Genetinė patikra

Genetiniai tyrimai gali būti atliekami, kai yra rizika, kad šeimoje pasireikš konkretus genetinis sutrikimas. Toks tyrimas yra priimtinas tik tada, kai gerai suprantamas sutrikimo genetinis paveldėjimo modelis, įmanomas veiksmingas gydymas ir naudojami patikimi, validūs, labai jautrūs, specifiniai ir nekenksmingi tyrimo metodai. Paplitimas tam tikroje kartoje turi būti pakankamai didelis, kad pateisintų tyrimų pastangas.

Genetiniai tyrimai gali būti skirti nustatyti heterozigotus, kurie turi recesyvinio sutrikimo geną, bet jo neekspresuoja (pvz., Tay-Sachs liga aškenazių žydams, pjautuvinė ląstelių anemija juodaodžiams, talasemija kelioms etninėms grupėms). Jei heterozigotinė pora taip pat turi heterozigotą, porai kyla rizika susilaukti sergančio vaiko.

Tyrimas gali būti būtinas prieš pasireiškiant simptomams, jei šeimoje yra buvę pagrindinių paveldimų sutrikimų, kurie pasireiškia vėliau gyvenime (pvz., Huntingtono liga, krūties vėžys). Tyrimas nustato sutrikimo išsivystymo riziką, todėl žmogus vėliau gali imtis prevencinių priemonių. Jei tyrimas rodo, kad žmogus yra sutrikimo nešiotojas, jis taip pat gali priimti sprendimus dėl palikuonių.

Prenataliniai tyrimai taip pat gali apimti amniocentezę, chorioninio gaurelio mėginių ėmimą, virkštelės kraujo tyrimą, motinos kraujo tyrimą, motinos serumo tyrimą arba vaisiaus įkalinimą. Dažnos prenatalinių tyrimų priežastys yra motinos amžius (vyresnis nei 35 metai); šeimos anamnezė apie sutrikimus, kuriuos galima diagnozuoti prenataliniais tyrimais; nenormalūs motinos serumo tyrimai; ir tam tikri simptomai, atsirandantys nėštumo metu.

Naujagimių patikra leidžia taikyti fenilpiruvinės oligofrenijos, galaktozinio diabeto ir hipotirozės profilaktiką (specialią dietą arba pakaitinę terapiją).

Šeimos genealogijos kūrimas. Genetinis konsultavimas plačiai naudoja šeimos genealogijos (šeimos medžio) kūrimą. Šiuo atveju naudojami įprasti simboliai šeimos nariams žymėti ir reikiamai informacijai apie jų sveikatą pateikti. Kai kurie šeimos sutrikimai su identiškais fenotipais turi kelis paveldėjimo modelius.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mitochondrijų DNR anomalijos

Mitochondrijoje yra unikali apvali chromosoma, kurioje yra informacija apie 13 baltymų, įvairias RNR ir kelis reguliavimo fermentus. Tačiau informacija apie daugiau nei 90 % mitochondrijų baltymų yra branduolio genuose. Kiekvienos ląstelės citoplazmoje yra keli šimtai mitochondrijų.

Mitochondrijų sutrikimai gali atsirasti dėl mitochondrijų anomalijų arba branduolio DNR anomalijų (pvz., sutrikimų, dubliavimų, mutacijų). Dėl mitochondrijų anomalijų ypač gresia didelės energijos audiniai (pvz., raumenys, širdis, smegenys). Skirtingi audinių disfunkcijos tipai koreliuoja su specifinėmis mitochondrijų DNR anomalijomis.

Mitochondrijų anomalijos pastebimos sergant daugeliu dažnų sutrikimų, tokių kaip kai kurios Parkinsono ligos formos (kurios gali sukelti plačiai paplitusias mitochondrijų delecijos mutacijas bazinių ganglijų ląstelėse) ir daugeliu kitų tipų raumenų sutrikimų.

