Hiperimunoglobulinemijos E sindromas su pasikartojančiomis infekcijomis: simptomai, diagnozė, gydymas

Hiper-IgE sindromas (HIES) (0MIM 147060), anksčiau vadintas Jobo sindromu, pasižymi pasikartojančiomis infekcijomis, daugiausia stafilokokinės etiologijos, šiurkščiais veido bruožais, skeleto anomalijomis ir žymiai padidėjusiu imunoglobulino E kiekiu. Pirmuosius du pacientus, sergančius šiuo sindromu, 1966 m. aprašė Davis ir kolegos. Nuo to laiko aprašyta daugiau nei 50 atvejų su panašiu klinikiniu vaizdu, tačiau ligos patogenezė dar nenustatyta.

Patogenezė

HIES molekulinė genetinė prigimtis šiuo metu nežinoma. Dauguma HIES atvejų yra sporadiniai, daugelyje šeimų nustatomas autosominis dominantinis paveldimumas, o kai kuriose – autosominis recesyvinis. Naujausi tyrimai parodė, kad genas, atsakingas už autosominį dominantinę HIES variantą, yra lokalizuotas 4 chromosomoje (proksimalinėje 4q srityje), tačiau ši tendencija nepastebima šeimose, kuriose yra recesyvinis paveldimumas.

Daugybė tyrimų, kuriuose buvo tiriami HIES imunologiniai defektai, nustatė neutrofilų chemotaksės sutrikimų, sumažėjusią citokinų, tokių kaip IFNr ir TGFb, gamybą ir atsaką į juos bei sutrikusį specifinį atsaką į T priklausomus antigenus, tokius kaip Candida, difterijos ir stabligės toksoidus. Daug įrodymų patvirtina T reguliacijos defektą, ypač tą, kuris sukelia pernelyg didelę IgE gamybą. Tačiau vien didelis IgE kiekis nepaaiškina padidėjusio jautrumo infekcijoms, nes kai kurie atopiniai asmenys turi panašiai aukštą IgE kiekį, tačiau neserga sunkiomis infekcijomis, būdingomis HIES. Be to, IgE kiekis nekoreliuoja su klinikinių apraiškų sunkumu pacientams, sergantiems HIES.

Simptomai

HIES yra daugiasisteminis sutrikimas, pasižymintis įvairaus laipsnio dismorfiniais ir imunologiniais sutrikimais.

Infekcinės apraiškos

Tipinės HIES infekcinės apraiškos yra odos, poodinio audinio abscesai, furunkuliozė, pneumonija, otitas ir sinusitas. Pūlingos infekcijos HIES sergantiems pacientams dažnai pasižymi „šalta“ eiga: nėra vietinės hiperemijos, hipertermijos ir skausmo sindromo. Dauguma pneumonijos atvejų yra sudėtinga eiga; 77 % atvejų pneumocelės susidaro po pneumonijos, kuri klaidingai gali būti interpretuojama kaip policistinė plaučių liga. Dažniausias infekcijų sukėlėjas yra Staphylococcus aureus. Be to, pastebimosHaemophilus influenzae ir Candida sukeltos infekcijos. Pneumocelės gali būti užkrėstos Pseadomonas aeruginosa ir Aspergillus fumigatus, o tai apsunkina jų gydymą.

Lėtinė gleivinių ir nagų kandidozė pasireiškia maždaug 83 % atvejų. Reta infekcinė HIES komplikacija yra Pneumocystis carinii sukelta pneumonija, taip pat visceralinė ir išplitusi plaučių kandidozė, kandidozinis endokarditas, kriptokokinė virškinamojo trakto infekcija ir kriptokokinis meningitas, mikobakterinės infekcijos (tuberkuliozė, BCG).

Neinfekcinės apraiškos

Didžioji dauguma pacientų, sergančių HIES, turi įvairių skeleto sutrikimų:

• būdingi specifiniai veido bruožai (hipertelorizmas, plati nosies nugara, plati kumštis, veido skeleto asimetrija, iškili kakta, giliai įdubusios akys, prognatizmas, aukštas gomurys). Būdingas veido fenotipas susiformuoja beveik visiems pacientams iki brendimo;
• skoliozė;
• sąnarių hipermobilumas;
• osteoporozė, dėl kurios po nedidelių traumų atsiranda polinkis į kaulų lūžius;
• dantų kaitos sutrikimai (vėlyvas pieninių dantų dygimas ir reikšmingas savarankiškos dantų kaitos vėlavimas arba nebuvimas).

Daugeliui pacientų, dažnai nuo gimimo, pasireiškia odos pažeidimai, panašūs į vidutinio sunkumo ar sunkų atopinį dermatitą. Tačiau pacientams, sergantiems HIES, dermatitas pasireiškia netipiškai, pavyzdžiui, ant nugaros ar galvos odos. Kvėpavimo takų alergijos apraiškų nepastebėta.

Nėra patikimos informacijos apie pacientų, sergančių HIES, polinkį į autoimunines ir navikines ligas, tačiau aprašyti sisteminės raudonosios vilkligės, sisteminio vaskulito, limfomos, lėtinės eozinofilinės leukemijos ir plaučių adenokarcinomos atvejai.

Diagnostika

Kadangi genetinių defektų nenustatyta, diagnozė grindžiama tipinio klinikinio vaizdo ir laboratorinių duomenų deriniu. Būdingas IgE kiekis, viršijantis 2000 TV; aprašyti pacientai, kuriems IgE kiekis siekia iki 50 000. Beveik visi pacientai serga eozinofilija (dažnai nuo gimimo); paprastai eozinofilų skaičius viršija 700 ląstelių/μl. Su amžiumi IgE koncentracija serume ir eozinofilų skaičius periferiniame kraujyje gali reikšmingai sumažėti. Daugumai pacientų sutrikusi antikūnų gamyba po vakcinacijos. T ir B limfocitų skaičius paprastai būna normalus; dažnai stebimas CD3CD45R0+ limfocitų skaičiaus sumažėjimas.

Gydymas

HIES patogenezinė terapija nebuvo sukurta. Praktiškai bet kokio profilaktinio antistafilokokinio antibakterinio gydymo naudojimas užkerta kelią pneumonijos atsiradimui. Ilgalaikis parenterinis antibakterinis ir priešgrybelinis gydymas taikomas infekcinėms komplikacijoms, įskaitant odos, poodinio audinio, limfmazgių ir kepenų abscesus, gydyti.

Chirurginis abscesų gydymas taikomas retai. Tačiau ilgalaikės (daugiau nei 6 mėnesius) pneumocelės atveju chirurginis gydymas rekomenduojamas dėl antrinės infekcijos ar organų suspaudimo rizikos.

Dermatitas gydomas vietiniais vaistais, o sunkiais atvejais – mažomis ciklosporino A dozėmis.

Patirties apie kaulų čiulpų transplantaciją pacientams, sergantiems HIES, yra nedaug, tačiau ji nėra labai padrąsinanti – visiems pacientams liga atsinaujino.

Imunoterapijos vaistai, tokie kaip intraveninis imunoglobulinas ir IFNr, taip pat nebuvo kliniškai veiksmingi HIES atveju.

Prognozė

Taikant profilaktinį antibakterinį gydymą, pacientai išgyvena iki pilnametystės. Pagrindinis terapijos tikslas – užkirsti kelią lėtiniam plaučių pažeidimui, sukeliančiam negalią.