Hormonų terapijos taikymas esant netipinei endometriumo hiperplazijai

Endometriumo vėžys (EG) yra pirmaujanti nozologinė forma tarp onkoginekologinių ligų, o du trečdaliai pacientų priklauso pirmajam patogeniniam variantui ir turi ikivėžinius pokyčius, kurie yra prieš šį procesą – atipinę endometriumo hiperplaziją (AGE). Šiuolaikinės vėžio ir ikivėžinių sutrikimų gydymo tendencijos yra organus išsaugojančių metodų taikymas, o esami pacientų, sergančių atipine endometriumo hiperplazija, gydymo metodai yra veiksmingi – nuo visiško išgydymo iki atkryčio ir tolesnės progresavimo. Toks efektyvumo rodiklių skirtumas yra susijęs su patologinių procesų endometriume biologinėmis savybėmis ir reikalauja ieškoti naujų prognostinių žymenų. ESR geno metilinimas gali būti biologinis žymuo, lemiantis patologinio proceso agresyvumą endometriume ir gydymo poveikį. Be to, 15–40 % endometriumo vėžio atvejų navikas pasižymi dideliu genetiniu nestabilumu, kurį atskleidžia mikrosatelitinių žymenų analizės rezultatas – mikrosatelitinis nestabilumas (MSI+). Tai reiškia, kad DNR reparacijos fermentų genai gali būti mutantiniai. Manoma, kad MSI išsivysto esant gerybinei endometriumo patologijai ir prisideda prie ligos progresavimo, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Taigi, nustatant ryšį tarp netipinės endometriumo hiperplazijos gydymo veiksmingumo ir pagrindinės molekulinės žalos atsiveria perspektyvos nustatyti naujus žymenis, siekiant pagerinti gydymo rezultatus ir endometriumo karcinomos prevenciją.

Tyrimo tikslas buvo ištirti atipinės endometriumo hiperplazijos klinikinį veiksmingumą, recidyvų dažnį ir progresavimą taikant hormonų terapiją pacientėms, priklausomai nuo amžiaus, MSI buvimo ir ESR geno metilinimo.

Iš viso ištirtos 67 pacientės nuo 35 iki 69 metų amžiaus, sergančios atipine endometriumo hiperplazija, vidutinis amžius buvo 55,7±5,3 metų. Pacientės buvo suskirstytos į 3 grupes: 1 grupė – pacientės, sergančios MSI (n = 15); 2 grupė – pacientės, kurioms nustatytas ESR geno metilinimas (n = 22), 3 grupė – pacientės, kurioms nustatytas MSI ir ESR geno metilinimas (n = 10). Kontrolinę grupę sudarė 20 pacienčių, sergančių AGE be tiriamų genų sutrikimų. Visais atvejais diagnozė buvo patvirtinta morfologiškai atlikus diagnostinę kiuretažą ir (arba) histeroskopiją su tiksline biopsija. Histologinis audinių tyrimas atliktas pagal standartinę metodiką.

Visiems pacientams MSI+ buvimas ir ESR geno metilinimas audiniuose buvo tirti polimerazės grandininės reakcijos metodu. Iš audinio (hiperplazinio endometriumo) išskyrus DNR, ESR geno promotoriaus srities metilinimas buvo nustatytas fenolio metodu, kuriam atlikti DNR buvo apdorota metilui jautriais restrikcijos fermentais. MSI+ genomo buvimas buvo nustatytas naudojant BAT 25 ir BAT 26 žymenis. Tyrimai buvo atlikti Charkivo medicinos podiplominių studijų akademijos Virola laboratorijoje. Visiems pacientams buvo taikyta hormonų terapija pagal Ukrainos sveikatos apsaugos ministerijos 2004 m. gruodžio 31 d. protokolą Nr. 676. Hormonų terapijos veiksmingumas buvo vertinamas pagal nusiskundimų dažnį, atkryčius ir ligos progresavimą. Tyrimo metu gauti duomenys buvo apdoroti naudojant visuotinai priimtus variacijos statistikos metodus, naudojant χ2- kriterijų.