Mitochondrijų DNR anomalijos yra nulemtos paveldėjimo iš motinos pusės. Visa mitochondrija yra paveldima iš kiaušinėlio citoplazmos, todėl visi sergančios motinos palikuonys rizikuoja paveldėti sutrikimą, tačiau nėra rizikos paveldėti sutrikimą iš sergančio tėvo. Klinikinių apraiškų įvairovė yra taisyklė, kurią iš dalies galima paaiškinti paveldimų mutacijų ir normalaus mitochondrijų genomo (heteroplazmos) ląstelių ir audinių derinių kintamumu.

Mitochondrijų sutrikimai

Pažeidimas	Aprašymas
Lėtinė progresuojanti išorinė oftalmoplegija	Progresuojantis ekstraokulinių raumenų paralyžius, paprastai pasireiškiantis dvišaliu, simetrišku, progresuojančiu nukarimu, prasidedančiu mėnesius ar metus iki paralyžiaus
Kearns-Sayre sindromas	Daugiasisteminis lėtinės progresuojančios išorinės oftalmoplegijos variantas, kuris taip pat sukelia širdies blokadą, tinklainės pigmento degeneraciją ir CNS degeneraciją
Leberio paveldima optinė neuropatija	Protarpinis, bet dažnai niokojantis dvišalis regėjimo praradimas, dažniausiai pasireiškiantis paauglystėje dėl vienos taškinės mitochondrijų DNR mutacijos
Murfo sindromas	Miokloniniai traukuliai, šiurkštūs raudoni pluoštai, demencija, ataksija ir miopatija
Melasos sindromas	Mitochondrinė encefalomiopatija, pieno rūgšties acidozė ir į insultą panašūs priepuoliai
Pearsono sindromas	Sideroblastinė anemija, kasos nepakankamumas ir progresuojanti kepenų liga, prasidedanti pirmaisiais gyvenimo mėnesiais ir dažnai pasibaigianti vaiko mirtimi

Vieno geno defektai

Genetiniai sutrikimai, kuriuos sukelia tik vieno geno defektas („Mendelio sutrikimai“), yra paprasčiausi analizuoti ir iki šiol nuodugniausiai ištirti. Mokslas aprašė daug specifinių tokio pobūdžio sutrikimų. Vieno geno defektai gali būti autosominiai arba susiję su X chromosoma, dominantiniai arba recesyviniai.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosominis dominantinis bruožas

Autosominiam dominantiniam požymiui išreikšti reikalingas tik vienas geno autosominis alelis; tai reiškia, kad paveikiamas ir nenormalaus geno heterozigotas, ir homozigotas.

Apskritai čia galioja šios taisyklės:

• Sergantis žmogus turi sergantį tėvą.
• Heterozigotas, sergantis šia liga, ir sveikas tėvas vidutiniškai turi tiek pat sergančių ir sveikų vaikų, o tai reiškia, kad ligos išsivystymo rizika kiekvienam vaikui yra 50 %.
• Sveiki sergančių tėvų vaikai šio bruožo neperduoda savo atžaloms.
• Vyrai ir moterys turi vienodą riziką susirgti šia liga.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosominis recesyvinis bruožas

Autosominiam recesyviniam požymiui būtinos dvi nenormalaus alelio kopijos. Kai kuriose kartose heterozigotų (nešiotojų) procentas yra didelis dėl iniciatoriaus efekto (t. y. grupę įkūrė keli žmonės, iš kurių vienas buvo nešiotojas) arba dėl to, kad nešiotojai turi atrankos pranašumą (pvz., heterozigotiškumas pjautuvine anemijai apsaugo nuo maliarijos).

