrumas, kuriame vyrauja ląstelinės autoimuninės reakcijos. Pastarosios esmė yra ta, kad dėl viruso ir hepatocitų sąveikos viruso sukelti antigenai atsiranda pastarųjų paviršiuje; T ląstelės, atpažįstančios šiuos naujus determinantus, sunaikina užkrėstus hepatocitus. Virusas išsiskiria iš ląstelių ir, savo ruožtu, užkrečia kitus hepatocitus. Dėl to kepenų ląstelės yra išlaisvinamos nuo viruso savo pačių mirties sąskaita. Be to, dėl pažeistų hepatocitų stimuliuojamų T ląstelių, aktyvuojamos B ląstelės, kurios reaguoja į hepatocitų paviršiaus antigenus, įskaitant kepenims būdingą lipoproteiną. Vyksta antikūnų prieš šį makrolipoproteiną, laikomą normaliu nepažeistų hepatocitų membranų komponentu, sintezė. Šie antikūnai, pasiekę kepenis, jungiasi prie hepatocitų paviršiaus. Kadangi labiausiai tikėtinas nekrozės mechanizmas yra komplemento prisijungimas, taip pat daroma prielaida apie K ląstelių aktyvaciją. Remiantis šiomis koncepcijomis, patologinį procesą sunkiomis virusinio hepatito formomis sukelia ne tiek viruso replikacija ir citotoksinis poveikis, kiek imunokompetentinių ląstelių reakcija į antigeninius determinantus.

H. M. Veksler ir kt. tyrė citotoksinę limfocitų funkciją, naudodami regeneruojančių hepatocitų modelį, pagamintą iš pacientų, sergančių hepatitu B, biopsijos būdu paimto kepenų audinio kultivuoto eksplanto. Tyrimai atskleidė ryškų citotoksinį limfocitų poveikį kepenų ląstelėms 55 % pacientų, sergančių ūminiu virusiniu hepatitu, ir 67 % pacientų, sergančių kepenų ciroze. Be to, HBsAg gausus kraujo serumas ir išgrynintas HBsAg preparatas stimuliavo ląstelių proliferaciją biopsijos būdu paimto kepenų audinio ir tulžies latakų kultūrose.

Remdamiesi šių tyrimų rezultatais, hepatologai pradėjo manyti, kad svarbiausias, jei ne lemiamas, veiksnys, lemiantis masinės kepenų nekrozės vystymąsi, yra imunokompetentinių ląstelių aktyvumas, susijęs su viruso imunogeniniais antigeniniais determinantais. Todėl virusinis hepatitas, įskaitant sunkias jo formas, gali būti laikomas imunologine liga, kurią sukelia imunokompetentinių ląstelių reakcija. Reikia manyti, kad pacientams, sergantiems masine kepenų nekroze, hepatocituose vyrauja ypač aktyvios pilnavertės viruso dalelės. Remiantis šiuo požiūriu, pagrindinis kepenų nekrozės vystymosi mechanizmas yra imuninė citolizė, sukelianti kepenų parenchimos masės žūtį. Kadangi daugumai pacientų, sergančių hepatitu, nustatomi jautrumo kepenims būdingam lipoproteinui požymiai, jautrumo kepenų ląstelių membranos antigenui mechanizmas pradėtas laikyti pagrindiniu autoimuniniu procesu, būdingu visoms ligos rūšims, ir, greičiausiai, jis tampa ilgalaikio kepenų pažeidimo priežastimi.

Tačiau, nepaisant šių duomenų, daugelis hepatologų atsargiai interpretuoja gautus citotoksiškumo rezultatus. Faktas yra tas, kad limfocitų citotoksiškumo reiškinys yra visuotinai paplitęs procesas ir nebūtinai turėtų būti laikomas pagrindine ligos patogenezės grandimi. Taip pat būtina atsižvelgti į tai, kad mirusiems pacientams, sergantiems žaibiška masyvia kepenų nekroze, autopsijos ir morfologinio tyrimo metu masyvi limfocitinė infiltracija neaptinkama; tuo pačiu metu aptinkami ištisiniai nekrozinio kepenų epitelio laukai be rezorbcijos ir limfomonocitinės agresijos.

Tyrimo rezultatai parodė, kad ūminio hepatito B periodo metu kraujyje aptinkamas ir paviršinis HBs antigenas, ir E antigenas, susijęs su viruso vidine membrana. E antigeno cirkuliacija yra trumpalaikė (per pirmąsias 2 ligos savaites), o vėliau atsiranda antikūnų – anti-HBE. Apskritai e-sistemos komponentai, tai yra HBeAg ir anti-HBe, buvo aptikti 33,3 % tirtųjų. HBsAg cirkuliacija kraujyje pasirodė esanti ilgesnė (vidutiniškai 31 diena); tuo pačiu metu HBsAg titrai pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo forma, buvo didesni nei pacientams, sergantiems lengva forma. Antikūnų prieš HBsAg nebuvo aptikta. Sergant piktybiniu hepatito variantu, daugumai tirtųjų dėl e-sistemos pačioje ligos pradžioje kraujyje buvo aptikta ir HBeAg, ir HBsAg, tačiau vystantis prekomai ir komai, viruso antigenai kraujyje nebeaptinkami. Atsižvelgiant į virusinių komponentų cirkuliaciją, hepatito B dinamikoje stebimi limfocitų subpopuliacijų kiekybinių santykių pokyčiai. Taigi, pirmajame ir antrajame ligos dešimtmečiuose, t. y. ligos įkarštyje, E-POC lygis visose ligos formose reikšmingai sumažėja tiek procentais, tiek absoliučia verte. Ketvirtajame dešimtmetyje, esant lengvam ir vidutinio sunkumo pavidalu, E-POC kiekis padidėja iki normalios vertės, esant sunkiai ligos formai, E-POC kiekis šiuo laikotarpiu dar nėra normalizavęsis ir siekia 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 ląstelės / mm3 ⁾. B ląstelių kiekis hepatito įkarštyje patikimai padidėja tik esant lengvam pavidalui ir svyruoja normos ribose esant vidutinio sunkumo ir sunkiam pavidalui. Ankstyvojo sveikimo laikotarpiu pacientams, sergantiems sunkia forma, B ląstelių kiekis padidėja iki 525,4±98,9 ląstelių/mm3, ^{palyginti su} 383,9+33,2 ląstelių/mm3 ligos ^įkarštyje (p<0,05 g). Apskritai B ląstelių kiekio dinamikai buvo būdingi nedideli svyravimai ciklinės ligos eigos metu, palyginti su sveikų vaikų dinamika. Limfocitų, neturinčių T ir B ląstelių receptorių (nulinių ląstelių), kiekis hepatito įkarštyje visų ligos formų atveju daugiau nei 2 kartus viršija normą. Ankstyvojo sveikimo laikotarpiu nulinių ląstelių kiekis išlieka reikšmingai padidėjęs tiek lengvos, tiek sunkios ligos formos atveju.

T limfocitų, kurie atlieka reguliacinį vaidmenį TT ląstelių, T ir B ląstelių (TM ir TG ląstelių) santykiuose, kiekis mažai priklauso nuo ligos sunkumo. Būdingas bruožas buvo TM ląstelių skaičiaus sumažėjimas lengvos ir vidutinio sunkumo formos atveju vidutiniškai 1,5 karto, palyginti su norma, ir sudarė 22,7 ± 3,1 % (norma 36,8 ± 1,2 %). TG ląstelių frakcijos ligos metu nepakinta: ligos įkarštyje jų kiekis yra 10,8 ± 1,8 % (norma 10,7 ± 0,8 %).

Pacientų, sergančių ūmine cikline hepatito B eiga, limfocitų atsakas į universalų mitogeninį stimuliatorių PHA išlieka artimas normaliam; subrendusių T limfocitų skaičius ligos piko metu yra 57,2 ± 3,6 %, o norma – 62,0 ± 2 %.

Specifinis T ląstelių reaktyvumas stimuliacijai HBsAg didėja sveikstant: teigiamų RTML rezultatų dažnis padidėja nuo 42 % per pirmąsias dvi ligos savaites iki 60 % per 4-ąją savaitę. Vidutinis migracijos indeksas yra 0,75±0,05 (norma 0,99+0,03). Dėl to specifinis jautrumas hepatito B paviršiaus antigenui nustatomas 86 % pacientų. Tolesnio tyrimo metu 3–9 mėnesį po ūminio hepatito B, pusei sveikstančiųjų išlieka leukocitų migracijos slopinimas in vitro stimuliacijos HBsAg metu.

