Hepatito B patogenezė

Hepatito B patogenezėje galima išskirti kelis svarbiausius patogenezinės grandinės ryšius:

• ligos sukėlėjo infekcija;
• fiksacija dėl hepatocitų ir įsiskverbimas į ląstelę;
• viruso dauginimas ir "stumia" jį į hepatocitų paviršių, taip pat į kraują;
• imunologinių reakcijų, skirtų pašalinti patogeną, įtraukimas;
• organų ir sistemų imuninė komplekso pažeidimas;
• imuniteto susidarymas, išsiskyrimas iš patogeno, atsigavimas.

Kadangi hepatito B infekcija visada atsiranda parenteraliai, galime manyti, kad infekcijos momentas yra beveik lygus viruso įsiskverbimui į kraują. Kai kurių mokslininkų bandymai izoliuoti hepatito B enteralioje ir regioninėje fazėje yra prastai pagrįsti. Yra daugiau priežasčių manyti, kad kraujyje virusas nedelsiant patenka į kepenis.

Hepatito B viruso tropizmas kepenų audinio iš anksto nustatyto specialios sudėties HBsAg receptorių buvimas - polipeptido, turinčio molekulinę masę, 31 000 Taip (RZ1), turintį albumino surišimo aktyvumą. Panašių, albuminą ir zona ant hepatocitų žmogaus ir šimpanzių kepenų kaip iš esmės apibrėžtos tropizmą ir HBV žmonių ir šimpanzių kepenų membranos.

Su viruso skverbtis į hepatocitų išleistas virusinės DNR, kuri įeina į hepatocitų branduolį ir veikia kaip sintezės nukleino rūgščių šabloną, pradeda paeiliui biologinių reakcijų seriją, kurio rezultatas tampa viruso nukleokapsidės surinkimas. Nukleokapsidas migruojasi per branduolinę membraną į citoplazmą, kur vyksta galutinė Dane dalelių - viso hepatito B viruso - surinkimas.

Tačiau reikėtų pažymėti, kad kai hepatocitas yra užkrėstas, procesas gali vykti dviem būdais - replikatoriniu ir integruojančiu. Pirmuoju atveju susidaro ūmaus arba lėtinio hepatito nuotrauka, o antroje - virusas.

Priežastys, lemiančios dviejų tipų virusinės DNR ir hepatocitų sąveiką, nėra tiksliai nustatytos. Labiausiai tikėtina, kad atsakymo tipas yra genetiškai apibrėžtas.

Sąveikų rezultatas tapo REPLIKACINĖS surinkimo struktūros korovskogo antigenas (aktyviosios zonos) ir visas gaminys viruso (citoplazmoje), po to pateikus visiškai viruso arba jo antigenais membranos arba membranos struktūros hepatocitų.

Manoma, kad viruso replikacija nesukelia ląstelių pažeidimo hepatocitų lygyje, nes hepatito B virusas neturi citopatinio poveikio. Ši situacija negali būti laikoma tikra, nes ji remiasi eksperimentiniais duomenimis, kad, nors nėra citopatinio poveikio hepatito B viruso įrodymų, tačiau gaminami audinių kultūroje, ir todėl negali būti visiškai ekstrapoliuoti virusiniu hepatitu B žmonėms. Bet kuriuo atveju, klausimas dėl hepatocitų pažeidimo nebuvimo pakartotinėje fazėje reikalauja papildomo tyrimo.

