Hipofizės ir pagumburio hormonų veikimo mechanizmas

Hormonų reguliacija prasideda nuo hormonų sintezės ir sekrecijos proceso endokrininėse liaukose. Jie yra funkciškai tarpusavyje susiję ir sudaro vieną visumą. Hormonų biosintezės procesas, vykdomas specializuotose ląstelėse, vyksta savaime ir yra genetiškai fiksuotas. Daugelio baltymų-peptidinių hormonų, ypač adenohipofizotropinių hormonų, biosintezės genetinė kontrolė dažniausiai atliekama tiesiogiai pirmtakų hormonų polisomose arba paties hormono mRNR susidarymo lygmenyje, o pagumburio hormonų biosintezė atliekama formuojant baltymų fermentų, reguliuojančių įvairius hormonų susidarymo etapus, mRNR, t. y. vyksta ekstraribosominė sintezė. Baltymų-peptidinių hormonų pirminės struktūros susidarymas yra tiesioginės atitinkamos mRNR, susintetintos hormonus gaminančių ląstelių genomo aktyviosiose vietose, nukleotidų sekų transliacijos rezultatas. Daugelio baltymų hormonų arba jų pirmtakų struktūra susidaro polisomose pagal bendrą baltymų biosintezės schemą. Reikėtų pažymėti, kad gebėjimas sintetinti ir transliuoti šio hormono arba jo pirmtakų mRNR yra būdingas tam tikro tipo ląstelių branduolio aparatui ir polisomoms. Taigi, STH sintetinamas mažuose adenohipofizės eozinofiluose, prolaktinas – dideliuose eozinofiluose, o gonadotropinai – specialiose bazofilinėse ląstelėse. TRH ir LH-RH biosintezė hipotalamo ląstelėse vyksta kiek kitaip. Šie peptidai susidaro ne polisomose ant mRNR matricos, o tirpioje citoplazmos dalyje, veikiami atitinkamų sintetazių sistemų.

Tiesioginė genetinės medžiagos transliacija daugumos polipeptidinių hormonų sekrecijos atvejais dažnai veda prie mažai aktyvių pirmtakų – polipeptidinių preprohormonų (prehormonų) susidarymo. Polipeptidinio hormono biosintezė susideda iš dviejų skirtingų etapų: ribosominės neaktyvaus pirmtako sintezės mRNR matricoje ir aktyvaus hormono susidarymo po transliacijos. Pirmasis etapas būtinai vyksta adenohipofizės ląstelėse, o antrasis gali vykti ir už jos ribų.

Hormoninių pirmtakų posttransliacinis aktyvavimas galimas dviem būdais: daugiapakopiu fermentiniu perkeltų didelių molekulinių pirmtakų molekulių skaidymu, mažėjant aktyvuoto hormono molekulės dydžiui, ir nefermentiniu prohormoninių subvienetų susijungimu, didėjant aktyvuoto hormono molekulės dydžiui.

Pirmuoju atveju posttransliacinė aktyvacija būdinga AKTU, beta-lipotropinui, o antruoju - glikoproteinų hormonams, ypač gonadotropinams ir TSH.

Nuoseklus baltymų-peptidų hormonų aktyvavimas turi tiesioginę biologinę reikšmę. Pirma, jis riboja hormonų poveikį jų susidarymo vietoje; antra, jis sudaro optimalias sąlygas polifunkcinių reguliavimo efektų pasireiškimui, minimaliai naudojant genetines ir statybines medžiagas, taip pat palengvina hormonų pernašą ląstelėse.

Hormonų sekrecija, kaip taisyklė, vyksta savaime, o ne nuolat ir tolygiai, o impulsyviai, atskiromis diskrečiomis dalimis. Tai, matyt, lemia ciklinis biosintezės, hormonų kaupimosi ląstelėse ir transportavimo procesų pobūdis. Fiziologinės normos sąlygomis sekrecijos procesas turi užtikrinti tam tikrą bazinį hormonų lygį cirkuliuojančiuose skysčiuose. Šį procesą, kaip ir biosintezę, kontroliuoja specifiniai veiksniai. Hipofizės hormonų sekreciją pirmiausia lemia atitinkami pagumburio išlaisvinimo hormonai ir kraujyje cirkuliuojančių hormonų lygis. Pačių pagumburio išlaisvinimo hormonų susidarymas priklauso nuo adrenerginio arba cholinerginio pobūdžio neurotransmiterių įtakos, taip pat nuo tikslinių liaukų hormonų koncentracijos kraujyje.