Lyginant su gerybinėmis ligos formomis, piktybinių formų atveju pacientų ląstelinio ir humoralinio imuniteto reakcijos turi keletą išskirtinių bruožų. Taigi, E-POC kiekis, kuris prekomoje yra gana mažas, pasižymi nuolatiniu mažėjimu ir komos laikotarpiu yra beveik 2 kartus mažesnis už normą, o B ląstelių skaičius yra 2 kartus didesnis už normą. Aktyvių E-POC ir stabilių E-POC subpopuliacijų kiekybinis kiekis mažai kinta tiek ligos dinamikoje, tiek lyginant su sveikų pacientų skaičiumi. Lygiagrečiai su T ląstelių skaičiaus sumažėjimu, nulinių ląstelių skaičius padidėja 3 kartus, palyginti su norma. Sergant piktybiniu hepatitu, masinės kepenų nekrozės ir ypač kepenų komos vystymosi laikotarpiu limfocitai visiškai nesugeba atlikti blastinės transformacijos veikiant fitohemagliutininui, stafilokokiniam endotoksinui ir HBsAg dėl savo funkcinio nepilnavertiškumo, galima daryti išvadą, kad sergant virusiniu hepatitu, ypač piktybine forma, limfocitai yra smarkiai pažeisti.

Pateikti duomenys rodo reikšmingus ląstelinio imuniteto ryšio sutrikimus pacientams, sergantiems virusiniu hepatitu, lydimus masinės kepenų nekrozės. Nustatytų sutrikimų pobūdis lieka neaiškus. Jie gali rodyti ląstelinio imuniteto ryšio defektą pacientams, sergantiems piktybinėmis virusinio hepatito formomis, tačiau labiau tikėtina, kad šie pokyčiai atsiranda dėl periferinio kraujo imunokompetenčių ląstelių pažeidimo toksiškais metabolitais. Šiuo atžvilgiu kyla klausimas: kaip degeneraciškai pakitę limfocitai su patologiškai pakitusiomis membranomis, negalintys blastinės transformacijos ir migracijos, esant tokiam staigiam kiekybiniam jų sumažėjimui, daro destruktyvų poveikį kepenų parenchimai iki visiškos jos nekrozės ir lizės. Štai kodėl autoimuninės agresijos, dalyvaujant imunokompetentėms ląstelėms, hipotezė reikalauja tolesnio išsamaus tyrimo.

Autoantikūnų vaidmuo kepenų nekrozės patogenezėje sergant virusiniu hepatitu

Šiuolaikinės idėjos apie autoimuninį kepenų pažeidimo pobūdį grindžiamos labai dažnu antikūnų prieš organus nustatymu sergant virusiniu hepatitu. Daugelis autorių mano, kad autoantikūnai dažniau aptinkami esant sunkioms ligos formoms.

Tačiau paprastas kraujyje cirkuliuojančių antikūnų prieš organus nustatymas dar nenulemia jų tikrojo vaidmens ligos patogenezėje. Šiuo atžvilgiu perspektyvesni yra imunomorfologinių pokyčių tyrimo metodai tiesiogiai kepenų audinyje. Viename pirmųjų darbų, skirtų kepenų audinio imunopatocheminiam tyrimui sergant hepatitu, buvo panaudoti fluorescenciniais dažais pažymėti antikūnai prieš žmogaus γ-globuliną. Įrodyta, kad sergant ūminiu virusiniu hepatitu, kepenų audinyje nuolat randama γ-globuliną turinčių ląstelių, daugiausia esančių vartų traktuose ir sinusoiduose skiltelių viduje. Pasak F. Paronetto (1970), ląstelės, sintetinančios γ-globulinus, nėra susijusios su virusu; jų skaičius yra susijęs su kepenų audinio pažeidimo laipsniu. Šių tyrimų rezultatus daugiausia patvirtino pastarųjų metų darbai, kuriuose buvo naudojami žymėti monovalentiniai serumai, turintys antikūnų prieš IgA, IgG, IgM.

Siekiant nustatyti autoagresijos vaidmenį masinės kepenų nekrozės vystymesi vaikams, buvo atlikti 12 vaikų, mirusių nuo kepenų komos, kepenų audinio histocheminiai ir imunofluorescenciniai tyrimai (8 iš jų sirgo masyvia kepenų nekroze, 2 – submasyvia nekroze, o 2 – poūmiu aktyviu gigantinių ląstelių cholestaziniu hepatitu). Be visuotinai pripažintų morfologinių ir histocheminių tyrimų metodų, buvo naudojama tiesioginė Coons metodo versija.

Humoralinio imuniteto faktoriai (imunoglobulinai ir autoantikūnai) buvo tirti 153 pacientams, sergantiems virusiniu hepatitu. Sunki ligos forma buvo 12, vidutinio sunkumo – 48, lengva – 80; 13 vaikų sirgo latentine arba anikterine virusinio hepatito forma.

Ligos dinamikoje pakartotinai buvo tiriami cirkuliuojančių antikūnų prieš organus. Tame pačiame serume buvo tiriamas ir IgA, ir IgM kiekis.

Organų antikūnai prieš kepenis ir žarnyno lygiuosius raumenis buvo nustatyti PGA reakcijoje pagal Boydeną, imunoglobulinų kiekis - paprastos radialinės difuzijos agare metodu. Statistinis rezultatų apdorojimas buvo atliktas naudojant daugiakanalę sistemą vienkartinėms ir daugkartinėms serologinėms reakcijoms, atsižvelgiant į neigiamus rezultatus.

Mūsų naudotas statistinis apdorojimo metodas pagrįstas antikūnų titrų logaritminiu normaliu pasiskirstymu; mėgintuvėlių serijoje esančių skiedimų eilės skaičiai pasiskirsto pagal normalės dėsnį. Vidurkio apskaičiavimas serijoje buvo atliktas nustatant mėgintuvėlio su 2+ reakcijos įvertinimu padėtį kiekvienoje eilutėje ir atsižvelgiant į neigiamus rezultatus, dėl kurių visa medžiaga buvo įtraukta į apdorojimą.

Antikūnų titrų aukščio skirtumo tarp skirtingų pacientų grupių patikimumas buvo apskaičiuotas naudojant Student kriterijų. Koreliacija tarp antikūnų prieš audinius titrų ir imunoglobulinų kiekio serume buvo nustatyta kompiuteriu, naudojant standartinę programą.

Tyrimų rezultatai parodė, kad sveikiems asmenims antikūnai prieš organus, kurių titras yra 1:16 ir didesnis, aptinkami retai; antikūnai prieš kepenų audinį aptikti 2 iš 20 tiriamųjų, antikūnai prieš inkstų audinį – 2 tiriamiesiems, o antikūnai prieš žarnyno lygiuosius raumenis – 1 tiriamajam. Iš pacientų, sergančių virusiniu hepatitu, antikūnai prieš kepenų audinį, kurių titras yra diagnostinis (1:16) ir didesnis, aptikti 101 (66 %) iš 153 tiriamųjų, antikūnai prieš inkstų audinį – 13 (21,7 %) iš 60 tiriamųjų, o antikūnai prieš žarnyno lygiuosius raumenis – 39 (26,4 %) iš 144 tiriamųjų. Antikūnai prieš kepenų audinį pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir lengva ligos forma, pasireiškė maždaug tokiu pačiu dažniu (atitinkamai 36 iš 48 ir 52 iš 80), o pacientams, sergantiems sunkia forma, – žymiai rečiau (4 iš 12).

Ciklinio virusinio hepatito eigos metu, lengvos ir vidutinio sunkumo ligos formų atveju, antihepatinių antikūnų titrų kreivė klinikinių ir biocheminių ligos apraiškų mažėjimo laikotarpiu ryškiai pakilo. Lygiųjų raumenų antikūnų titrų kreivė pakartojo ankstesnę kreivę, bet žemesniu lygiu. Paveikslėlyje parodyta, kad didėjant ligos sunkumui, organų antikūnų titrai reikšmingai mažėja, o mažiausi antikūnų titrai buvo sunkios virusinio hepatito formos atveju. Sergant piktybine forma, antikūnų prieš kepenų audinį titrai buvo ypač maži, o gilios kepenų komos laikotarpiu autoantikūnų nebuvo aptikta.

Vienu metu tiriant imunoglobulinų kiekį kraujo serume, gauti šie rezultatai.

Sergant sunkiomis ligos formomis, klinikinių apraiškų įkarštyje pastebėtas vidutinis (1,5–1,8 karto, palyginti su norma) visų klasių imunoglobulinų koncentracijos padidėjimas, kai IgM kiekis buvo lygus 1,72±0,15 g/l – 13,87±0,77 g/l, IgA – 1,35±0,12 g/l. Ankstyvojo sveikimo laikotarpiu IgM kiekis sumažėjo statistiškai reikšmingai. Padidėjusi IgA ir IgG koncentracija išliko.

Pacientams, sergantiems piktybine forma, gilios kepenų komos laikotarpiu imunoglobulinų kiekis turėjo tendenciją mažėti ir vidutiniškai siekė 1,58, palyginti su 2,25 g/l prekomatoziniu laikotarpiu.