Tačiau, nepriklausomai nuo viruso su ląstelės sąveikos pobūdį, toliau kepenų nebūtinai įtraukti į imunopatologinių procesą. Tokiu būdu hepatocitų žala dėl to, kad virusinių antigenų apie hepatocitų ir išleidimo virusinių antigenų laisvoje cirkuliacijos kontūro membranos išraiška yra įjungtas iš eilės ląstelių ir humoralinių imuninio atsako, nukreiptų galiausiai pašalinti viruso il organizmo. Šis procesas yra atliekamas visapusiškai laikantis bendrųjų įstatymų imuninio atsako į virusinių infekcijų. Dėl patogeno pašalinti apima citotoksinių ląstelių atsakus, keisdamas skirtingų efektorinių ląstelių klases: K-ląstelių, T ląstelių, NK ląstelė, makrofagų. Atsižvelgiant į šias reakcijos metu yra užsikrėtusių hepatocitų sunaikinimą, prie kurio pridedamas išleidimo virusinių antigenų (HBcAg, NVeAg, HBsAg) pradedami antikūnų sistema, pagal specifinius antikūnus akumuliuojasi kraujyje, ypač į karvės - anti-HBc ir E antigeną - anti-HBE , Todėl kepenų ląstelių spaudai virusu įvyksta jos mirties, žinoma, dėl Viešojo citolizė reakcijų.

Kartu su šiuo specifinių antikūnų kaupiasi kraujo įpareigoti antigenų, formavimo imuninės kompleksų fagotsitiruemye makrofagus ir išsiskiria pro inkstus. Taigi gali būti įvairių imunokomplekso pažeidimas kaip glomerulonefritas, artrito, sąnarių, odos bėrimus ir kt. Kadangi specifinių antikūnų dalyvavimas yra valomos organizmas nuo ligos sukėlėjo ir nėra visiškas atsigavimas.

Pagal numatytos minėtoje koncepcijos patogenezės hepatito B visi kolektorius klinikinių variantai ligos padarytas paaiškinti bruožus viruso ir imuninių ląstelių subrangovų sąveikos, kitaip tariant, imuninio atsako už virusinių antigenų buvimo galia. Remiantis šiuolaikinėmis idėjomis, imuninio atsako jėga yra genetiškai nustatoma ir susieta su pirmosios klasės HLA lokuso histocompatibiškumo antigenu.

Paprastai manoma, kad esant tinkamam imuniniam atsakui į virusų antigenus, yra kliniškai išsivystęs ūmus hepatitas su ciklišku kryžiumi ir visišku regeneravimu. Su imuninio atsako į antigenų virusinės imunomediuojamos citolize išreikštų šiek tiek sumažinti, todėl nėra veiksmingos eliminacijos užkrėstų kepenų ląstelių, kuri veda prie klinikinių pasireiškimų nuobodus su ilgai išlieka organizme viruso ir gali sukurti lėtiniu hepatitu. Šiuo atveju, priešingai, yra genetiškai atveju nustatomas stiprų imuninį atsaką ir masyvumas infekcijos (kraujo perpylimo) Priežastis platus sunaikinimą zonos kepenų ląsteles, kurie atitinka kliniškai sunki ir piktybinės ligos forma.

Pateikta hepatito B pato enzės schema yra pastebima dėl jo harmonijos, tačiau joje yra daugybė prieštaringų ir mažai ištirtų momentų.

Jei sekame hepatito B koncepciją kaip imuninės ligos galima tikėtis padidinti ląstelių citotoksiškumo reakcija su į ligos sunkumo padidėjimo. Tačiau sunkiomis formomis imuniteto ląstelinės jungties indeksai smarkiai sumažėja, įskaitant daugkartinį lašą, lyginant su sveikais vaikais, ir K-ląstelių citotoksiškumo indeksą. Kai piktybinis forma per masyvi kepenų nekrozės ir kepenų koma vystymosi ypač pažymėti užbaigtą nesugebėjimas sprogimo transformaciją limfocitų apsvaigus fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotoksino, ir HBsAg. Be to, nėra leukocitų gebėjimas migruoti pagal reakcijos leukocitų migracijos slopinimo (RTML), o taip pat parodė staigiai padidinti membrana pralaidumu, limfocitų nuo tyrimų juos su fluorescentiniu zondo tetraciklino.

