Panhypopituitarism - informacijos apžvalga

Panhipopituitarizmas – tai endokrininės sistemos nepakankamumo sindromas, sukeliantis dalinį arba visišką priekinės hipofizės funkcijos praradimą. Pacientų klinikinis vaizdas yra labai įvairus, o atsiradimą lemia specifinių tropinių hormonų trūkumas (hipopituitarizmas). Diagnozė apima specifinius laboratorinius tyrimus, kuriais matuojamas bazinis hipofizės hormonų lygis ir jų kiekis po įvairių provokacinių tyrimų. Gydymas priklauso nuo patologijos priežasties, tačiau paprastai tai chirurginis naviko pašalinimas ir pakaitinės terapijos skyrimas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Sumažėjusios hipofizės funkcijos priežastys

Priežastys, tiesiogiai susijusios su hipofize (pirminis hipopituitarizmas)

• Navikai:
  • Hipofizės adenomos.
  • Kraniofaringiomos
• Hipofizės audinio infarktas arba išeminė nekrozė:
• Hemoraginis infarktas (hipofizės apopleksija arba plyšimas) - po gimdymo (Sheehan sindromas) arba vystosi sergant cukriniu diabetu ar pjautuvine anemija.
• Kraujagyslių trombozė arba aneurizma, ypač vidinės miego arterijos
• Infekciniai ir uždegiminiai procesai: meningitas (tuberkuliozės etiologijos, sukeltas kitų bakterijų, grybelinės ar maliarijos etiologijos). Hipofizės abscesai. Sarkoidozė.
• Infiltraciniai procesai: hemochromatozė.
• Langerhanso ląstelių granulomatozė (histiocitozė - Hand-Schuler-Christian liga)
• Idiopatinis, izoliuotas arba daugybinis hipofizės hormonų trūkumas
• Jatrogeninis:
• Spindulinė terapija.
• Chirurginis pašalinimas
• Autoimuninė hipofizės disfunkcija (limfocitinis hipofizitas)

Priežastys, tiesiogiai susijusios su pagumburio patologija (antrinis hipopituitarizmas)

• Hipotalaminiai navikai:
  • Epidendymomos.
  • Meningiomos.
  • Auglio metastazės.
  • Pinealoma (kankorėžinės liaukos navikas)
• Uždegiminiai procesai, tokie kaip sarkoidozė
• Izoliuotas arba daugybinis pagumburio neurohormono trūkumas
• Hipofizės kotelio chirurgija
• Trauma (kartais susijusi su kaukolės pamato lūžiais)

Kitos panhipopituitarizmo priežastys

[ 4 ]

Panhipopituitarizmo simptomai

Visi klinikiniai požymiai ir simptomai yra tiesiogiai susiję su tiesiogine šios patologijos priežastimi ir yra susiję su besivystančiu atitinkamų hipofizės hormonų trūkumu arba visišku jų nebuvimu. Manifestacijos paprastai pasireiškia palaipsniui ir pacientas jų nepastebi; kartais ligai būdingos ūmios ir ryškios apraiškos.

Paprastai pirmiausia sumažėja gonadotropinų kiekis, po to – GH, o galiausiai – TSH ir AKTH. Tačiau pasitaiko atvejų, kai pirmiausia sumažėja TSH ir AKTH kiekis. ADH trūkumas gana retai būna pirminės hipofizės patologijos pasekmė ir dažniausiai pasireiškia hipofizės kotelio ir pagumburio pažeidimu. Esant visiškam hipofizės hormonų trūkumui (panhipopituitarizmui), sumažėja visų endokrininių liaukų funkcija.

Vaikų hipofizės liuteinizuojančio hormono (LH) ir folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) trūkumas lemia lytinio vystymosi uždelsimą. Moterims iki menopauzės išsivysto amenorėja, sumažėja lytinis potraukis, išnyksta antriniai lytiniai požymiai ir stebimas nevaisingumas. Vyrams pasireiškia erekcijos disfunkcija, sėklidžių atrofija, sumažėjęs lytinis potraukis, išnyksta antriniai lytiniai požymiai, sumažėja spermatogenezė ir vėlesnis nevaisingumas.