Antikūnų prieš kepenis ir imunoglobulinų titrų koreliacijos analizės rezultatai leido nustatyti didelę koreliaciją tarp kepenų antikūnų ir IgM (koreliacijos koeficientai 0,9 ir 0,8).

Kadangi sergant virusiniu hepatitu aptinkami autoantikūnai (antikūnai prieš audinius, antikūnai prieš ląstelių komponentus, reumatoidinį faktorių ir kt.), bendrame imunoglobulinų kiekyje gali būti ir antikūnų prieš šeimininko audinius bei ląsteles. Taip pat žinoma, kad sergant ūminiu virusiniu hepatitu susidarantys antikūnai prieš lygiuosius raumenis yra IgM antikūnai, todėl gali būti, kad mažesnis IgM kiekis pacientams, sergantiems hepatitu B, paaiškinamas mažu antikūnų prieš organus kiekiu kraujo serume. Sergant piktybine forma pacientams, kuriems autoantikūnų nebuvo aptikta arba jų titrai buvo maži, jų kiekis sumažėjo, išsivystant giliai kepenų komai.

Taigi, tyrimų duomenys patvirtina autoimuninių reakcijų galimybę sergant virusiniu hepatitu vaikams. Autoantikūnų dalyvavimą kepenų nekrozės patogenezėje netiesiogiai patvirtina cirkuliuojančių autoantikūnų titro sumažėjimas esant sunkesnėms ligos formoms, ypač pacientams, sergantiems piktybine forma. Matyt, kepenų pažeidimo gylis sergant virusiniu hepatitu koreliuoja su antikūnų fiksacijos prie organo laipsniu. Didesni kepenų ir lygiųjų raumenų antikūnų titrai esant lengvoms virusinio hepatito formoms gali atspindėti mažą jų fiksacijos laipsnį.

Tyrimai, atlikti naudojant fluorescencinių antikūnų metodą, taip pat rodo kepenų dalyvavimą imunopatologiniame procese virusinio hepatito atveju. Visiems pacientams, mirusiems nuo masyvios ir submasyvios kepenų nekrozės, kepenų audinyje, blužnyje ir limfmazgiuose buvo imunoglobulinų – ląstelių turinio. Šios ląstelės buvo išsidėsčiusios tiek pavieniui, tiek grupėmis aplink likusius hepatocitus, taip pat centrinėje ir tarpinėje zonose, ištuštėjusiose nuo kepenų ląstelių. Būdinga, kad ląstelių, turinčių IgA, IgG ir IgM, buvo maždaug vienodas skaičius. Taip pat buvo aptiktos šviečiančių hepatocitų grupės su imunoglobulinų fiksacija jų paviršiuje.

Remiantis literatūros duomenimis, rodančiais, kad normaliomis sąlygomis pogimdyminiu laikotarpiu kepenys nedalyvauja imunogenezėje, neturi plazminių ląstelių ir negamina imunoglobulinų, galima manyti, kad esant piktybinei formai kepenys dalyvauja imunopatologiniame procese ir kad specifinis hepatocitų grupių švytėjimas, matyt, atsiranda dėl antigeno-antikūno kompleksų susidarymo. Yra žinoma, kad komplementas ar kai kurie jo komponentai, pritvirtinti prie antigeno-antikūno komplekso, sukelia daugybę patologinių procesų, kurie prisideda prie nekrozės (intravaskulinė kraujo krešėjimas, leukocitų agregacija, sutrikdanti jų membranų vientisumą ir vėlesnį lizosomų hidrolizės fermentų išsiskyrimą, histamino išsiskyrimas ir kt.). Taip pat galimas tiesioginis žalingas fiksuotų antikūnų poveikis hepatocitams.

Taigi, išsamus imunologinių procesų tyrimas pacientams, sergantiems virusiniu hepatitu, rodo, kad reaguojant į daugybę antigenų, atsirandančių autolizinio irimo metu, pacientų kraujo serume kaupiasi antikūnai prieš organus, greičiausiai IgM. Kadangi antikūnų prieš organus titras mažėja didėjant ligos sunkumui, o kepenų pjūviuose, apdorotuose monovalentais anti-IgM, IgA ir Ig fluorescenciniais serumais, randami antigenų-antikūnų kompleksai, galima daryti prielaidą, kad autoantikūnai yra pritvirtinti prie kepenų audinio sergant virusiniu hepatitu. Šis procesas ypač intensyvus esant sunkioms ligos formoms. Fiksuoti autoantikūnai gali pagilinti patologinį procesą kepenyse. Tikriausiai čia pasireiškia organų antikūnų vaidmuo kepenų nekrozės patogenezėje sergant virusiniu hepatitu.

Masinės kepenų nekrozės patogenezės hipotezė sergant virusiniu hepatitu

Išsamaus lipidų peroksidacijos procesų, žymeklio, lizosominių hidrolazių kartu su jų inhibitoriais, imuninės būklės ir autoimuninių pokyčių tyrimo rezultatai leidžia mums pateikti kepenų nekrozės patogenezę taip.

Hepatito virusai dėl savo tropizmo kepenų epitelio ląstelėms prasiskverbia į hepatocitus, kur, sąveikaudami su biologinėmis makromolekulėmis (galbūt su endoplazminio tinklo membranų komponentais, galinčiais dalyvauti detoksikacijos procesuose, pagal analogiją su kitais žalingais veiksniais, kaip buvo parodyta anglies tetrachlorido atveju), susidaro laisvieji radikalai, kurie inicijuoja ląstelių membranų lipidų peroksidaciją. Staigus lipidų peroksidacijos padidėjimas lemia membranų lipidinių komponentų struktūrinės organizacijos pasikeitimą dėl hidroperoksido grupių susidarymo, dėl ko biologinių membranų hidrofobiniame barjere atsiranda „skylių“ ir dėl to padidėja jų pralaidumas. Biologiškai aktyvios medžiagos gali judėti išilgai koncentracijos gradiento. Kadangi fermentų koncentracija ląstelių viduje yra dešimtis ir net kelis tūkstančius kartų didesnė nei tarpląstelinėje erdvėje, serume padidėja citoplazminių, mitochondrijų, lizosominių ir kitų funkcijų turinčių fermentų aktyvumas. Tai netiesiogiai rodo jų koncentracijos sumažėjimą tarpląstelinėse struktūrose ir dėl to sumažėjusį cheminių transformacijų bioenergetinį režimą. Ląstelės viduje esančio kalio pakeitimas natrio ir kalcio jonais padidina oksidacinio fosforilinimo sutrikimus ir skatina ląstelės viduje esančios acidozės (H jonų kaupimosi) vystymąsi.

Pakitusi aplinkos reakcija hepatocituose ir subląstelinių membranų struktūrinės organizacijos sutrikimas sukelia rūgščių hidrolazių (RNRazės, DNRazės, katepsinų ir kt.) aktyvaciją ir išsiskyrimą iš lizosominių vakuolių. Tam tikru mastu tai palengvina sumažėjęs proteinazių inhibitorių – α2-makroglobulino ir α1-antitripsino – aktyvumas. Proteolitinių fermentų veikimas galiausiai lemia kepenų ląstelių irimą, išsiskiriant baltymų komponentams. Jie gali veikti kaip autoantigenai ir kartu su hepatotropiniu virusu skatinti specifinių antihepatinių antikūnų, galinčių atakuoti kepenų parenchimą, susidarymą. Tai gali tapti paskutiniu negrįžtamų kepenų parenchimos pokyčių etapu. T ir B limfocitų jautrinimo ir jų dalyvavimo masinės kepenų nekrozės patogenezėje klausimas reikalauja papildomų tyrimų.

Lipidų peroksidacijos produktai, kurie, kaip dabar įrodyta, kontroliuoja ląstelių membranų pralaidumą, sukelia patologinį procesą. Tyrimų rezultatai parodė, kad nuo pirmųjų virusinio hepatito dienų peroksidacijos procesai smarkiai sustiprėja.

Hipotezę apie lipidų peroksidacijos ir ląstelių mirties vaidmenį apskritai iškėlė ir pagrindė J. A. Vladimirovas ir A. I. Archakovas (1972). Pagal šią hipotezę, esant pakankamam deguonies kiekiui, bet kokio tipo audinių pažeidimas tam tikru etapu apima grandininę radikalinę lipidų oksidaciją, kuri pažeidžia ląstelę dėl staigaus ląstelių membranų pralaidumo pažeidimo ir gyvybiškai svarbių fermentų bei procesų inaktyvavimo. Tarp per didelio lipidų peroksidų susidarymo pasekmių, anot autorių, didelę reikšmę gali turėti Ca2+ kaupimasis ląstelėse, ankstyvas oksidacinio fosforilinimo atsijungimas ir lizosominių hidrolazių aktyvacija.