Tokiu būdu, jei fluorescencijos indikatoriaus limfocitai sveikų žmonių yra 9,9 ± 2%, ir su tipiškas hepatito B su gerybinės žinoma, jie pakilti iki 22,3 ± 2,7%, tada piktybinių formų švytinčių limfocitų skaičius pasiekia vidutiniškai 63,5 ± 5,8%. Kadangi manoma, kad ląstelių membranų pralaidumas padidėjimas vienareikšmiškai įvertinti literatūroje kaip patikimas rodiklis funkcinio negalios, galima daryti išvadą, kad hepatito B, ypač piktybinės forma, bendrasis žala limfocitų. Tai taip pat patvirtina K-ląstelių citotoksinio aktyvumo rodikliai. Esant sunkiam 1-2 savaičių citotoksiškumo liga yra 15,5 ± 8,8%, o už piktybinį forma 1-asis savaitę - 6,0 ± 2,6, 2-ame - 22,0 ± 6,3% norma yra 44,8 ± 2,6%.

Aiškiai pateikti duomenys rodo, ryškus sutrikimų ląstelių imunitetą pacientams, sergantiems sunkiu hepatito B. Taip pat akivaizdu, kad šie pokyčiai atsiranda antrą kartą, todėl į imuniteto ląstelių pralaimėjimo toksinių metabolitų ir galbūt cirkuliuojančių imuninių kompleksų.

Tyrimai parodė, kad pacientams, kuriems yra sunkus hepatitas, ypač masyvi kepenų nekrozės atveju, kraujo serumas yra kritimo titras HVsAg ir NVeAg ir tuo pačiu metu pradėti būti aptikta aukšto titrai antikūnas prieš paviršinį antigeną, kuris yra gana neįprastas dėl gerybinės ligos forma, kai kuri prieš HBV rodomi tik ant 3-5-ojo mėnesius ligos.

Greitas išnykimą hepatito B viruso antigenų su tuo pat metu išvaizda antivirusinį antikūnų titrai rodo, didelę išsidėstymą imuninių kompleksų ir jų galimo dalyvavimo masyvi kepenų nekrozės patogenezės.

Taigi, faktinės medžiagos neleidžia vienareikšmiškai traktuoti hepatito B tik nuo imunopatologinių agresijos požiūriu. Ir tai ne tik tai, kad tai nėra rado tarp gylio ir tiek morfologinių pokyčių kepenyse, iš vienos pusės, ir ląstelinis imunitetas veiksnių laipsniu santykius - kita. Teoriškai, šis faktas gali būti paaiškintas vėliau studijas ląstelių imunitetą, imuninės ląstelės, kai atliekamas galingų toksinį poveikį dėl didėjančio funkcinės kepenų nepakankamumą. Jūs galite, žinoma, daroma prielaida, kad imuninė citolizė hepatocitų atsiranda pirmųjų infekcijos stadijų, galbūt net iki klinikinių simptomų sunkia kepenų liga išvaizdą. Tačiau tokia prielaida yra mažai tikėtina, nes pacientams, sergantiems ūminiu (žaibas) ligos eigą atskleidė panašius indeksus ląstelių imunitetą ir, be to, morfologinis tyrimas kepenų audinio nerasta masyvi Limfocitinio infiltraciją tuo pačiu metu aptikti nuolatinę lauko nekrotinį epitelis be požymių rezorbcija ir Limfocitinio agresija.

Paaiškinti, kad ūminio hepatito morfologinis vaizdas tik nuo imuninės ląstelės citolizės požiūriu yra labai sunkus, todėl ankstyvaisiais darbais neatmetamas citotoksinis hepatito B viruso poveikis.