GH trūkumas gali prisidėti prie nuovargio, tačiau suaugusiesiems jis paprastai yra besimptomis ir kliniškai neaptinkamas. Hipotezė, kad GH trūkumas spartina aterosklerozę, nebuvo įrodyta. TSH trūkumas sukelia hipotirozę, kurios simptomai yra veido patinimas, užkimimas, bradikardija ir padidėjęs jautrumas šalčiui. AKTH trūkumas sumažina antinksčių žievės funkciją ir atitinkamus simptomus (nuovargį, impotenciją, sumažėjusį streso toleranciją ir atsparumą infekcijoms). Hiperpigmentacija, būdinga pirminiam antinksčių nepakankamumui, AKTH trūkumo metu nenustatoma.

Hipotalamo pažeidimas, dėl kurio atsiranda hipopituitarizmas, taip pat gali sutrikdyti apetito kontrolės centrą, dėl kurio atsiranda sindromas, panašus į nervinę anoreksiją.

Sheehano sindromas, išsivystantis moterims pogimdyminiu laikotarpiu, yra hipofizės nekrozės, atsiradusios dėl hipovolemijos ir šoko, staiga atsiradusio gimdymo metu, pasekmė. Po gimdymo moterys nelaktina, pacientės gali skųstis padidėjusiu nuovargiu ir plaukų slinkimu gaktos srityje ir pažastyse.

Hipofizės apopleksija yra visas simptomų kompleksas, atsirandantis dėl hemoraginio liaukos infarkto, nepakitusio hipofizės audinio fone arba, dažniau, dėl naviko suspausto hipofizės audinio. Ūminiai simptomai yra stiprus galvos skausmas, kaklo sustingimas, karščiavimas, regėjimo lauko defektai ir akių judinamųjų raumenų paralyžius. Atsiradęs patinimas gali suspausti pagumburį, dėl kurio gali sutrikti sąmonė arba atsirasti koma. Staiga gali išsivystyti įvairaus laipsnio hipofizės disfunkcija, o dėl AKTH ir kortizolio trūkumo pacientui gali išsivystyti kolapsas. Smegenų skystyje dažnai būna kraujo, o MRT atskleidžia kraujavimo požymius.

Panhipopituitarizmo diagnozė

Klinikiniai požymiai dažnai būna nespecifiniai, todėl diagnozė turi būti patvirtinta prieš rekomenduojant pacientui visą gyvenimą trunkančią pakaitinę terapiją.

Hipofizės disfunkciją galima atpažinti pagal klinikinius neurogeninės anoreksijos, lėtinės kepenų ligos, raumenų distrofijos, autoimuninio poliendokrininio sindromo ir kitų endokrininių organų patologijos požymius. Klinikinis vaizdas gali būti ypač painus, kai vienu metu sumažėja daugiau nei vieno endokrininio organo funkcija. Reikėtų įrodyti hipofizės struktūrinės patologijos ir neurohormoninio nepakankamumo buvimą.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vizualizacijai reikalingi pavyzdžiai

Visiems pacientams atlikus didelės skiriamosios gebos KT arba MRT su specialiais kontrastiniais preparatais, rezultatai turi būti teigiami. Pozitronų emisijos tomografija (PET), kuri naudojama keliuose specializuotuose centruose, įprastinėje klinikinėje praktikoje atliekama retai. Kai modernus neuroradiologinis tyrimas neįmanomas, paprasta šoninė kūginė turkio spalvos kraniografija gali aptikti didesnę nei 10 mm skersmens hipofizės makroadenomą. Smegenų angiografija indikuotina tik tada, kai kiti diagnostiniai tyrimai rodo paraseliarinių kraujagyslių anomalijas ar aneurizmas.