Tyrimai parodė, kad sergant virusiniu hepatitu smarkiai padidėja rūgščių hidrolazių aktyvumas ir stebimas natūralus elektrolitų judėjimas išilgai koncentracijos gradiento.

Pagal siūlomą kepenų nekrozės patogenezės hipotezę, tiesioginė hepatocitų žūties priežastis ankstyvosiose ligos stadijose yra disocijuotos oksidacinio fosforilinimo reakcijos. Šis procesas vyksta dalyvaujant lizosominėms hidrolazėms ir greičiausiai pradiniame etape yra riboto pobūdžio, kai autoliziškai suyra atskiri hepatocitai ir išsiskiria antigenų kompleksai. Tačiau vėliau procesas įgauna lavinos pobūdį. Yra keletas priežasčių, kodėl toks proceso vystymosi mechanizmas išsivystė.

Pirma, lipidų peroksidacija pagal savo pobūdį turi grandininės lavinos pobūdį, todėl ligos įkarštyje kaupiasi pakankamas kiekis toksiškų peroksido produktų. Jie sukelia baltymų polimerizaciją, naikina fermentų sulfhidrilo grupes, sutrikdo ląstelių membranų struktūrinę organizaciją, o tai galiausiai lemia visišką oksidacinio fosforilinimo atsijungimą. Antra, ligos įkarštyje pastebimas ypač didelis lizosominių hidrolazių aktyvumas: jų patologinį poveikį palengvina visiškas ląstelės struktūrinis dezorganizavimas ir staigus proteolizės inhibitorių aktyvumo sumažėjimas. Galiausiai, iki šio laikotarpio kraujyje kaupiasi pakankamai dideli antihepatinių antikūnų titrai, veikiantys kepenų parenchimą.

Prieš masinės kepenų nekrozės išsivystymą vyksta intensyvi virusų gamyba, ką rodo HBsAg ir HBeAg buvimas kraujyje ankstyviausiose piktybinės hepatito formos vystymosi stadijose. Tuo pačiu metu T limfocitų skaičius nuolat mažėja, aiškiai didėja B ląstelių kiekis ir į kraują išsiskiria didelės imunoglobulinų, daugiausia IgM, koncentracijos. Šie duomenys gerai koreliuoja su duomenimis, kad daugeliui pacientų, sergančių piktybiniu hepatitu B, yra anti-HBg-IgM perteklius, o palankios ligos eigos metu anti-HBe ūminiu laikotarpiu aptinkami itin retai.

Nepakankamas ir trumpalaikis HBV antigenų aptikimas kraujyje sergant žaibišku hepatitu sunkiai paaiškinamas staigiu jų gamybos nutraukimu; greičiausiai jų gaminama pakankamais kiekiais, tačiau kraujyje ir kepenyse juos blokuoja antikūnų perteklius, ką rodo HBsAg-anti-HBs kompleksų aptikimas kraujyje, humoralinių autoantikūnų titrų sumažėjimas ir imunoglobulinų fiksacija ant hepatocitų mirusiems nuo masinės kepenų nekrozės. Galima manyti, kad dėl masinės infekcinio agento invazijos (dažniausiai pacientams, kuriems buvo perpiltas kraujas ir jo komponentai) organizme atsiranda stipri IgM tipo imuninė reakcija, kuri mažai priklauso nuo T ląstelių įtakos ir veda prie viruso blokavimo in situ, taigi ir prie užkrėstos ląstelės mirties. Kadangi virusas invazuojasi masiškai, dėl diagramoje pateiktų mechanizmų vyksta ir masinis epitelio audinio sunaikinimas.

T ląstelių skaičiaus sumažėjimas, ypač pacientams, esantiems komoje, taip pat limfocitų funkcinio pajėgumo parezė (rozetės susidarymas RBTL ir RTML skrebučiuose, perskirstymo stoka T limfocitų subpotuliacijose; ir limfocitų membranų pralaidumo padidėjimas tampa antriniais reiškiniais dėl metabolitų ir nepilno tarpinio metabolizmo radikalų toksinio poveikio imunokompetentėms ląstelėms.

Apibendrinant, reikėtų pabrėžti, kad minėta sunkių ligos formų patogenezės hipotezė gali būti išplėsta ir palankios eigos virusinio hepatito atvejams, o vienintelė ypatybė yra ta, kad visi patogenezės ryšiai realizuojami kokybiškai skirtingu lygmeniu. Skirtingai nuo piktybinės formos, esant palankiai virusinio hepatito eigai, lipidų peroksidacijos procesai nėra taip reikšmingai sustiprėję: rūgščių hidrolazių aktyvacija sukelia tik ribotą autolizę su nereikšmingu antigeno komplekso išsiskyrimu, taigi, be masinės autoagresijos. Tai reiškia, kad visi patogenezės ryšiai su palankia baigtimi realizuojami esant išsaugotai kepenų parenchimos struktūrinei organizacijai ir gynybos sistemų pakankamumui, todėl procesas neturi tokios destruktyvios jėgos kaip žaibinio hepatito atveju.

Piktybinio hepatito simptomai

Klinikiniai piktybinio hepatito simptomai priklauso nuo masinės kepenų nekrozės paplitimo, jos vystymosi greičio ir patologinio proceso stadijos. Įprasta atskirti pradinį ligos laikotarpį, arba pirmtakų laikotarpį, masinės kepenų nekrozės išsivystymo momentą (kuris paprastai atitinka prekomos būseną), ir sparčiai progresuojančios kepenų funkcijų dekompensacijos laikotarpį, kliniškai pasireiškiantį I koma ir II koma.

Liga dažnai prasideda ūmiai – kūno temperatūra pakyla iki 38–39 °C, atsiranda letargija, adinamija, kartais mieguistumas, po to seka nerimo ar motorinio sujaudinimo priepuoliai. Būdingi ryškūs dispepsiniai sutrikimai: pykinimas, vėmimas (dažnai pasikartojantis), kartais viduriavimas. Tačiau ne visi šie simptomai pasireiškia pirmąją ligos dieną. Tarp mūsų stebėtų pacientų ūminė pradžia buvo pastebėta beveik 70 %, pasikartojantis vėmimas – pusei, nerimas su mieguistumo priepuoliais – 40 %, viduriavimas – 15 % pacientų. Kai kuriais atvejais ligos pradžioje intoksikacijos simptomų visiškai nebuvo, o ligos pradžia buvo laikoma geltos atsiradimu. Preikterinio periodo trukmė sergant piktybine forma yra trumpa: iki 3 dienų – 50 %, iki 5 dienų – 75 % pacientų.

Atsiradus geltai, pacientų būklė greitai pablogėja: sustiprėja intoksikacijos simptomai, padažnėja vėmimas ir atsiranda kraujo priemaišų. Geltą lydi sparčiai progresuojantis hemoraginis sindromas, sumažėja kepenų dydis, atsiranda širdies ir kraujagyslių nepakankamumo simptomų.

Neuropsichiatriniai sutrikimai. Pagrindinis ir ankstyviausias besivystančios piktybinės formos klinikinis požymis mažiems vaikams yra psichomotorinis sujaudinimas, kuriam būdingas didelis nerimas, be priežasties verksmas ir riksmai. Priepuoliai trunka valandas ir dažniausiai įvyksta naktį. Vaikas skuba, prašosi būti paimtas ant rankų, ieško motinos krūties, bando godžiai žįsti, bet tada iš karto atsisako krūties su verksmu, spardosi kojomis ir suka galvą. Šio sujaudinimo priežastis greičiausiai yra požievinių centrų pažeidimas, kuris ankstyvosiose ligos stadijose pasireiškia požievinių ir pamatinių ganglijų disinhibicija. Vystantis ir gilėjant kepenų nepakankamumui bei išsivystant kepenų komai, vyksta slopinamasis procesas, plintantis į požievinius mazgus, smegenų kamieną ir smegenų žievę.

Klinikinių simptomų dažnis skirtingais piktybinio virusinio hepatito laikotarpiais (%)

Klinikinis simptomas	Laikotarpis
	Ligos pradžia	Prekoma	Koma
Letargija	100	100	100
Sumažėjęs apetitas, ansheksija	42.2	100	100
Pakartotinis arba daugkartinis vėmimas	44,4	66,6	97,7
Vėmimas su krauju	17.7	66,6	86,6
Nerimas	64,4	86,6	95,5
Miego inversija	26,6	42.2	64,4
Klyksmai	26,6	44,4	66,6
Konvulsinis sindromas	22,22	53.3	84,6
Padidėjusi kūno temperatūra	48,8	31.3	46,6
Tachikardija	45,4	81,5	85,2
Toksiškas kvėpavimas	13 3	55,5	86,6
Hemoraginiai bėrimai	40	62,2	66,6
Pastos pavidalo audinys	17.7	33.3	41,5
Pūtimas	26,6	64,4	91,5
Ascitas	-	4.4	8.8
Kepenų kvapas	-	28,8	40,0
Tuščio hipochondrio simptomas	-	6.8	60,4
Anurija	-	_	31.1
Melena	-	-	15,5
Plaučių edema	-	-	13,5

Vyresniems vaikams ir suaugusiesiems CNS pažeidimo simptomai yra psichinis nestabilumas, dirglumas ir dezorientacija laike bei erdvėje. Vyresni vaikai gali skųstis melancholijos priepuoliais, atminties sutrikimais ir rašysenos sutrikimais. Toliau progresuojant išvardytiems simptomams, gali pasireikšti ūminė psichozė ir kliedėjimo būsena su motoriniu sujaudinimu, delyru ir haliucinacijomis. Paskutinėje ligos stadijoje stebima sujaudinimo būsena ir traukuliai.