Šiuo metu ši prielaida buvo iš dalies patvirtina ir hepatito B viruso studijų atradimas parodė, kad aptikti žymekliai hepatito D dažnis yra tiesiogiai proporcinga nuo ligos sunkumo: švelnus forma jie randami 14%, vidutinio - 18 m, sunki - 30 piktybiniai - 52% pacientų. Atsižvelgiant į tai, kad nuo hepatito D, virusas turi nekrozogennym citopatiniu poveikį, buvo nustatyta, kad, žaibiškos formos hepatito B bendrai infekcijos B ir D labai svarbūs hepatito virusų vystymąsi

Hepatito B patogenezė gali būti pateikta taip. Po hepatito B viruso patekimo į hepatocitus, imunologinis atakas pradedamas infekuotoms T-žudikių hepatocitams, kurie išskiria limfotoksinus kepenų ląstelių kryptimi.

Iki šiol nebuvo nustatyta intymių hepatocitų pažeidimo mechanizmų hepatitui B. Pagrindinį vaidmenį atlieka aktyvūs lipidų peroksidacijos procesai ir lizosominės hidrolazės. Pradinis taškas gali būti limfotoksinai, išsiskirti iš efektorinių ląstelių, kai jie liečiasi su hepatocitu, tačiau yra įmanoma, kad pats virusas gali būti pirminių oksidacijos procesų inicijavimas. Ateityje patologinis procesas, greičiausiai, vystysis toliau aprašytu seka.

• Sąveika veiksnių agresijos (lymphotoxins arba viruso) su biologiniais makromolekulių (galbūt su endoplazminiame tinklainis membranos komponentų, galinčių dalyvauja detoksikacijos procesui, analogiškai su kitais pažeidžiančių agentų, kaip buvo parodyta, susijusių su anglies tetrachlorido).
• Laisvųjų radikalų formavimas, lipidų peroksidacijos procesų aktyvavimas ir visų kepenų ląstelių membranų pralaidumo padidėjimas (citolizės sindromas).
• Judėjimas išilgai koncentracijos biologiškai aktyvių medžiagų gradiento - fermentų įvairaus Subląsteliniam lokalizacijos, dovanotojas energiją, kalio, tt susikaupimas ląstelių natrio, kalcio, pH perėjimą link tarpląstelinė acidozės praradimo ..
• Aktyvinimo ir išvesties lizosominių hidrolazės (ribonukleazė, deoksiribonukleazės, katepsinus et al.), Ir kurių kepenų ląstelių irimo ir autoantigenams išleidimo.
• Stimuliacija imuninės T ir B sistemų su konkrečiu T limfocitų įjautrinimo formavimui kepenų lipoproteinų ir protivopechenochnyh humoralinio autoantikūnų formavimas.

Siūlomame schema patogenezės hepatito B kaip trigerio faktoriaus yra virusinių antigenų, kurių vertės produktų pastebėta, kad pirmųjų ligos stadijose ir visą ūminiu laikotarpiu, išskyrus piktybinių formų, kurioje virusinių antigenų gamyba yra beveik sustoja masyvi kepenų nekrozės metu, kuris būna nustatyta greitas viruso replikacijos sumažėjimas.

Taip pat akivaizdu, kad virusiniai antigenai aktyvuoja imuniteto T- ir B-sistemas. Šio proceso metu, yra būdinga perskirstymas subpopuliacijų T-limfocitų, nukreiptų į tinkamas imuninis atsakas, eliminacijos infekuotų hepatocitų, neutralizacijos virusinių antigenų organizacijos, ir išsaugojimas sanogenesis

Į imunines ląsteles, kad virusinių antigenų apie hepatocitų arba membranų reakcijos metu virusinės replikacijos hepatocitų, yra sąlygos lipidų peroksidacijos aktyvavimo, valdymo, kaip yra žinoma, ląstelių ir Subląsteliniam membranų pralaidumas,

Iš šios perspektyvos tampa suprantama, kad toks natūralus ir labai būdingas viruso hepatito atsiradimui citolizės sindromas - padidėjęs ląstelių membranų pralaidumas

Galutinis citolizės sindromo rezultatas gali būti visiškas oksidacinio fosforilinimo, ląstelės medžiagų nutekėjimo, kepenų parenchimo mirties, disociacijos.

