Hormonų terapija naudojant netipinę endometriumo hiperplaziją

Endometriumo vėžys (RE) yra pirmaujanti forma nosological tarp ginekologinio vėžio ligos ir du trečdaliai pacientų aš patogenetinė ankstesnių įgyvendinimo variantas, ir yra suteiktas proceso ikivėžinių pokyčių - netipinio endometriumo hiperplazija (AGE). Šiuolaikinės tendencijos vėžio ir precancer dalyvavo organų metodų taikymą ir esami gydymo metodus pacientų, sergančių netipiškas endometriumo hiperplazijos turi skirtingą efektyvumą - pagal visiškai išgydyti tolesnio progresavimo ir pasikartojimo. Toks rezultatų rodiklių pasiskirstymas yra susijęs su endometriumo patologinių procesų biologinėmis savybėmis ir reikalauja ieškoti naujų prognostikos žymenų. Biologinis žymeklis, nustatant patologinės proceso gleivinę agresyvumą ir gydymui efektas gali būti ESR genų metilinimas. Be to, 15-40% atvejų yra endometriumo vėžio navikų yra didelė genetinio nestabilumo, kuris aptinka į mikrosatelitinius žymenų analizę - Mikrosatelitinis nestabilumo (MSI +). Tai reiškia, kad DNR fermentų genai gali būti mutantiniai. Manoma, kad MSI vystosi su gerybine endometriumo patologija ir skatina ligos progresavimą, kuris reikalauja tolesnio tyrimo.

Tokiu būdu, kad ryšys tarp gydymo netipinio endometriumo hiperplazijos ir jo pagrindinius molekulinės pažeidimų veiksmingumo santykių nustatymas atveria perspektyvas naujų žymenų identifikavimo pagerinti gydymo ir prevencijos endometriumo karcinomos rezultatus.

Tyrimo tikslas - ištirti klinikinį veiksmingumą, recidyvų dažnį ir progresavimą netipinio endometriumo hiperplazijos, kai naudojant hormonų terapijai pacientams, kuriems pagal amžių, MSI ir metilinimo ESR geno buvimas.

67 pacientai, turintys netipinę endometriumo hiperplaziją, buvo tiriami nuo 35 iki 69 metų, kurių vidutinis amžius buvo 55,7 ± 5,3 metų. Pacientai buvo suskirstyti į 3 grupes: 1 grupė - pacientai, turintys MSI (n = 15); 2 grupė - pacientai, kurių ESR geno metilinimas (n = 22), 3 grupė - pacientai, turintys MSI ir ESR gliukozės metilinimas (n = 10). Kontrolinę grupę sudarė 20 pacientų, kurių AGE be tirtų genų sutrikimų. Diagnozė visais atvejais buvo patvirtinta morfologiškai po diagnostinio kiretazės ir / arba historescope su tiksline biopsija. Histologinis audinių tyrimas buvo atliktas pagal standartinę procedūrą.

Visuose audinių pacientuose buvo naudojama polimerazės grandininė reakcija, siekiant ištirti MSI + buvimą ir ESR gliukozės metilinimą. Po to, kai DNR išskyrimo iš audinio (hiperplastinis endometriumo) fenolio buvo aptikta ESR metilinimo promotoriaus regione geno, kuris, DNR buvo veikiama su restrikcijos fermentais metilchuvstvitelnymi. MSI + genomo buvimas buvo nustatytas naudojant žymenis BAT 25 ir BAT 26. Tyrimai buvo atlikti Chirurgijos poliklinikos akademijos "Chirurgas" Virola laboratorijoje. Visi pacientai turėjo hormonų terapija, atliekami pagal Tarybos pagal Protokolo Sveikatos apsaugos ministerijos sistemoje ir Ukrainos 31.12.2004 skaičius 676. Dėl hormonų terapija veiksmingumas buvo vertinamas pagal skundus, paūmėjimų ir ligos progresavimo dažnį. Tyrimo metu gauti duomenys buvo tvarkomi pagal įprastus statistikos variantų metodus naudojant x2-