Tyrimų duomenimis, vaikams pirmaisiais gyvenimo mėnesiais centrinės nervų sistemos pokyčiams buvo būdingi tokie simptomai kaip nerimas, rėkimas, mieguistumas, smakro drebėjimas, toniniai-kloniniai traukuliai, o pažengusiais atvejais – sausgyslių refleksų sumažėjimas, sąmonės sutrikimas, dažnai – įvairių patologinių refleksų (straublio, Babinskio simptomo, pėdų klonijos) atsiradimas.

Suaugusiesiems būdingas piktybinei formai būdingas „plasnojantis“ tremoras, kurį daugelis autorių priskiria itin svarbiam gresiančios kepenų komos diagnozei, mažiems vaikams nepastebėtas. Jiems dažniausiai pasireiškia nevalingas chaotiškas pirštų, rečiau rankų, trūkčiojimas. Daugelis išvardytų simptomų, rodančių centrinės nervų sistemos pažeidimą, atsiranda dar prieš prasidedant ikikomatinei būsenai, tačiau dažniausiai ir stipriausiai pasireiškia komos laikotarpiu.

Vėmimas yra būdingas piktybinio hepatito simptomas. Jei lengvų virusinio hepatito formų atveju vėmimas pasireiškia ikigeliniu laikotarpiu, tai pacientams, sergantiems piktybine forma, jis kartojasi visos ligos metu. Be to, mažiems vaikams nuolat stebimas dažnas atpylimas. Ligos pradžioje vėmimas dažniausiai pasireiškia pavalgius, išgėrus ar pavartojus vaistų, vėliau atsiranda savaime, dažnai įgaudamas kavos tirščių spalvą. Kraujas vėmaluose pastebimas tik pacientams, sergantiems piktybine forma. Šis simptomas rodo sunkius kraujo krešėjimo sistemos sutrikimus. Iš pradžių kraujo priemaiša gali būti nereikšminga, tamsiai ruda spalva pastebima tik atskirose vėmalų porcijose, todėl šis svarbus simptomas kartais neužfiksuojamas. Esant gausiam skrandžio ir žarnyno kraujavimui, kuris paprastai pasireiškia piktybinės formos klinikinių apraiškų įkarštyje, vėmalai nusidažo intensyvesne spalva ir įgauna tamsiai rudą spalvą. Taip pat atsiranda tamsių, deguto spalvos išmatų. Tarp mūsų stebėtų vaikų visiems buvo pastebėtas pakartotinis vėmimas, 77 % – vėmimas su krauju, o 15 % – deguto spalvos išmatos (melena).

Be to, buvo pastebėtas kraujavimas iš nosies, nedideli kraujavimai ir net echimozė ant kaklo, liemens ir rečiau galūnių odos.

Gali būti kraujavimas burnos ir ryklės gleivinėje bei gimdos kraujavimas. Hemoraginis sindromas atsiranda dėl staigaus kraujo krešėjimo faktorių sintezės sutrikimo kepenyse ir toksinio kraujagyslių pažeidimo. Didelę reikšmę turi vartojimo koagulopatija (intravaskulinė kraujo krešėjimas), kuri atsiranda padidėjusio prokoaguliacijos faktorių aktyvumo fone. Manoma, kad koagulopatijos procesą daugiausia vykdo iš nekrozinių hepatocitų išsiskiriantis tromboplastinas ir, galbūt, viruso poveikis endotelio ląstelėms ir trombocitams.

Tipišku piktybinės hepatito B formos požymiu galima laikyti hemoraginį sindromą. Tyrimų duomenimis, 66,6 % pacientų buvo hemoraginių bėrimų ant odos ir matomų gleivinių, o morfologinio tyrimo metu visais atvejais buvo nustatyti kraujavimai vidaus organuose su legalia baigtimi: dažniau – po pleura, epikarde, smegenų medžiagoje, plaučiuose, kepenyse, skrandyje ir žarnyne, rečiau – inkstuose, blužnyje, užkrūčio liaukoje, kartais antinksčiuose, kasoje, širdies raumenyje ir žarnyne.

Kepenų kvapas (Peach's foetor) taip pat gali būti laikomas piktybinės ligos formos patognomoniniu požymiu. Paprastai jis primena šviežių žalių kepenų kvapą. Geriausiai jį galima aptikti iš paciento iškvepiamo oro, tačiau šlapimas, vėmalai ir nešvarūs skalbiniai turi maždaug tokį patį kvapą. Manoma, kad šį požymį sukelia metionino apykaitos sutrikimas, dėl kurio metilmerkaptanas kaupiasi kraujyje, sukeldamas būdingą kvapą. Kvapo atsiradimas beveik visada rodo sunkų kepenų pažeidimą, tačiau jis pasireiškia ne visais piktybinių hepatito formų atvejais. Šis simptomas pastebimas tik trečdaliui pacientų.

Karščiavimas dažniausiai pasireiškia piktybinių formų galutiniu laikotarpiu, tačiau kartais atsiranda ir ūminio kepenų sumažėjimo metu, todėl galima manyti apie ryšį tarp kūno temperatūros padidėjimo ir kepenų parenchimos irimo. Mūsų stebėtoms pacientams, sergantiems piktybine ligos forma, karščiavimas buvo pastebėtas 46,6 % atvejų. Kūno temperatūra siekė 40 °C ir daugiau. Galutiniu laikotarpiu karščiavimas buvo nuolatinis ir nereagavo į karščiavimą mažinančius vaistus. Galima manyti, kad šių pacientų hipertermija buvo sunkios diencefalinės srities pažeidimo, sutrikusios termoreguliacijos centro funkcijos, pasekmė.

Kai kuriems pacientams liga gali pasireikšti esant normaliai kūno temperatūrai. Kartais karščiavimo atsiradimas yra susijęs su gretutinės ligos – ūminės kvėpavimo takų ligos, plaučių uždegimo ir kt. – sluoksniu.

Dėl savo pobūdžio piktybinė karščiavimo forma neturi specifinių požymių. Dažniausiai kūno temperatūra kyla palaipsniui arba laipsniškai. Pasitaiko atvejų, kai ji greitai pakyla iki aukštų verčių.

Skausmo sindromas gali būti siejamas su ankstyvais piktybinės ligos formos vystymosi požymiais. Suaugusieji dažniausiai skundžiasi buku, skaudančiu skausmu dešinėje hipochondrijoje. Kartais atsiranda aštrių skausmų, kurie kai kuriais atvejais gali priminti tulžies akmenligės ar ūminio apendicito priepuolį. Mažiems vaikams skausmo atsiradimą pirmiausia rodo aštrus nerimas ir periodiški riksmai, bandant palpuoti kepenis, atsiranda motorinis neramumas ir riksmas sustiprėja.

Skausmo priežastys greičiausiai yra kepenų parenchimos nekrozė ir autolizinis irimas. Mažiau reikšmingas, matyt, yra tulžies latakų, kapsulės ir kasos pažeidimas.

Ūmus kepenų dydžio sumažėjimas yra vienas būdingiausių besivystančios piktybinės formos požymių. Mirusiems pacientams organų masė sumažėja 1,5–2 ar net 3 kartus. Svarbu atkreipti dėmesį į kepenų dydžio mažėjimo greitį ir jų konsistenciją. Ankstyviausiose ligos stadijose kepenys paprastai vis dar būna padidėjusios, tačiau jų konsistencija tampa mažiau tanki, netgi tešlos pavidalo. Tuomet prasideda spartus kepenų mažėjimas, o jo greitis atspindi masyvios kepenų parenchimos nekrozės vystymosi, jos irimo ir autolizės dinamiką. Ūminės piktybinės formos atvejais kepenų dydis paprastai mažėja gana greitai, tiesiogine prasme per 12–24 valandas, o ligos eiga yra tuščiavidurė, staigiai – palaipsniui, spurtuojant, o kiekvieną vėlesnį organo sumažėjimą lydi intoksikacijos simptomų padidėjimas. Kartais, esant ūminei ligos eigai, kepenų dydis sumažėja ne taip greitai – per 2–3 dienas; Kai kuriais atvejais, esant žaibiškai greitam eigai, šio proceso aptikti neįmanoma, nes jau priėmimo metu kepenų dydis yra mažas (jų kraštas apčiuopiamas ties šonkaulių lanku ir yra tešlos konsistencijos). Kepenų dydžio sumažėjimas paprastai pastebimas ir esant kepenų komai lėtinio hepatito atveju. Į šią aplinkybę reikia atsižvelgti diagnozuojant piktybines formas.