Tačiau didžioji dauguma atvejų šie procesai neįgyja tokio mirtino vystymosi. Tik piktybinių formų ligos patologinės procesas vyksta kaip lavina, ir negrįžtamai, nes yra didžiulis užkrėtimo, pažymėtos imuninę procesą, pernelyg aktyvacijos apdoroja overoxidation ir lizosominio gidrodaz reiškiniai autoimuninė agresiją.

Tie patys mechanizmai pastebėtas su palankaus kurso hepatito B, tik funkcija, kad jie yra įgyvendinami kokybiškai kitą lygį. Skirtingai nuo didžiulio kepenų nekrozės atvejų, su palankiu klinikinės eigos infekuotų hepatocitų, taigi sritis imunopatologinių citolizė mažiau lipidų peroksidacijos papildyta nėra toks svarbus, aktyvavimo rūgščių hidrolazių veda tik riboto autolizei su nedidelės išleidimo autoantigenams, todėl, be didžiulio savęs agresijos, ty visi patogenezės su palankaus kurso etapai atliekami vykstančius struktūrinius organizavimo Pas sistemos renhimy kepenų ir priverstinį apsaugos sistemos (antioksidantai, inhibitoriai ir tt) ir todėl neturi tokios žalingos veiksmų.

Virusinio hepatito apsinuodijimo simptomų priežastys nėra išsamiai ištirtos. Pasiūlymas atskirti vadinamojo pirminio arba virusinės, intoksikacijos ir vidurinio (mainai arba metabolinis) gali būti laikomas teigiamu, nors jis neatskleidžia intymių mechanizmą bendrojo toksinio sindromo. Pirma, hepatito virusais neturi toksinių savybių ir, antra, daug metabolitų koncentracija ne visada koreliuoja su ligos sunkumo ir toksiškumo simptomų laipsnį. Taip pat žinoma, kad virusinių antigenų koncentracija nėra griežtai susijusi su apsinuodijimo sunkumu. Priešingai, didėjant ligos sunkumas, ir todėl, padidinti toksiškumo, HBsAg koncentracijos sumažėjimas laipsnį ir yra mažiausias piktybinių formų tuo giliųjų kepenų koma metu. Tačiau specifinių antivirusinių antikūnų aptikimo dažnis ir titrai tiesiogiai priklauso nuo ligos sunkumo.

Intoksikacijos pasirodo ne registracijos virusinių antigenų metu, ir cirkuliacinis laikotarpis kraujo antivirusinio agento, IgM antikūnus prie antigeno ir antigeno korovskomu sistemą E. Be to, kai sunkiosios ir ypač piktybiniai formos didelė dalis paciento kraujyje atrodo dar anti-HBs, kuris paprastai niekada nepastebėta su lengvais ir vidutinio sunkumo ligos formomis.

Pateiktus duomenis, leidžia daryti išvadą, kad sindromas Toksikoze virusinės hepatito B ir hepatito visų pirma, nekyla kaip virusinių antigenų kraujyje rezultatas, o iš virusinių antigenų su antivirusiniais IgM antikūnų sąveikos pasekmė. Kaip žinoma, tokios sąveikos rezultatas yra imuninių kompleksų ir, galbūt, aktyvių toksinių medžiagų formavimas.

Apsinuodijimo simptomai atsiranda tuo metu, kai laisvai cirkuliuojama imuninių kompleksų atsiradimas, tačiau ateityje tokios koreliacijos negalima atsekti.

Tam tikrą dalinį paaiškinimą galima rasti imuninių kompleksų sudėties tyrime. Pacientams, sergantiems sunkia kraujo Circulate daugiausia vidutinių sistemų, ir jų kompoziciją nuo toksiškų sindromas dominuoja klasės antikūnų o nuosmukio, o klinikiniais apraiškų regeneravimo sistemų aukštyje tapo didesni, ir jie pradeda dominuoti IgG klasės antikūnų sudėtį.