Biosintezė ir sekrecija yra glaudžiai susijusios. Cheminė hormono prigimtis ir jo sekrecijos mechanizmų ypatybės lemia šių procesų konjugacijos laipsnį. Taigi, šis rodiklis yra maksimalus steroidinių hormonų sekrecijos atveju, kurie gana laisvai difunduoja per ląstelių membranas. Baltymų-peptidų hormonų ir katecholaminų biosintezės ir sekrecijos konjugacijos mastas yra minimalus. Šie hormonai išsiskiria iš ląstelių sekrecinių granulių. Tarpinę padėtį šiame rodiklyje užima skydliaukės hormonai, kurie išsiskiria atpalaiduodami juos iš su baltymais susijungusios formos.

Taigi reikėtų pabrėžti, kad hipofizės ir pagumburio hormonų sintezė ir sekrecija tam tikru mastu atliekama atskirai.

Pagrindinis baltymų-peptidų hormonų sekrecijos proceso struktūrinis ir funkcinis elementas yra sekrecinės granulės arba pūslelės. Tai specialūs įvairaus dydžio (100–600 nm) ovalo formos morfologiniai dariniai, apsupti plonos lipoproteinų membranos. Hormonus gaminančių ląstelių sekrecinės granulės atsiranda iš Goldžio komplekso. Jo elementai supa prohormoną arba hormoną, palaipsniui formuodami granules, kurios atlieka daugybę tarpusavyje susijusių funkcijų hormonų sekreciją sukeliančių procesų sistemoje. Jos gali būti peptidinių prohormonų aktyvacijos vieta. Antroji granulių atliekama funkcija yra hormonų kaupimas ląstelėje iki specifinio sekrecinio stimulo veikimo momento. Granulių membrana riboja hormonų išsiskyrimą į citoplazmą ir apsaugo hormonus nuo citoplazminių fermentų, kurie gali juos inaktyvuoti, veikimo. Specialios medžiagos ir jonai, esantys granulių viduje, turi tam tikrą reikšmę nusėdimo mechanizmuose. Tai apima baltymus, nukleotidus, jonus, kurių pagrindinė paskirtis – sudaryti nekovalentinius kompleksus su hormonais ir neleisti jiems prasiskverbti pro membraną. Sekrecinės granulės turi dar vieną labai svarbią savybę – gebėjimą judėti į ląstelės periferiją ir transportuoti jose nusėdusius hormonus į plazmines membranas. Granulių judėjimas ląstelių viduje atliekamas dalyvaujant ląstelių organelėms – mikrofilamentams (jų skersmuo 5 nm), sudaryti iš aktino baltymo, ir tuščiaviduriams mikrovamzdeliams (skersmuo 25 nm), sudaryti iš susitraukiančių baltymų tubulino ir dineino komplekso. Jei reikia blokuoti sekrecinius procesus, paprastai naudojami vaistai, kurie naikina mikrofilamentus arba disocijuoja mikrovamzdelius (citochalazinas B, kolchicinas, vinblastinas). Granulių pernašai ląstelės viduje reikalingos energijos sąnaudos ir kalcio jonų buvimas. Granulių ir plazminių membranų membranos, dalyvaujant kalciui, liečiasi viena su kita, o sekretas išsiskiria į tarpląstelinę erdvę per ląstelės membranoje susidariusias „poras“. Šis procesas vadinamas egzocitoze. Ištuštėjusios granulės kai kuriais atvejais gali rekonstruotis ir grįžti į citoplazmą.

Baltymų-peptidų hormonų sekrecijos proceso trigerinis taškas yra padidėjęs AMP (cAMP) susidarymas ir padidėjusi tarpląstelinė kalcio jonų koncentracija, kurie prasiskverbia pro plazminę membraną ir stimuliuoja hormoninių granulių perėjimą į ląstelės membraną. Aukščiau aprašyti procesai reguliuojami tiek tarpląsteliniu, tiek užląsteliniu būdu. Jei hipofizės ir pagumburio ląstelių hormonų gamybos funkcijos tarpląstelinis reguliavimas ir savireguliacija yra labai riboti, tai sisteminiai kontrolės mechanizmai užtikrina hipofizės ir pagumburio funkcinį aktyvumą pagal organizmo fiziologinę būseną. Reguliavimo procesų pažeidimas gali sukelti rimtą liaukų funkcijų, o dėl to ir viso organizmo, patologiją.