Gelta, kai pasireiškia piktybinė ligos forma, greitai sustiprėja ir pasiekia maksimalią ekspresiją komos laikotarpiu. Tačiau piktybinės formos taip pat pasitaiko su santykinai silpna gelta. Tai dažniausiai nutinka žaibiškos ligos eigos metu, kai pačioje pradinėje, ikigeltinėje ligos fazėje atsiranda masinė nekrozė, tačiau kartais silpna gelta pasireiškia ir poūmės piktybinių formų eigos metu. Tiesa, tokiems pacientams pačioje ligos pradžioje gelta būna ryški, vėliau, prieš komos pradžią, ji pradeda mažėti ir jau gali būti silpna komos laikotarpiu. Retais atvejais, esant piktybinėms formoms, gali būti pastebėtas ir pasikartojantis geltos pobūdis.

Vertinant geltą kaip ligos sunkumo rodiklį, būtina pabrėžti, kad pirmųjų gyvenimo metų vaikams, sergantiems piktybinėmis formomis, vidutinis bilirubino kiekis kraujyje yra patikimai mažesnis nei vyresniems vaikams, sergantiems panašiomis ligos formomis. Taigi, mūsų duomenimis, mažiems vaikams šis rodiklis piktybinės formos piko metu buvo 137–222 μmol/l ribose, o vyresniems vaikams, sergantiems tomis pačiomis formomis, jis buvo didesnis nei 250 μmol/l.

Visiems pacientams, sergantiems piktybine ligos forma, stebimi širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčiai. Jiems paprastai būdinga tachikardijos atsiradimas ir kraujospūdžio sumažėjimas – rečiau sistolinis, dažniau diastolinis. Komos laikotarpiu gali sumažėti širdies ir kraujagyslių veikla dėl kolapso tipo. Klinikinių apraiškų įkarštyje kartais stebimas pulso ritmo sutrikimas ekstrasistolės pavidalu kartu su tachikardija. Manoma, kad piktybinėms formoms būdingas priešlaikinis antrojo tono atsiradimas dėl pagreitėjusio širdies ištuštinimo („genio beldimas“). Šis reiškinys atsiranda dėl šiurkščių širdies raumens susitraukimo proceso sutrikimų.

Piktybinei formai progresuojant į galutinę stadiją, širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčius dažnai lydi širdies ir plaučių nepakankamumo simptomai, kuriuos rodo didėjantis blyškumas, cianozė ir plaučių edema.

Širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčiai pacientams, sergantiems piktybinėmis formomis, viena vertus, gali būti paaiškinti ekstrakardialiniu poveikiu dėl centrinės nervų sistemos (vidurinių smegenų ir pailgųjų smegenų), taip pat autonominės nervų sistemos pažeidimo; kita vertus, vadinamojo hepatokardinio sindromo išsivystymu esant kepenų nepakankamumui dėl medžiagų apykaitos sutrikimų miokarde (energijos dinaminis širdies nepakankamumas, kurį sukelia ATP metabolizmo sutrikimai).

Tačiau, nepaisant širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimo mechanizmo, praktiškai svarbu žinoti, kad tachikardijos atsiradimas sergant virusiniu hepatitu yra prognostiškai nepalankus ženklas.

Elektrokardiografiniai piktybinės formos pokyčiai išreiškiami T bangos suplokštėjimu ir sumažėjimu, QT intervalo pailgėjimu ir dažnai ST intervalo sumažėjimu.

Patologiniams širdies pokyčiams būdingas jos ertmių išsiplėtimas ir dideli distrofiniai procesai miokarde.

Kvėpavimo sistemos pokyčiai pacientams, sergantiems piktybine forma, yra dispnėja (toksinis triukšmingas kvėpavimas); gilėjant komatinei būsenai, kvėpavimas tampa pertraukiamas, kaip Kussmaul ar Cheyne-Stokes. Galutinėje stadijoje kvėpavimas gali tapti daug lėtesnis. Atsiranda ir sparčiai progresuoja plaučių edema. Tokiems pacientams girdima daug įvairaus dydžio drėgnų karkalų, iš burnos ir nosies išsiskiria putojantis skystis, kartais su kraujo priemaiša (hemoraginė plaučių edema).

Diagnostikai ypač svarbu, kad pacientų, sergančių piktybine forma toksinio dusulio forma, kvėpavimo sistemos pokyčiai dažnai pasireiškia ankstyviausiose kepenų nekrozės stadijose.

Visiems pacientams, sergantiems piktybine forma, stebimi inkstų pokyčiai. Jau ankstyvosiose ligos stadijose gerokai sumažėja paros metu išskiriamo šlapimo kiekis, o tai turi diagnostinę reikšmę. Kartais, procesui progresuojant, gali pasireikšti anurija. Tokiais atvejais ligos prognozė paprastai yra prasta. Ir atvirkščiai, diurezės padidėjimas, ypač poliurija, gali būti laikomas palankiu prognostiniu ženklu, savotiška krize, po kurios prasideda laipsniškas sveikimas.

Kartu su diurezės sumažėjimu, esant piktybinei formai, galima pastebėti vidutinį likutinio azoto kiekio padidėjimą, kartu su inulino ir kreatinino kiekio sumažėjimu, hiponatremijos ir hipokalemijos progresavimą, inkstų plazmos srauto ir ypač glomerulų filtracijos sumažėjimą. Šie pokyčiai gali būti interpretuojami kaip hepatorenalinis sindromas. Didelė reikšmė sutrikus inkstų funkcinei būklei skiriama hormoniniam reguliavimui, ypač renino-angiotenzino-aldosterono sistemai. Tyrimų duomenimis, pacientams, sergantiems piktybine forma, smarkiai sutrinka kai kurių hormonų sintezė, skaidymas ir inaktyvavimas.

Antinksčių žievėje pastebima ryški promineralokortikoidinė orientacija su hiperaldosteronizmo požymiais. Aldosterono kaupimasis kraujyje sukelia natrio ir kalio susilaikymą, dėl to padidėja vandens reabsorbcija inkstuose, o tai lemia jo susilaikymą organizme. Kliniškai tai pasireiškia audinių pastozumu ir net ascitu. Tačiau edematinį-ascitinį sindromą stebėjome tik esant poūmei piktybinės formos eigai. Ūminės ligos eigos atvejais inkstų funkcijos sutrikimas taip pat buvo ryškus, tačiau edematinio-ascitinio sindromo nepasireiškė.

Reikia manyti, kad inkstų funkcijos sutrikimą pacientams, sergantiems piktybinėmis formomis, lemia daugelis veiksnių. Tarp jų svarbią vietą užima morfologiniai inkstų parenchimos pokyčiai, kuriuos, matyt, sukelia tiek paties viruso sukeltos imunopatologinės reakcijos, tiek daugelio sutrikusios medžiagų apykaitos produktų toksinis poveikis. Taip pat svarbūs funkciniai (daugiausia ekstrarenaliniai) sutrikimai, susiję su aldosterono ir hipofizės antidiuretinio hormono kaupimusi kraujyje. Svarbų vaidmenį atlieka metabolinė acidozė ir vandens ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimai, taip pat sparčiai progresuojanti hipoproteinemija.

Taigi, pacientams, sergantiems piktybine forma, pastoviausi klinikiniai simptomai yra psichomotorinis sujaudinimas, pasikartojantis vėmimas su krauju, tachikardija, toksiškas kvėpavimas, pilvo išsipūtimas, sunkus hemoraginis sindromas, padidėjusi kūno temperatūra ir sumažėjusi diurezė. Svarbu pabrėžti, kad tokie simptomai kaip kavos tirščių vėmimas, miego inversija, konvulsinis sindromas, hipertermija, tachikardija, toksiškas kvėpavimas, kepenų kvapas ir sumažėjęs kepenų dydis stebimi tik esant piktybinėms ligos formoms. Po šių simptomų arba kartu su jais atsiranda sąmonės drumstėjimas, būdingas klinikinis kepenų komos vaizdas.