Paprastai paveldėjimo procese taikomos šios taisyklės:

• Jei sveikų tėvų vaikas serga, abu tėvai yra heterozigotiniai ir vidutiniškai vienas iš keturių jų vaikų sirgs, vienas iš dviejų bus heterozigotinis, o vienas iš keturių bus sveikas.
• Visi sergančio tėvo ir genotipiškai normalaus individo vaikai yra fenotipiškai normalūs heterozigotai.
• Vidutiniškai 1/2 sergančio žmogaus ir vieno heterozigotinio nešiotojo vaikų yra užsikrėtę, 1/3 yra heterozigotiniai.
• Visi dviejų sergančių tėvų vaikai susirgs.
• Vyrai ir moterys vienodai rizikuoja užsikrėsti.
• Heterozigotiniai nešiotojai yra fenotipiškai normalūs, bet yra ir požymio nešiotojai. Jei požymį sukelia konkretaus baltymo (pvz., fermento) defektas, heterozigotinis asmuo paprastai turi ribotą to baltymo kiekį. Jei sutrikimas žinomas, molekulinės genetinės diagnostikos metodais galima nustatyti heterozigotinius, fenotipiškai normalius asmenis.

Giminaičiai dažniau paveldi tą patį mutantinį alelį, todėl santuokos tarp artimų giminaičių (kraujotakos santuokos) padidina sergančių vaikų tikimybę. Tėvų ir vaikų arba brolių ir seserų porose sergančio vaiko rizika padidėja dėl 50 % tų pačių genų buvimo.

[ 13 ], [ 14 ]

X chromosoma susijusi dominantinė

Su X chromosoma susiję dominantiniai bruožai yra perduodami X chromosomoje. Dauguma jų yra labai reti. Vyrai paprastai serga sunkiau, tačiau moterys, turinčios tik vieną nenormalų alelį, taip pat serga, bet ne taip smarkiai.

Paprastai paveldėjimo procese taikomos šios taisyklės:

• Sergantis vyras šį bruožą perduoda visoms savo dukterims, bet ne sūnums; tačiau jei sergantis vyras veda sergančią moterį, jie gali susilaukti sergančio sūnaus.
• Paveiktos heterozigotinės moterys perduoda šį požymį pusei savo vaikų, nepriklausomai nuo lyties.
• Paveiktos homozigotinės moterys perduoda šį požymį visiems savo vaikams.
• Šį požymį turi dvigubai daugiau sergančių moterų nei vyrų, nebent jis sukėlė vyrų mirtį.

Su X chromosoma susijusį dominantinį paveldėjimą gali būti sunku atskirti nuo autosominio dominantinio paveldėjimo nenaudojant molekulinių tyrimų. Tam reikia didelių kilmės duomenų rinkinių, ypatingą dėmesį skiriant paveiktų tėvų vaikams, nes požymio perdavimas iš vyro vyrui atmeta X chromosomos ryšį (vyrai savo sūnums perduoda tik Y chromosomas). Kai kurie su X chromosoma susiję dominantiniai sutrikimai sukelia vyrų mirtingumą.

X chromosomoje susijęs recesyvinis genas

Su X chromosoma susiję recesyviniai požymiai yra perduodami X chromosomoje.

Paprastai paveldėjimo procese taikomos šios taisyklės:

• Beveik visi pacientai yra vyrai.
• Heterozigotinės moterys paprastai yra fenotipiškai normalios, tačiau kaip nešiotojos jos gali perduoti anomaliją savo vaikams (tačiau šis požymis gali reikšti naują mutaciją vyro organizme).
• Sergantis žmogus niekada neperduoda šios savybės savo sūnums.
• Visos sergančio vyro dukros yra šio bruožo nešiotojos.
• Moteris nešiotoja perduoda velnią pusei savo sūnų.
• Šis bruožas neperduodamas nešiotojos motinos dukterims (nebent jos paveldėjo šį bruožą, pavyzdžiui, daltonizmą, iš savo tėvo), tačiau pusė jų yra nešiotojos.

Kad požymis pasireikštų, sergančiai moteriai paprastai reikia turėti nenormalų geną abiejose X chromosomose (homozigotę), t. y. jos tėvas turi būti sergantis, o motina – su heterozigotine arba homozigotine mutacija.