Pasiektus klinikinį veiksmingumą hormonų terapijai pacientams, sergantiems reprodukcinės ir perimenopauzės amžiaus su atipinės hiperplazijos gimdos gleivinės, priklausomai nuo MSI + ir metilinimas ESR geno buvimo duomenys parodė, kad Aciklinių kraujavimo dažnis prieš gydymą kaip procentinė dalis buvo panašus nezavismoy nuo to, ar Mikrosatelitinis nestabilumo pacientams, ESR geno epigenetinis sutrikimas arba abiejų rūšių genetiniai sutrikimai. Po 3 mėnesių gydymo dažnių aciklinio kraujavimas iš valdymo grupėje ir abiejų tipų pažeidimų buvimą sumažėjo 1,5 kartus moterų buvimą MSI + - 1,25 karto ir grupės, su ESR genų metilinimo - 1,4 karto. Po gydymo simptomas analitė aptikta rečiau, o didžiausias klinikinis poveikis buvo pastebėtas su kontroline grupe (skundų dažnis sumažėjo 6 kartus). Kitiems pacientams grupių dažnis alifatinės kraujavimas sumažėjo mažesniu laipsniu ir buvo priklauso nuo genetinių pakitimų tipo. Geriausias klinikinė efektas pasiekiamas į sutrikimų buvimo pacientams Epigenetiniai genas ESR (dažnis skundų sumažėjo 3,5 karto), ir nerimo ženklai - pacientų grupės su MSI + fenotipas ir genų ekspresijos pažeidimo ESR kartu (dažnumas skundų sumažėjo 1,5 karto).

Prieš gydymą nuo prieš ir po mėnesinių kraujavimo analizuojamų grupių dažnis pradžių skyrėsi: skiriant rečiau susiduriama pacientams, sergantiems abiejų genetinių sutrikimų (30%) ir dažniau tipų - pacientams, sergantiems ESR genų metilinimas (45%) buvimą.

Tarpinė gydymo veiksmingumo analizė parodė aiškią teigiamą visų pacientų grupių dinamiką. Baigus gydymą, geriausias poveikis buvo nustatytas kontrolinėje grupėje ir 2 grupėje - skundų dažnumas atitinkamai sumažėjo 8 ir 5 kartus. Pacientų, sergančių mikrosatelitiniu nestabilumu (1 grupė) arba abiejų rūšių genetinių sutrikimų (3 grupė), gydymo efektyvumas buvo mažesnis (skundų dažnumas sumažėjo 3 kartus).

Menoragijos dažnis iki gydymo pradžios buvo nuo 33,3% pacientų, kurių kontrolinės grupės pacientams buvo MSI + fenotipo, iki 50%. 3 mėnesių gydymo poveikis buvo nustatytas visose pacientų grupėse (nuo 1,25 karto, esant MSI + fenotipo iki 2,5 karto kontrolinėje grupėje). Baigus gydymą, menoragijos dažnis smarkiai sumažėjo, tačiau veiksmingumo skirtumai taip pat buvo reikšmingi. Didžiausias poveikis buvo pastebėtas kontrolinėje grupėje ir 1 grupės pacientams (menoragijos dažnis atitinkamai sumažėjo 10 ir 5 kartus).

Prieš pradedant gydymą, menstruacijų metu sumažėjo pilvo skausmas 20-31,8 proc. Atvejų. Tarpinė gydymo veiksmingumo analizė parodė teigiamą tendenciją visose pacientų grupėse, išskyrus pacientus, kuriems yra MSI +. Tuo pačiu metu po 6 mėnesių visose grupėse buvo pastebėtas gydymo veiksmingumas: skundų dažnumas kontrolinėje grupėje sumažėjo 5 kartus; grupėje su ESR gliukozės epigenetiniu sutrikimu 3,5 karto; ir pacientams, sergantiems MSI +, ir su abiejų tipų žemos pilvo sutrikimais, susijusiais su menstruacijomis, išnyko.

Apatinių pilvo skausmas, nesusijęs su menstruacijomis, buvo retesnis negu su menstruacijomis, jų dažnis svyravo nuo 13,3% (1 grupė) iki 20,0% (3 grupė). Tyrimo rezultatų vertinimas 3 mėnesių laikotarpiu nuo jo pradžios parodė teigiamą rezultatą visose pacientų grupėse, išskyrus pacientus, kuriems buvo MSI + derinys ir ESR gliukozės metilinimas. Po to, kai gydymui, jo veiksmingumas buvo pastebėtas visose pacientų grupėse, ir buvo būdinga tai, kad apatinės pilvo skausmas nėra susijęs su menstruacijų, išskyrus pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, genų ESR, kuriame iš simptomų dažnis sumažėjo 3 kartus išnykimo.