Generalizuoto hipopituitarizmo diferencinė diagnostika su kitomis ligomis

Patologija	Diferenciniai diagnostikos kriterijai
Neurogeninė anoreksija	Vyraujanti moterų dalis, kacheksija, nenormalus apetitas maistui ir nepakankamas savo kūno įvertinimas, antrinių lytinių požymių, išskyrus amenorėją, išsaugojimas, padidėjęs bazinis GH ir kortizolio kiekis
Alkoholinė kepenų liga arba hemochromatozė	Patvirtinta kepenų liga, atitinkami laboratoriniai parametrai
Distrofinė miotonija	Progresuojantis silpnumas, priešlaikinis plikimas, katarakta, išoriniai pagreitėjusio augimo požymiai, atitinkami laboratoriniai parametrai
Poliendokrininis autoimuninis sindromas	Tinkamas hipofizės hormonų lygis

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratorinė diagnostika

Diagnostiniame arsenale pirmiausia turėtų būti THG ir AKTH trūkumo tyrimai, nes abiem šiems neurohormoniniams trūkumams gydyti reikalingas ilgalaikis, visą gyvenimą trunkantis gydymas. Kitų hormonų tyrimai aprašyti toliau.

Reikėtų nustatyti laisvojo T4 ir TSH kiekius. Generalizuoto hipopituitarizmo atvejais abiejų hormonų kiekis paprastai būna mažas. Gali būti atvejų, kai TG kiekis yra normalus, o T4 – mažas. Priešingai, didelis TG kiekis kartu su mažu laisvojo T4 kiekiu rodo pirminę skydliaukės patologiją.

Į veną suleidžiama 200–500 mcg sintetinio tirotropiną atpalaiduojančio hormono (TRH) boliusinė injekcija per 15–30 sekundžių gali padėti nustatyti pacientus, kuriems yra pagumburio patologija, sukelianti hipofizės disfunkciją, nors šis tyrimas klinikinėje praktikoje nėra labai dažnai naudojamas. Plazmos TSH kiekis paprastai nustatomas praėjus 0, 20 ir 60 minučių po injekcijos. Jei hipofizės funkcija normali, plazmos TSH kiekis turėtų padidėti iki daugiau nei 5 TV/l, o didžiausia koncentracija pasiekiama po 30 minučių po injekcijos. Pacientams, sergantiems pagumburio patologija, plazmos TSH kiekis gali padidėti vėliau. Tačiau kai kuriems pacientams, sergantiems pirmine hipofizės liga, TSH kiekis taip pat padidėja vėliau.

Vien tik serumo kortizolio kiekis nėra patikimas hipofizės ir antinksčių ašies disfunkcijos rodiklis. Todėl reikėtų apsvarstyti vieną iš kelių provokacinių testų. Vienas iš testų, naudojamų AKTH rezervui įvertinti (ir kuris taip pat yra geras GH ir prolaktino rezervo rodiklis), yra insulino tolerancijos testas. Trumpai veikiantis insulinas, kurio dozė yra 0,1 V/kg kūno svorio, suleidžiamas į veną per 15–30 sekundžių, o tada veninis kraujas tiriamas GH, kortizolio ir baziniam gliukozės kiekiui nustatyti (prieš insulino vartojimą) ir 20, 30, 45, 60 ir 90 minučių po injekcijos. Jei veninio kraujo gliukozės kiekis nukrenta žemiau 40 mg/ml (mažiau nei 2,22 mmol/l) arba atsiranda hipoglikemijos simptomų, kortizolio kiekis turėtų padidėti iki maždaug > 7 μg/ml arba > 20 μg/ml.

(ATSARGIAI: Šis tyrimas yra rizikingas pacientams, kuriems nustatytas panhipopituitarizmas arba cukrinis diabetas, ir vyresnio amžiaus žmonėms, ir yra kontraindikuotinas pacientams, sergantiems sunkia išemine širdies liga arba epilepsija. Tyrimas turi būti atliekamas prižiūrint gydytojui.)