Kartais šis genas tam tikru mastu ekspresuojamas ir moterų, kurios yra heterozigotinės pagal su X chromosoma susijusias mutacijas, organizmuose, tačiau tokios moterys retai kada yra taip smarkiai paveiktos, kaip vyrai, turintys tik vieną genų porą (hemizigotinės). Heterozigotinės moterys gali susirgti, jei yra struktūrinis chromosomų pertvarkymas (pvz., X autosomos translokacija, trūkstama arba sunaikinta X chromosoma) arba iškreipta X chromosomos inaktyvacija. Pastaroji įvyksta ankstyvoje vystymosi stadijoje ir paprastai apima atsitiktinę, bet subalansuotą X chromosomos, paveldėtos iš tėvo arba motinos, inaktyvaciją. Tačiau kartais didžioji dalis inaktyvacijos įvyksta X chromosomoje, paveldėtoje iš vieno iš tėvų; šis reiškinys vadinamas iškreipta X chromosomos inaktyvacija.

Kodominavimas

Kodominantinio paveldėjimo atveju heterozigotų fenotipas skiriasi nuo abiejų homozigotų fenotipo. Kiekvienas genetinio lokuso alelis paprastai turi skirtingą poveikį. Pavyzdžiui, kodominansas atpažįstamas kraujo grupių antigenuose (pvz., AB, MN), leukocitų antigenuose (pvz., DR4, DR3), skirtingo elektroforezinio judrumo serumo baltymuose (pvz., albumine, taktiliniame globuline) ir fermentiniuose procesuose (pvz., paraoksonazėje).

[ 15 ], [ 16 ]

Daugiafaktorinis paveldėjimas

Daugelis požymių (pvz., ūgis) pasiskirsto pagal parabolinę kreivę (normalųjį skirstinį); šis pasiskirstymas atitinka poligeninį požymio apibrėžimą. Kiekvienas požymis papildo arba atima požymį, nepriklausomai nuo kitų genų. Šiame pasiskirstyme labai nedaug žmonių yra kraštutiniuose taškuose, o dauguma – viduryje, nes žmonės nepaveldi kelių veiksnių, veikiančių ta pačia kryptimi. Įvairūs aplinkos veiksniai, kurie pagreitina arba sulėtina galutinį rezultatą, prisideda prie normalaus pasiskirstymo.

Daugelis gana dažnų įgimtų sutrikimų ir šeimyninių ligų yra daugiafaktorinio paveldėjimo rezultatas. Sergančiam asmeniui sutrikimas yra genetinių ir aplinkos veiksnių suma. Šio požymio išsivystymo rizika yra žymiai didesnė pirmos eilės giminaičiams (kurie turi 50 % sergančio asmens genų) nei tolimesniems giminaičiams, kurie greičiausiai paveldės tik kelis nenormalius genus.

Dažni sutrikimai, kuriuos sukelia daug veiksnių, yra hipertenzija, aterosklerozė, diabetas, vėžys, nugaros smegenų ligos ir artritas. Galima diagnozuoti daug specifinių genų. Genetinio polinkio veiksniai, įskaitant šeimos istoriją, biocheminius ir molekulinius parametrus, gali padėti nustatyti žmones, kuriems gresia liga, kad būtų galima imtis prevencinių priemonių.

Netradicinis paveldėjimas

Mozaicizmas. Mozaicizmas yra dviejų ar daugiau ląstelių linijų, kurios skiriasi genotipu ar fenotipu, bet yra kilusios iš to paties zigotos, buvimas. Mutacijos tikimybė yra didelė bet kurio didelio daugialąsčio organizmo ląstelių dalijimosi metu. Kiekvieną kartą, kai ląstelė dalijasi, genome įvyksta maždaug keturi ar penki pokyčiai. Taigi, bet kuris didelis daugialąstis organizmas turi ląstelių subklonus su šiek tiek skirtinga genetine sudėtimi. Šios somatinės mutacijos – mutacijos, kurios atsiranda mitozinio ląstelių dalijimosi metu – gali nesukelti aiškiai apibrėžto požymio ar ligos, bet gali būti klasifikuojamos kaip sutrikimai, sukeliantys netolygius pokyčius. Pavyzdžiui, McCune-Albright sindromas sukelia netolygius displazinius kaulų pokyčius, endokrininių liaukų sutrikimus, netolygius pigmentinius pokyčius ir labai retai širdies ar kepenų sutrikimus. Jei tokia mutacija įvyktų visose ląstelėse, ji sukeltų ankstyvą mirtį, tačiau mozaikos (chimeros) išgyvena, nes normalūs audiniai palaiko nenormalius audinius. Kartais tėvas, turintis vieno geno sutrikimą, atrodo, serga lengva ligos forma, bet iš tikrųjų yra mozaika. Palikuonys gali būti paveikti sunkiau, jei jie paveldi embrioninę ląstelę su alelio mutacija ir todėl kiekvienoje ląstelėje turi anomaliją. Chromosomų mozaicizmas pasireiškia kai kuriems embrionams ir gali būti aptiktas placentoje imant chorioninio villus mėginius. Dauguma embrionų ir vaisių, turinčių chromosomų anomalijų, savaime persileidžia. Tačiau normalių ląstelių buvimas ankstyvoje vystymosi stadijoje gali palaikyti kai kuriuos chromosomų sutrikimus, leidžiančius kūdikiui gimti gyvam.