Reguliacinius poveikius galima suskirstyti į stimuliuojančius ir slopinančius. Visi reguliavimo procesai grindžiami grįžtamojo ryšio principu. Pagrindinę vietą hipofizės hormoninių funkcijų reguliavime užima centrinės nervų sistemos struktūros, o pirmiausia – pagumburis. Taigi, fiziologinius hipofizės reguliavimo mechanizmus galima suskirstyti į nervinius ir hormoninius.

Svarstant hipofizės hormonų sintezės ir sekrecijos reguliavimo procesus, pirmiausia reikia atkreipti dėmesį į pagumburį, gebantį sintetinti ir išskirti neurohormonus – išlaisvinančius hormonus. Kaip minėta, adenohipofizės hormonų reguliavimas atliekamas išlaisvinančių hormonų, sintetinamų tam tikruose pagumburio branduoliuose, pagalba. Šių pagumburio struktūrų smulkialąsteliniai elementai turi laidžiuosius takus, kurie liečiasi su pirminio kapiliarų tinklo kraujagyslėmis, per kurias patenka išlaisvinantys hormonai, pasiekdami adenohipofizės ląsteles.

Laikydami pagumburį neuroendokrininiu centru, t. y. kaip nervinio impulso transformacijos į specifinį hormoninį signalą, kurio nešėjai yra išlaisvinantys hormonai, mokslininkai tiria įvairių mediatorių sistemų tiesioginės įtakos adenohipofizės hormonų sintezės ir sekrecijos procesams galimybę. Naudodami patobulintus metodologinius metodus, tyrėjai nustatė, pavyzdžiui, dopamino vaidmenį reguliuojant daugelio tropinių adenohipofizės hormonų sekreciją. Šiuo atveju dopaminas veikia ne tik kaip neuromediatorius, reguliuojantis pagumburio funkciją, bet ir kaip išlaisvinantis hormonas, dalyvaujantis adenohipofizės funkcijos reguliavime. Panašūs duomenys gauti ir apie norepinefriną, dalyvaujantį AKTH sekrecijos kontrolėje. Dabar nustatytas dvigubos adenohipofizės tropinių hormonų sintezės ir sekrecijos kontrolės faktas. Pagrindinis įvairių neuromediatorių taikymo pagumburio išlaisvinančių hormonų reguliavimo sistemoje aspektas yra pagumburio struktūros, kuriose jie sintetinami. Šiuo metu fiziologiškai aktyvių medžiagų, dalyvaujančių pagumburio neurohormonų reguliavime, spektras yra gana platus. Tai klasikiniai adrenerginio ir cholinerginio pobūdžio neurotransmiteriai, nemažai aminorūgščių, medžiagos, turinčios morfino poveikį – endorfinai ir enkefalinai. Šios medžiagos yra pagrindinė jungtis tarp centrinės nervų sistemos ir endokrininės sistemos, kuri galiausiai užtikrina jų vienybę organizme. Hipotalamo neuroendokrininių ląstelių funkcinį aktyvumą gali tiesiogiai kontroliuoti įvairios smegenų dalys, naudodamos nervinius impulsus, ateinančius per įvairius aferentinius takus.

Pastaruoju metu neuroendokrinologijoje iškilo dar viena problema – išlaisvinančių hormonų, lokalizuotų kitose centrinės nervų sistemos struktūrose, už pagumburio ribų ir tiesiogiai nesusijusių su adenohipofizės funkcijų hormoniniu reguliavimu, funkcinio vaidmens tyrimas. Eksperimentiškai patvirtinta, kad juos galima laikyti ir neurotransmiteriais, ir daugelio sisteminių procesų neuromoduliatoriais.

Hipotalame išskiriantys hormonai yra lokalizuoti tam tikrose srityse arba branduoliuose. Pavyzdžiui, LH-RH yra lokalizuotas priekiniame ir mediobazaliniame hipotalamyje, TRH – viduriniame hipotalamyje, o CRH – daugiausia jo užpakalinėse dalyse. Tai neatmeta difuzinio neurohormonų pasiskirstymo liaukoje.