Paprastai tyrimas sukelia tik trumpalaikį dusulį, tachikardiją ir nerimą. Jei pacientai skundžiasi palpitacija, alpsta arba ištinka priepuolis, tyrimą reikia nedelsiant nutraukti greitai suleidžiant 50 ml 50 % gliukozės tirpalo į veną. Vien insulino tolerancijos tyrimo rezultatai neatskiria pirminio (Adisono liga) ir antrinio (hipopituitarizmas) antinksčių nepakankamumo. Diagnostiniai tyrimai, leidžiantys atlikti tokią diferencinę diagnozę ir įvertinti pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies funkciją, aprašyti toliau, po Adisono ligos aprašymo. Alternatyva aukščiau aprašytam provokaciniam tyrimui yra kortikotropiną atpalaiduojančio hormono (LNH) tyrimas. LNH leidžiamas į veną srovės srove 1 mcg/kg doze. AKTH ir kortizolio kiekis plazmoje matuojamas 15 minučių prieš injekciją ir 15, 30, 60, 90 ir 120 minučių po jos. Šalutinis poveikis yra laikinas veido paraudimas, metalo skonis burnoje ir trumpalaikė hipotenzija.

Paprastai matuojamas prolaktino kiekis, kuris esant dideliam hipofizės navikui dažnai būna 5 kartus didesnis už normą, net ir tais atvejais, kai naviko ląstelės negamina prolaktino. Navikas mechaniškai suspaudžia hipofizės kotelį, neleisdamas išsiskirti dopaminui, kuris slopina prolaktino gamybą ir išsiskyrimą hipofizėje. Pacientams, sergantiems tokia hiperprolaktinemija, dažnai pasireiškia antrinis hipogonadizmas.

Bazinio LH ir FSH kiekio matavimas yra optimalus būdas įvertinti hipopituitarizmą moterims po menopauzės, kurios nevartoja egzogeninių estrogenų, nes kurioms cirkuliuojančio gonadotropino koncentracija paprastai yra didelė (> 30 mIU/ml). Nors kitiems pacientams, sergantiems panhipopituitarizmu, gonadotropino kiekis paprastai būna mažas, jo kiekis vis tiek yra normaliose ribose. Abiejų hormonų kiekis turėtų padidėti suleidus 100 mcg gonadotropiną atpalaiduojančio hormono (GnRH), o LH pikas pasiekiamas maždaug po 30 minučių, o FSH – po 40 minučių po GnRH vartojimo. Tačiau esant pagumburio-hipofizės disfunkcijai, atsakas į GnRH vartojimą gali būti normalus arba sumažėjęs arba jo visai nebūti. Padidėjusio LH ir FSH kiekio, reaguojant į GnRH stimuliaciją, vidutinės vertės labai skiriasi. Todėl egzogeninės stimuliacijos testo atlikimas su GnRH neleidžia tiksliai atskirti pirminių pagumburio sutrikimų nuo pirminės hipofizės patologijos.

Suaugusiesiems nerekomenduojama tikrintis dėl GH trūkumo, nebent numatyta skirti GH terapiją (pvz., pacientams, sergantiems hipopituitarizmu, kurie gydomi visiška pakaitine terapija dėl nepaaiškinamo raumenų jėgos ir gyvenimo kokybės sumažėjimo). GH trūkumas įtariamas, kai trūksta dviejų ar daugiau hipofizės hormonų. Kadangi cirkuliuojančio GH kiekis labai skiriasi priklausomai nuo paros laiko ir kitų veiksnių, todėl jį sunku interpretuoti, laboratorinėje praktikoje naudojamas insuliną primenantis augimo faktorius (IGF-1), kuris atspindi cirkuliuojantį GH. Mažas IGF-1 kiekis rodo GH trūkumą, tačiau normalus kiekis jo neatmeta. Tokiu atveju gali prireikti provokacinio GH išsiskyrimo testo.

Efektyviausias hipofizės funkcijos įvertinimo metodas yra laboratorinio atsako į kelių hormonų įvedimą vienu metu įvertinimas. GH atpalaiduojantis hormonas (1 μg/kg), kortikotropiną atpalaiduojantis hormonas (1 μg/kg), tirotropiną atpalaiduojantis hormonas (TRH) (200 μg/kg) ir gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) (100 μg/kg) kartu suleidžiami į veną srovės būdu per 15–30 s. Tada, tam tikrais vienodais laiko intervalais, 180 minučių matuojamas veninio kraujo gliukozės, kortizolio, GH, THG, prolaktino, LH, FSH ir AKTH kiekis. Galutinis šių atpalaiduojančių faktorių (hormonų) vaidmuo vertinant hipofizės funkciją dar nustatomas. Visų hormonų lygių reikšmių interpretavimas šiame tyrime yra toks pat, kaip aprašyta anksčiau kiekvienam iš jų.