Genominis imprintingas. Genominis imprintingas yra skirtinga genetinės medžiagos raiška, priklausomai nuo to, ar ji paveldima iš motinos, ar iš tėvo. Raiškos skirtumas atsiranda dėl skirtingo geno aktyvavimo. Genominis imprintingas priklauso nuo audinių ir vystymosi stadijos. Kai kuriuose audiniuose gali pasireikšti dvialelinė arba dvitėvinė alelio raiška, o kituose audiniuose – iš vieno tėvo paveldėto alelio raiška. Priklausomai nuo to, ar genetinė raiška paveldima iš motinos, ar iš tėvo, gali atsirasti naujas sindromas, jei genas buvo genomiškai įspaustas. Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas genominiam imprintingui, jei sutrikimai ar ligos buvo perduodamos iš kartos į kartą.

Vientėvė disomija. Vientėvė disomija įvyksta, kai dvi poros chromosomos yra paveldimos tik iš vieno iš tėvų. Tai itin reta ir manoma, kad tai lemia trisominis pabėgimas. Tai reiškia, kad zigota iš pradžių turėjo tris chromosomas, bet viena buvo prarasta, todėl trečdaliu atvejų susidarė minėta disomija. Gali pasireikšti įspaudo efektas, nes nėra informacijos apie kitą tėvą. Be to, jei yra tos pačios chromosomos kopijų (izodisomija), kuriose yra nenormalus autosominio recesyvinio sutrikimo alelis, paveikti asmenys rizikuoja įgyti šį sutrikimą, net jei jį turi tik vienas iš tėvų.

Tripletų (trinukleotidų) pasikartojimo sutrikimai. Nukleotidų tripletas pasitaiko dažnai ir kartais turi daug pasikartojimų. Pasitaiko, kad geno tripletų skaičius didėja iš kartos į kartą (normalus genas turi santykinai mažai tripletų pasikartojimų). Kai genas perduodamas iš vienos kartos į kitą arba kartais dėl ląstelių dalijimosi organizme, tripletų pasikartojimas gali augti ir didėti, neleisdamas genui normaliai funkcionuoti. Šį padidėjimą galima nustatyti molekuliniais tyrimais, tokio tipo genetiniai pokyčiai nėra dažni, tačiau pasireiškia esant kai kuriems sutrikimams (pvz., distrofinei miotonijai, trapios X chromosomos protiniam atsilikimui), ypač tiems, kurie susiję su centrine nervų sistema (pvz., Huntingtono liga).

Numatymas. Numatymas pasireiškia, kai liga prasideda anksti ir yra ryškesnė kiekvienoje paskesnėje kartoje. Numatymas gali pasireikšti, kai tėvas yra mozaika (chimera), o vaikas turi visišką mutaciją visose ląstelėse. Jis taip pat gali pasireikšti tripletiniu pasikartojančiu išsiplėtimu, jei pasikartojimų skaičius ir dėl to fenotipo pažeidimo sunkumas didėja su kiekvienu paskesniu palikuoniu.