Piktybinio hepatito diagnozė

Ankstyvai piktybinės formos diagnozei svarbus geltos išsivystymo greitis ir bilirubino kiekis kraujo serume. Sergant piktybine forma, bilirubino kiekis kraujyje labai greitai didėja ir pasiekia maksimalias vertes jau 3–5 dieną nuo geltos pradžios. Ypač svarbus yra spartus nekonjuguoto bilirubino kiekio padidėjimas kraujo serume. Dėl to laisvojo bilirubino kiekio ir konjuguotojo frakcijos kiekio santykis artėja prie vieneto, kartais būna didesnis nei vienetas, o pacientams, sergantiems sunkia forma be masinės kepenų nekrozės, šis rodiklis visada yra mažesnis nei vienetas. Tačiau jo vertė turi prognozinę reikšmę tik esant dideliam bendrojo bilirubino kiekiui kraujo serume; tokiu atveju būtina atsižvelgti į klinikinio vaizdo sunkumą.

Piktybinei formai taip pat būdinga bilirubino ir fermentų disociacija – esant dideliam bilirubino kiekiui kraujo serume, sumažėja citoplazminių, mitochondrijų, lizosominių ir kitų fermentų aktyvumas. Šis procesas susijęs su kepenų parenchimos irimu, todėl, nustatant skirtingos subląstelinės lokalizacijos fermentų aktyvumą, galima nustatyti ne tik pirminio hepatocitų struktūros pažeidimo vietą, bet ir stadiją, nuo kurios ląstelių funkcijos sutrikimai tampa negrįžtami.

Tyrimų duomenimis, visų citoplazminių, mitochondrijų ir lizosominių fermentų aktyvumas yra didžiausias prasidėjus piktybinei ligos formai, vėliau, stiprėjant intoksikacijos simptomams ir mažėjant kepenims, jų aktyvumas sparčiai mažėja. Tuo pačiu metu aktyvumo sumažėjimo dinamika labai skiriasi fermentų grupėse, atspindinčiose įvairių subląstelinių struktūrų būklę. Šio skirtumo esmė ta, kad lizosominių fermentų aktyvumas ypač greitai krenta kepenims mažėjant ir visiškai nenustatomas gilios kepenų komos metu, o mitochondrijų ir citoplazminių fermentų aktyvumas mažėja lėčiau, ir net prieš pat mirtį kraujo serume nustatomas padidėjęs šių fermentų aktyvumas. Mūsų duomenys leidžia manyti, kad piktybinių formų hepatocitų žūtis atsiranda dėl lizosomų fermentų sistemų išsekimo, vėliau mitochondrijų fermentų sistemos visiškai dezorganizuojamos, ilgiausiai išlieka citoplazminės matricos funkcinis pajėgumas.

Lipidogramos rodikliai taip pat yra labai informatyvūs. Sergant piktybine forma, smarkiai sumažėja beta lipoproteinų, trigliceridų, laisvo ir eteriu surišto cholesterolio kiekis. Sumažėja cholesterolio esterifikacijos koeficientas. Ypač informatyvūs yra beta lipoproteinai, kurių kiekis pradeda mažėti jau ankstyviausiose masinės kepenų nekrozės stadijose, kai klinikinės apraiškos ir normalūs biocheminiai rodikliai dar nerodo konkretaus kepenų pažeidimo sunkumo.

Periferinio kraujo pokyčiai gali būti pagalbinės svarbos diagnozuojant piktybinį hepatitą. Esant piktybinėms formoms, jau ankstyvose stadijose dažnai stebima vidutinio sunkumo mikrocitinė anemija, pastebima aiški hemoglobino ir trombocitų kiekio mažėjimo tendencija. Leukocitozė dažniau stebima leukocituose, ryškesnė prekomatoziniu laikotarpiu; būdinga neutrofilija su poslinkiu į juostines ląsteles (kartais į jaunas formas ir mielocitus), limfopenija ir eozinopenija; ESR paprastai sumažėja.

Ankstyvai piktybinių formų diagnostikai taip pat svarbus antikūnų prieš paviršiaus antigeną – anti-HBs – nustatymas laisvoje kraujotakoje. Tyrimų duomenimis, anti-HBs dažnai buvo aptinkami jau ankstyvose piktybinių formų stadijose, o esant gerybinei ligos eigai – ne anksčiau kaip po 2–3 mėnesių nuo hepatito pradžios.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Piktybinių virusinio hepatito ir kepenų komos formų gydymas

Pacientai, sergantys žaibišku hepatitu ir kepenų koma, turėtų būti gydomi infekcinių ligų klinikos intensyviosios terapijos skyriuje arba specializuotame hepatologijos centre.

Pacientų racione baltymų kiekis yra gerokai apribotas iki 0,5 g/kg per parą, o vėliau, gerėjant būklei, didinamas iki 1,5 g/kg. Išsivysčius kepenų komai, baltymai ir riebalai visiškai pašalinami iš raciono. Pacientui išėjus iš komos būsenos, baltymų kiekis paros racione palaipsniui didinamas iki 20 g, o vėliau iki 40–50 g, daugiausia dėl pieno produktų. Paros raciono energinė vertė yra 900–1200 kcal. Rekomenduojamos vaisių ir daržovių sultys, erškėtuogių nuoviras, kisieliai, želė, medus, gleivėtos sriubos, perkošta varškė, nesūdytas sviestas. Pacientą reikia maitinti kas 2 valandas; maistas duodamas perkoštas.

Siekiant užtikrinti organizmo energijos poreikius komos metu, atliekamas parenterinis 10% gliukozės tirpalo vartojimas. Jei rijimo veiksmas išlieka, pacientui skiriamas 20–40% gliukozės tirpalas, vaisių ir daržovių sultys.

Enteriniam maitinimui naudojamos kompozicijos, kurių sudėtyje yra arginino, purino nukleotidų, omega-3 riebalų rūgščių. Enterinis maitinimas padeda palaikyti žarnyno gleivinės apsauginį barjerą, kuris neleidžia patogeniniams mikrobams patekti į kraujagyslių lovą.

Atliekama žarnyno dekontaminacija. Šiuo tikslu pacientams atliekamos stipriai valomosios klizmos, pakartotinai plaunamas skrandis, skiriami enteriniai antibakteriniai vaistai: pusiau sintetiniai penicilinai, aminoglikozidai, metronidazolas ir kt. Žarnyno dekontaminacija pacientams, sergantiems žaibišku hepatitu, sumažina infekcinių komplikacijų dažnį iki 20%.

Žaibinio virusinio hepatito etiotropinio gydymo nėra. Rekombinantinių interferono alfa preparatų naudojimas ūminės submasyvios ir masyvios kepenų nekrozės imunopatogenezėje yra neveiksmingas.

Detoksikacija yra pirmasis prioritetas gydant pacientus, sergančius kepenų encefalopatija ir koma. Šiuo atveju derinamas parenterinis mažos koncentracijos gliukozės tirpalų ir polijoninių kristaloidų tirpalų vartojimas. Veiksmingi yra hemodezės, gliukozės tirpalo ir polijoninių kristaloidų tirpalų deriniai. Atsižvelgiant į mikrocirkuliacijos sutrikimus, išsivystančius ūminės masinės kepenų nekrozės metu, kurie sudaro sąlygas eritrocitų „dumblo“ susidarymui, vėlesnei išsklaidytai trombozei ir padidėjusiai autolizei, į pacientų, sergančių kepenų koma, terapiją įtraukiamas mažos molekulinės masės dekstrano - reopodigliucino tirpalas. Pasak A. A. Mikhailenko ir V. I. Pokrovskio (1997), reopodigliucino įtraukimas į kepenų koma sergančių pacientų gydymo programą prisidėjo prie pasveikimo nuo komos 4 iš 5 gydytų pacientų, palyginti su 3 iš 14, kurie šio vaisto negavo.

Kova su smegenų edema atliekama į veną suleidžiant 20% manitolio tirpalo – jo vartojimas pacientams, sergantiems kepenų koma, padidino išgyvenusių pacientų dalį nuo 5,9 iki 47,1%.

Atsižvelgiant į vandens ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimus esant žaibiškam kalio trūkumui, būtina stebėti kalio kiekį ir koreguoti hipokalemiją.

Svarbu prisiminti, kad infuzinė terapija pacientams, sergantiems piktybiniu hepatitu, turėtų būti atliekama griežtai kontroliuojant diurezę, nes per didelis skysčių vartojimas tampa viena iš smegenų edemos, atsirandančios dėl komatogeninio kepenų nepakankamumo, priežasčių.

Dėl kepenų detoksikacinės funkcijos sumažėjimo ją reikia kompensuoti vaistais. Vienas iš jų yra vietinis vaistas „Reamberin“. Tai ketvirtos kartos infuzinis vaistas – subalansuotas izotoninis detoksikuojantis infuzinis tirpalas, pagrįstas gintaro rūgštimi. Jis pasižymi antihipoksiniu ir antioksidaciniu poveikiu. „Reamberin“ aktyvina antioksidacinę fermentų sistemą ir slopina lipidų peroksidacijos procesus išeminiuose organuose, darydamas membraną stabilizuojantį poveikį smegenų, kepenų ir inkstų ląstelėms; be to, jis turi vidutinį diuretinį poveikį.