Panhipopituitarizmo gydymas

Gydymas susideda iš atitinkamų endokrininių liaukų, kurių funkcija yra sumažėjusi, pakaitinės hormonų terapijos. Suaugusiesiems iki 50 metų imtinai GH trūkumas kartais gydomas GH, skiriant po oda vieną kartą per dieną 0,002–0,012 mg/kg kūno svorio dozę. Gydymo metu ypač svarbi geresnė mityba, padidėjusi raumenų masė ir kova su nutukimu. Hipotezė, kad GH pakaitinė terapija apsaugo nuo sisteminės aterosklerozės, kurią sukelia GH trūkumas, pagreitėjimo, nebuvo patvirtinta.

Tais atvejais, kai hipopituitarizmą sukelia hipofizės navikas, kartu su pakaitine terapija turėtų būti paskirtas tinkamas specifinis naviko gydymas. Tokių navikų išsivystymo atveju gydymo taktika yra prieštaringa. Mažų navikų, kurie neišskiria prolaktino, atveju dauguma pripažintų endokrinologų rekomenduoja jų transsfenoidalinę rezekciją. Dauguma endokrinologų mano, kad dopamino agonistai, tokie kaip bromokriptinas, pergolidas arba ilgai veikiantis kabergolinas, yra gana priimtini pradedant medikamentinį prolaktinomų gydymą, neatsižvelgiant į jų dydį. Pacientams, sergantiems hipofizės makroadenomomis (> 2 cm) ir žymiai padidėjusiu cirkuliuojančio prolaktino kiekiu kraujyje, be dopamino agonistų terapijos gali prireikti chirurginės operacijos arba spindulinės terapijos. Aukštos įtampos hipofizės apšvitinimas gali būti įtrauktas į kompleksinę terapiją arba taikomas savarankiškai. Didelių, viršugalvio augimo navikų atveju visiškas chirurginis naviko pašalinimas, tiek transsfenoidaliniu, tiek transfrontaliniu būdu, gali būti neįmanomas; tokiu atveju pateisinama aukštos įtampos spindulinė terapija. Hipofizės apopleksijos atveju skubus chirurginis gydymas yra pateisinamas, jei vizualizuojamos patologinės sritys arba staiga atsiranda akių judinamųjų raumenų paralyžius, arba jei dėl hipotalamo suspaudimo padidėja mieguistumas iki komos. Nors kai kuriais atvejais gali pakakti terapinės taktikos, naudojant dideles gliukokortikoidų dozes ir bendrą stiprinamąjį gydymą, vis tiek rekomenduojama nedelsiant atlikti transsfenoidinę naviko dekompresiją.

Chirurgija ir spindulinė terapija taip pat gali būti taikoma tais atvejais, kai kraujyje yra mažas hipofizės hormonų kiekis. Pacientams, kuriems taikoma spindulinė terapija, pažeistų hipofizės sričių endokrininė funkcija per daugelį metų gali susilpnėti. Tačiau po tokio gydymo hormonų būklę reikia dažnai vertinti, geriausia iš karto po 3 mėnesių, vėliau – po 6 mėnesių ir galiausiai kasmet. Toks stebėjimas turėtų apimti bent jau skydliaukės ir antinksčių funkcijos tyrimus. Pacientams taip pat gali išsivystyti regėjimo defektai, susiję su regos nervo chiasmos fibroze. Turkio raumuo (Sella turcica) vaizdinimas ir pažeistų hipofizės sričių vaizdinimas turėtų būti atliekamas bent kas 2 metus 10 metų laikotarpiu, ypač jei yra likusio naviko audinio.