Pagrindinė adenohipofizės hormonų funkcija yra aktyvuoti daugybę periferinių endokrininių liaukų (antinksčių žievės, skydliaukės, lytinių liaukų). Hipofizės tropiniai hormonai – AKTH, TSH, LH ir FSH, STH – sukelia specifines reakcijas. Taigi, pirmasis sukelia antinksčių žievės fascikulinės zonos proliferaciją (hipertrofiją ir hiperplaziją) ir padidėjusią gliukokortikoidų sintezę jos ląstelėse; antrasis yra pagrindinis skydliaukės folikulinio aparato morfogenezės, įvairių skydliaukės hormonų sintezės ir sekrecijos etapų reguliatorius; LH yra pagrindinis ovuliacijos ir geltonkūnio susidarymo kiaušidėse, intersticinių ląstelių augimo sėklidėse, estrogenų, progestinų ir lytinių liaukų androgenų sintezės stimuliatorius; FSH pagreitina kiaušidžių folikulų augimą, padidina jų jautrumą LH veikimui, taip pat aktyvina spermatogenezę; STH, veikdamas kaip somatomedinų sekrecijos kepenyse stimuliatorius, lemia linijinį organizmo augimą ir anabolinius procesus; LTH skatina gonadotropinų veikimo pasireiškimą.

Taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad hipofizės tropiniai hormonai, veikiantys kaip periferinių endokrininių liaukų funkcijų reguliatoriai, dažnai gali turėti tiesioginį poveikį. Pavyzdžiui, AKTH, kaip pagrindinis gliukokortikoidų sintezės reguliatorius, sukelia daug ekstraadrenalinių poveikių, ypač lipolitinį ir melanocitus stimuliuojantį.

Hipotalaminės-hipofizės kilmės hormonai, t. y. baltymų-peptidų, labai greitai išnyksta iš kraujo. Jų pusinės eliminacijos laikas neviršija 20 minučių ir daugeliu atvejų trunka 1–3 minutes. Baltymų-peptidų hormonai greitai kaupiasi kepenyse, kur, veikiant specifinėms peptidazėms, jie intensyviai skaidomi ir inaktyvuojami. Šis procesas gali būti stebimas ir kituose audiniuose, taip pat ir kraujyje. Baltymų-peptidų hormonų metabolitai, matyt, išsiskiria daugiausia laisvųjų aminorūgščių, jų druskų ir mažų peptidų pavidalu. Jie išsiskiria daugiausia su šlapimu ir tulžimi.

Hormonai dažniausiai pasižymi gana ryškiu fiziologinio poveikio tropizmu. Pavyzdžiui, AKTH veikia antinksčių žievės, riebalinio audinio, nervinio audinio ląsteles; gonadotropinai – lytinių liaukų, pagumburio ir daugelio kitų struktūrų, t. y. organų, audinių, taikinių ląstelių, ląsteles. Hipofizės ir pagumburio hormonai pasižymi plačiu fiziologinio poveikio spektru įvairių tipų ląstelėms ir įvairioms metabolinėms reakcijoms tose pačiose ląstelėse. Kūno struktūros, atsižvelgiant į jų funkcijų priklausomybės nuo tam tikrų hormonų veikimo laipsnį, skirstomos į nuo hormonų priklausomas ir nuo hormonų jautrias. Jei pirmosios yra visiškai sąlygojamos hormonų buvimo visiško diferenciacijos ir funkcionavimo procese, tai hormonams jautrios ląstelės aiškiai demonstruoja savo fenotipines savybes net ir be atitinkamo hormono, kurio pasireiškimo laipsnį jis moduliuoja skirtingu diapazonu ir lemia specialių receptorių buvimas ląstelėje.

Hormonų sąveika su atitinkamais receptorių baltymais redukuojama iki nekovalentinio, grįžtamojo hormonų ir receptorių molekulių sujungimo, dėl kurio susidaro specifiniai baltymų-ligandų kompleksai, galintys ląstelėje sukelti daugybinį hormoninį poveikį. Jei receptoriaus baltymo jame nėra, jis yra atsparus fiziologinių hormono koncentracijų veikimui. Receptoriai yra būtini periferiniai atitinkamos endokrininės funkcijos atstovai, lemiantys reaguojančios ląstelės pradinį fiziologinį jautrumą hormonui, t. y. hormonų sintezės gavimo, perdavimo ir įgyvendinimo ląstelėje galimybę ir intensyvumą.

Hormoninio ląstelių metabolizmo reguliavimo efektyvumą lemia tiek į tikslinę ląstelę patenkančio aktyvaus hormono kiekis, tiek joje esančių receptorių lygis.