Vienas iš prieštaringų intensyviosios terapijos aspektų komos būsenose yra gliukokortikoidų vartojimas. Nuo H. Ducci ir K. Catzo darbo paskelbimo 1952 m. gliukokortikoidų skyrimas komos sukelto kepenų nepakankamumo atveju tapo privalomas. Daugelis tyrėjų atkreipia dėmesį į didelę gliukokortikoidų šalutinio poveikio riziką – baltymų katabolizmo stimuliavimą didėjant azotemijai, septinių komplikacijų ir virškinimo trakto opų vystymąsi.

K. Mayer (2000) mano, kad gliukokortikoidai yra draudžiami esant žaibiškam hepatitui.

Remiantis klinikiniais stebėjimais, vaikų praktikoje gliukokortikoidų skyrimas pacientams, sergantiems piktybiniu virusiniu hepatitu, ypač prieš komos išsivystymą, duoda teigiamą rezultatą ir skatina pacientų išgyvenamumą. Patartina atlikti trumpą (7–10 dienų) hormonų terapijos kursą, kai maksimali gliukokortikoidų dozė skiriama 1–2 dieną, o vėliau per 4–7 dienas vaisto dozė žymiai sumažinama.

Atsižvelgiant į proteolitinių fermentų patogeninį vaidmenį autolizės vystymesi sergant žaibišku hepatitu, į piktybinių virusinio hepatito formų terapiją įtraukiami proteolizės inhibitoriai: aprotininas (trasilolis, gordoksas, kontrikalis) pagal amžių atitinkantį dozavimo režimą.

Vienas iš kepenų komos gydymo būdų yra centrinės nervų sistemos anestezinė apsauga, pagrįsta natrio oksibutirato vartojimu. Šis vaistas ne tik palengvina psichomotorinį sujaudinimą, bet ir sulėtina komos būsenos progresavimo greitį. Centrinės nervų sistemos anestezinės apsaugos pagrindas tikriausiai yra patologinių impulsų iš centro į periferiją užburto rato, atsirandančio dėl komos sukelto kepenų nepakankamumo, nutraukimas anestetiku.

Komos būsenose hemostazė koreguojama naudojant hepariną, fibrinogeną, aminokaprono rūgštį ir šviežiai šaldytos plazmos perpylimą. Plazmos terapinio veikimo mechanizmas susijęs su detoksikaciniu poveikiu, plazmos baltymų trūkumo korekcija, kuri padeda užtikrinti transportavimą, kraujo onkotinę funkciją ir medžiagų apykaitos procesų normalizavimą. Taip pat gali būti naudojami koncentruoti albumino ir baltymų (visų plazmos baltymų frakcijų komplekso) tirpalai. Savo hemodinaminiu poveikiu jie pranašesni už natūralią plazmą, todėl juos geriau naudoti koreguojant hemodinaminius sutrikimus, smegenų ir plaučių edemą.

Ekstrakorporiniai detoksikacijos metodai, tokie kaip dializė ir sorbentinė hemoperfuzija (hemosorbcija), buvo taikomi pacientams, sergantiems žaibišku kepenų nepakankamumu, gydyti. Šie metodai žymiai sumažina encefalopatijos apraiškas sergant lėtinėmis kepenų ligomis, tačiau jie yra neefektyvūs pacientams, sergantiems žaibišku hepatitu.

Didelės apimties plazmaferezės taikymas, kai 3 dienas pakeičiama 1 l/val. plazmos, pagerina hemodinaminius parametrus ir smegenų kraujotaką, sumažina encefalopatijos apraiškas, serumo bilirubino kiekį ir normalizuoja protrombino laiką pacientams, sergantiems žaibišku kepenų nepakankamumu. Tačiau mirtingumo sumažėjimo nepastebėta.

Dirbtinės kepenys piktybiniam hepatitui gydyti

Žmogaus hepatoblastomos ląstelės ir kiaulių hepatocitai naudojami kaip dirbtinės kepenys. Plazma arba kraujas iš paciento, sergančio žaibišku kepenų nepakankamumu, per plonų, pralaidžių kapiliarinių vamzdelių tinklą, įdėtą į kamerą su hepatocitų kultūra. Dirbtinių kepenų naudojimo tikslas – sudaryti sąlygas paciento kepenų funkcijai atkurti arba jai pakeisti ruošiantis donoro organo transplantacijai.

Dirbtinių kepenų naudojimas pradėtas tik neseniai, todėl reikia išsiaiškinti daug techninių aspektų ir parametrų. Pranešama, kad pacientams, sergantiems žaibišku kepenų nepakankamumu, naudojant sistemą su kiaulių hepatocitais, pastebimas intrakranijinio slėgio sumažėjimas ir encefalopatijos stadija.

Dar reikia išsiaiškinti, ar dirbtinių kepenų pagalba įmanoma atkurti paciento kepenų funkciją, ar tai bus tik paliatyvus metodas, siekiant laimėti laiko kepenų transplantacijos pasiruošimui ir įgyvendinimui.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kepenų transplantacija dėl žaibinio hepatito

Kepenų transplantacija atliekama pacientams, sergantiems žaibiniu hepatitu, kuriam išsivysto koma, ir kuriems nereagavo į terapinį gydymą. Transplantacijos tikslas – laikinai atkurti paciento kepenų funkcijas organo atsigavimo ir regeneracijos laikotarpiu.

Pirmąją kepenų transplantacijos operaciją 1963 m. atliko T. Starzl. Šiuo metu kepenų transplantacijos reguliariai atliekamos daugelyje specializuotų medicinos centrų užsienyje ir mūsų šalyje.

Beveik visais atvejais kalbame apie ortotopinę transplantaciją, tai yra donoro kepenų persodinimą į recipiento pašalintų kepenų vietą.

Heterotopinė kepenų transplantacija, kai donoro kepenys įdedamos į kairę klubakaulio duobę kaip papildomas organas, šiuo metu taikoma tik kai kuriuose centruose žaibiško kepenų nepakankamumo gydymui.

Parengtos kepenų transplantacijos indikacijos, kontraindikacijos, operacijos skubumo kriterijai ir donorų kepenų donorystei atrankos kriterijai. Atlikus kepenų transplantacijos operaciją, pacientas paguldomas į chirurginio transplantacijos skyriaus palatą, kur vidutinė buvimo trukmė nesudėtingu pooperaciniu laikotarpiu yra 3 savaitės. Išrašęs iš chirurginio skyriaus, pacientas perkeliamas ambulatoriniam terapeuto-hepatologo stebėjimui.

Terapijos po transplantacijos pagrindas yra pakankama imunosupresija, kuri apsaugo nuo persodintų kepenų atmetimo.

Pasak SV Gauthier ir kt. (2007), nuo pirmosios kepenų transplantacijos Rusijoje (1990 m. vasario 14 d.) atlikta daugiau nei 200 tokių operacijų, įskaitant 123 vaikus nuo 6 mėnesių iki 17 metų amžiaus. Kelios kepenų transplantacijos operacijos buvo atliktos skubiai pacientams, sergantiems žaibišku virusiniu hepatitu. Autoriai atkreipia dėmesį į didelį pacientų išgyvenamumą po kepenų transplantacijos, siekiantį 96,8%.

Reikėtų pabrėžti, kad kepenų transplantacija yra techniškai sudėtinga plati chirurginė intervencija, kuri yra vienintelė reali galimybė išgelbėti paciento, sergančio žaibišku kepenų nepakankamumu, gyvybę, nesant paciento organizmo reakcijos į terapines priemones.

Ketoprotekcinių vaistų, kurių sudėtyje yra fosfolipidų, naudojimas kompleksiškai gydant pacientus, sergančius piktybiniu virusiniu hepatitu, atrodo perspektyvus. Būtina, kad šie vaistai pasižymėtų dideliu biologiniu prieinamumu, t. y. būtų pagaminti naudojant nanotechnologijas. Tokio vaisto pavyzdys yra nanofosfolipas, sukurtas V. N. Orechovičiaus Biomedicininės chemijos tyrimų instituto nanomedicinos laboratorijoje. Nanofosfolipe fosfolipidų molekulės yra mažiausiose 20 nm dydžio granulėse, o visi esami vaisto analogai (pavyzdžiui, Essentiale) susideda iš makro dydžio dalelių, kurios yra keliomis eilėmis didesnės. Nanofosfolipo, kaip „membraninių klijų“, naudojimas ląstelių membranoms stiprinti ir endotoksemijos prevencijai ląstelių lygmenyje žaibiško hepatito atveju gali būti laikomas patogenetiškai pagrįstu.