Taigi, klinikinio veiksmingumo hormonų terapijos analizė pacientams, kuriems yra reprodukcinės ir perimenopauzės moterų netipinius endometriumo hiperplazijos, priklausomai nuo MSI + prieinamumo ir inkstų funkcijos nepakankamumu, genų ESR leidžiama nustatyti tendencijas skaičių. Pirma, daugumai visų grupių pacientų prieš gydymą buvo panašus skundų dažnis. Skirtumai buvo menoragijos ir, kiek mažiau, skausmas apatinėje pilvo dalyje. Tačiau šie simptomai nepriklausė nuo analizuojamų genetinių sutrikimų. Antra, gydymo efektyvumo analizė, atlikta per 3 mėnesius, parodė, kad šiame etape yra aiški tendencija sumažinti tipinių simptomų dažnį. Ši tendencija tęsiasi ir kitais gydymo mėnesiais. Todėl tarpinė gydymo veiksmingumo analizė yra svarbus gydymo etapas, kuris turi būti atliktas siekiant nustatyti ir ištaisyti tolesnę taktiką. Trečia, pacientams, sergantiems reprodukcinės ir perimenopauzės moterų netipinius endometriumo hiperplazija gydymo veiksmingumas buvo analizuojami skirtingų grupių. Didžiausias simptomų dažnio sumažėjimas buvo pastebėtas pacientų kontrolinėje grupėje, o kitose grupėse veiksmingumas buvo mažesnis 1,5-3 kartus ir taip pat priklausė nuo genetinio sutrikimo tipo. Taigi, mažiausias simptomų dažnio sumažėjimas buvo pastebėtas pacientų grupėje, turinčiai genomo mikrosatelitinio nestabilumo derinį, pažeidžiant ESR geno ekspresiją.

Reprodukcinio amžiaus pacientai, nepriklausomai nuo MSI + buvimo ir ESR gliukozės metilinimo, turėjo geresnių gydymo rezultatų.

Reprodukcinio amžiaus pacientų gydymo veiksmingumo analizė rodo, kad kontrolinėje grupėje nebuvo recidyvų. Pacientų, buvimas Epigenetiniai genas sutrikimas ESR pablogėjo gydymo rezultatus, ir 28,6% atvejų recidyvo netipinio endometriumo hiperplazijos buvo pastebėta. Blogiausi rezultatai buvo registruojami pacientų su fenotipo MSI + grupės, ir į derinys pacientams su mikrosatelitiniai nestabilumo genomo su sutrikusia ENG genų funkcijai atveju šiek tiek buvo pasiekta geresnių rezultatų. Neteisinga kalbėti apie gautų rezultatų patikimumą dėl nedidelio pacientų, sergančių mikrosatelitinio genomo nestabilumo ar MSI + derinio su ESR gliukozės metilinimo, skaičiumi. Tačiau, apskritai, šio amžiaus amžiaus moterims jų genetinių sutrikimų atsiradimas yra žymiai sumažėjęs hormonų terapijos veiksmingumas.

Perimenopauzės pacientai blogiau reagavo į gydymo metodus. Tokiu būdu, recidyvų netipinio endometriumo hiperplazijos dažnis buvo 22,2% kontrolinėje grupėje. Moterų genetinių sutrikimų raida smarkiai sumažino gydymo veiksmingumą. Žymiai prastesni, palyginti su kontrolinių grupių buvo nustatytas pacientams, su mikrosatelitiniai nestabilumo genomo (60,0% atvejų šio proceso recidyvų, p <0,05) ir MSI + ESR genų metilinimo (66,7% atvejų šio proceso recidyvų, p kartu <0,01 ) Pacientams, kurie pažeidė ESR genų ekspresiją, gydymo rezultatai buvo 2,3 karto prastesni nei kontrolinės grupės (p> 0,05). Ypatumų šios amžiaus grupės moterų turėtų apimti ne tik didelį skirtumą į ligos atkryčio netipinių hiperplazija endometriumo priklausomai nuo genetinių veiksnių, bet ir didelę dalį - daugiau nei pusė pastabas buvo pažymėti paūmėjimų ir progresavimą atipinės hiperplazijos endometriumo karcinoma.