Duomenys yra susiję su mechanizmų toksinio sindromo pradiniame etape ligos, bet ne toksikozei, vyksta tuo klinikinių pasireiškimų aukščio, jie turi tik dalinę vertę ir ypač - Per kepenų koma vystymosi.

Pagal hemokultūrų metodą buvo įmanoma įrodyti, kad hepatitu B kraujas nuolat kaupia toksinus, kurie išsiskiria iš pažeisto skilvelio kepenų audinio. Šių toksinų koncentracija yra proporcinga ligos sunkumui, jos būna baltymo pobūdžio.

Atgydimo laikotarpiu antikūnai prie šio toksino atsiranda kraujyje; tačiau kepenų komos atveju toksino koncentracija kraujyje smarkiai padidėja, o antikūnai kraujyje nėra nustatyti.

Hepatito B patofomorfologija

Dėl morfologinių pokyčių pobūdžio yra trijų formų ūminis hepatitas B:

• ciklinė forma
• didžiulė kepenų nekrozė;
• cholestazinis pericholangiolitinis hepatitas.

Kai ciklinis forma hepatito B išsigimimą, uždegiminių ir proliferacinių pokyčių buvo ryškesni nuo centro skiltelių, o nuo hepatito A jie yra ant supjaustyto periferijoje, plinta į centrą. Šie skirtumai paaiškinami skirtingais būdais, kaip virusas įsiskverbia į kepenų parenchimą. Hepatito A virusas patenka į kepenis per vartų venos ir nusitęsia į iš skiltelių centre, hepatito B viruso patenka per kepenų arteriją ir kapiliarų filialų vienodai tiekti visų segmentus, iki jų centre.

Kepenų parenchimo nugalėjimo laipsnis daugeliu atvejų atitinka klinikinių ligos simptomų sunkumą. Šiltesnės formų dažniausiai yra stebimas židinio nekrozės hepatocitų, ir esant vidutinei ir sunkių formų - zonas nekrozės (su polinkiu į sintezės tiltų ir nekrozės susidarymo sunkių formų ligos).

Didžiausi morfologiniai parenchimo pokyčiai stebimi klinikinių apraiškų, kurie paprastai sutampa su ligos pirmojo dešimtmečio, aukštyje. Antrojo ir ypač trečiojo dešimtmečio metu intensyvėja regeneravimo procesai. Iki to laiko nekrobioziniai pokyčiai beveik visiškai išnyksta ir vyrauja ląstelių infiltracijos procesai su lėto vėlesnio kepenų ląstelių struktūros atstatymo procesu. Tačiau visiškas kepenų parenchimo struktūros ir funkcijos atkūrimas įvyksta tik praėjus 3-6 mėnesiams nuo ligos pradžios, o ne visiems pacientams.

Apibendrintas infekcijos hepatito B ir patvirtina HBsAg aptikti ne tik hepatocitų, bet ir inkstų, plaučių, blužnies, kasos, kaulų čiulpų ląstelių, ir kt.

Cholestazinė (periholangiolitichesky) hepatito - speciali forma ši liga, kurių didžiausias morfologiniai pokyčiai yra aptiktus intrahepatitinių tulžies latakų, ir su nuotrauka holangiolita periholangiolita. Su cholestatiška forma, cholestazė vystosi, padidėja tulžies kapiliarų padaugėjimas iš tulžies stadijos, o jų apybrėžimas padidina cholangiolio ir ląstelių infiltracijas. Kepenų ląstelės su šia hepatito forma yra šiek tiek paveiktos. Klinikiniu požiūriu, liga pasižymi užsitęsusiu gelta. Parodyta, kad tokio ypatingo ligos eigos priežastis yra pagrindinis viruso poveikis cholangiolio sienoms ir nereikšmingas poveikis hepatocitams.