Analizuotų grupių menopauzės metu netipinė endometriumo hiperplazija sergančių pacientų skaičius buvo mažas, o tai neleidžia kalbėti apie rezultatų patikimumą. Tačiau šios amžiaus grupės nustatytos tendencijos sutampa su kitų amžiaus grupių pacientų rezultatais. Todėl mes galime pagrįstai pasakyti, kad yra ryšys tarp recidyvų dažnio ir genetinių sutrikimų. Visų pirma, kontrolinėje grupėje netipinės endometriumo hiperplazijos pasikartojimo dažnis buvo minimalus. Blogiausi rezultatai buvo gauti MSI + fenotipo pacientų grupėms ir esant mikrosatelitinio nestabilumo deriniui su ESR gliukozės epigenetiniu sutrikimu. ESR gliukozės metilinimo pacientų gydymo rezultatai buvo 2 kartus blogesni nei kontrolinės grupės.

Tokiu būdu, ši analizė rodo, didelių svyravimo dažnio rodiklius pasikartojimo ir progresavimo pacientų, sergančių atipinės hiperplazijos gimdos gleivinės ligos, su gydymo rezultatai priklauso nuo amžiaus ir MSI + buvimo paciento ir / arba metilinimo ESR geno. Reprodukcinio amžiaus moterys gavo geriausius gydymo rezultatus. Su amžiumi pacientų pasikartojimo dažnumas ir ligos progresija padidėjo. Tačiau mikrosatelitinio nestabilumo buvimas genomoje, ESR geno epigenetinis sutrikimas arba jų derinys sumažina gydymo veiksmingumą. Ši priklausomybė stebimas visų amžiaus grupių moterims ir yra aiškiai susijusi su sutrikimo rūšimi. Visų pirma, sutrikimas ESR genų ekspresijos veda prie didelių padidėjimo atkryčių atipinės endometriumo hiperplazija dažnio (3-karto, palyginti su kontroline grupe, p <0,01). Diagnozuojant pacientai Mikrosatelitinis nestabilumo genomo lydi dar didesnis (1,4 karto, palyginti su pacientais, turintis ESR genų metilinimo) padidėjimą pasikartojimo skaičius ir ligos progresavimą. Derinant pacientams MSI + ESR genų metilinimas ir šiek tiek sumažino gydymo efektyvumą, palyginti su pacientų, turinčių tik tellitnuyu mikrosatelitinio-nestabilumą genomo (70,0 ir 66,6% recidyvų, atitinkamai) grupės. Šie duomenys rodo, kad pacientams, sergantiems atipinės hiperplazijos genetinio sutrikimo kaip MSI +, metilinimo ESR geno, arba jų derinių, endometriumo kad jos aptinkamos pakartotinai sumažina standartinio hormono efektyvumą. Mūsų nuomone, toks gydymo veiksmingumo sumažėjimas gali būti susijęs su šiuo aspektu. Šie genetiniai sutrikimai turi įtakos ne tik plėtrą ir veiksmingumą netipinio hiperplazijos gydymui, bet taip pat yra veiksniai endometriumo hiperplazijos progresavimo be atipijos į netipiškas ir ateityje - į karcinoma.

Atlikti tyrimai leidžia padaryti tokias išvadas.

Esant pacientams, sergantiems endometriumo netipine hiperplazija, geno nestabilumo mikrosatelitais, ESR geno metilinimo ar jų derinio, nėra būdingų klinikinių apraiškų.
Vertinant jo veiksmingumą, kaip papildomą kriterijų galima naudoti hormonų terapijos proceso klinikinių apraiškų, susijusių su endometriumo netipine hiperplazija, dažnį ir sunkumą.

Nepriklausomai nuo pacientų amžiaus, standartinio hormono terapijos efektyvumas netipinei endometriumo hiperplazijai yra žymiai sumažėjęs diagnozuojant MSI + pacientams, ESR gliukozės metilinimas arba jų derinys.

Labiausiai recidyvų ir progresija atipinės hiperplazijos gimdos gleivinės, naudojant hormono pacientams, sergantiems MSI + arba A + MSI metilinimas ESR genų terapijos derinys reikia laiku korekciją, arba naudoti daugiau radikalų procedūros.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Карташов. Hormonų terapija naudojant netipinę endometriumo hiperplaziją pacientams, sergantiems mikrosatelito nestabilumu ir esr geno metiliacija // Tarptautinis medicinos žurnalas - №4 - 2012