Gauti duomenys apie hormonų terapijos klinikinį veiksmingumą reprodukcinio ir perimenopauzinio amžiaus pacientėms, sergančioms atipine endometriumo hiperplazija, priklausomai nuo MSI+ ir ESR geno metilinimo, parodė, kad aciklinių kraujingų išskyrų dažnis prieš gydymą procentais buvo maždaug toks pat, nepriklausomai nuo mikrosatelitinio nestabilumo, ESR geno epigenetinio sutrikimo ar abiejų tipų genetinių sutrikimų buvimo pacientėms. Po 3 mėnesių gydymo aciklinių kraujingų išskyrų dažnis kontrolinėje grupėje ir esant abiejų tipų sutrikimams sumažėjo 1,5 karto, esant MSI+ moterims – 1,25 karto, o grupėje su ESR geno metilinimu – 1,4 karto. Baigus gydymą, analizuojamas simptomas buvo aptinkamas daug rečiau, o didžiausias klinikinis poveikis pastebėtas kontrolinėje pacienčių grupėje (skundų dažnis sumažėjo 6 kartus). Kitose pacienčių grupėse aciklinių kraujingų išskyrų dažnis sumažėjo mažiau ir priklausė nuo genetinių pokyčių tipo. Geriausias klinikinis efektas pasiektas pacientams, sergantiems epigenetiniais ESR geno sutrikimais (nusikaltimų dažnis sumažėjo 3,5 karto), o blogiausias – pacientų grupėje, kuriems nustatytas MSI+ fenotipo ir sutrikusios ESR geno raiškos derinys (nusikaltimų dažnis sumažėjo 1,5 karto).

Prieš pradedant gydymą, analizuotose grupėse priešmenstruacinio ir pomenstruacinio kraujavimo dažnis iš pradžių skyrėsi: rečiausiai kraujavimas pasireiškė abiejų tipų genetinių sutrikimų turinčioms pacienčių grupėje (30 %) ir dažniau pacientėms, kurioms buvo metilintas ESR genas (45 %).

Tarpinė gydymo veiksmingumo analizė parodė aiškią teigiamą dinamiką visose pacientų grupėse. Baigus terapiją, geriausias poveikis buvo pasiektas kontrolinėje ir 2 grupėse – nusiskundimų dažnis sumažėjo atitinkamai 8 ir 5 kartus. Pacientų, sergančių mikrosatelitiniu nestabilumu (1 grupė) arba abiejų tipų genetiniais sutrikimais (3 grupė), gydymo veiksmingumas buvo mažesnis (nusiskundimų dažnis sumažėjo 3 kartus).

Menoragijos dažnis prieš gydymą svyravo nuo 33,3 % pacienčių, kurioms buvo MSI+ fenotipas, iki 50 % kontrolinės grupės pacienčių. Gydymo poveikis po 3 mėnesių buvo nustatytas visose pacienčių grupėse (nuo 1,25 karto esant MSI+ fenotipui iki 2,5 karto kontrolinėje grupėje). Baigus gydymą, menoragijos dažnis reikšmingai sumažėjo, tačiau veiksmingumo svyravimai taip pat buvo reikšmingi. Didžiausias poveikis pastebėtas kontrolinėje grupėje ir 1 grupės pacienčių grupėse (menoragijos dažnis sumažėjo atitinkamai 10 ir 5 kartus).

Prieš gydymą 20–31,8 % atvejų buvo pastebėtas su menstruacijomis susijęs apatinės pilvo dalies skausmas. Tarpinė gydymo veiksmingumo analizė parodė teigiamą dinamiką visose pacienčių grupėse, išskyrus pacientes, sergančias MSI+. Tuo pačiu metu, po 6 mėnesių, gydymo veiksmingumas buvo pastebėtas visose grupėse: kontrolinėje grupėje skundų dažnis sumažėjo 5 kartus; grupėje, kurioje buvo epigenetinis ESR geno sutrikimas – 3,5 karto; o pacientėms, sergančioms MSI+ ir turinčioms abiejų tipų genetinius sutrikimus, su menstruacijomis susijęs apatinės pilvo dalies skausmas išnyko.

Su menstruacijomis nesusijęs apatinės pilvo dalies skausmas buvo retesnis nei pats menstruacijų metu, o jo dažnis svyravo nuo 13,3 % (1 grupė) iki 20,0 % (3 grupė). Įvertinus terapijos rezultatus praėjus 3 mėnesiams nuo jos pradžios, nustatytas teigiamas rezultatas visose pacienčių grupėse, išskyrus pacientes, kurioms nustatytas MSI+ ir ESR geno metilinimo derinys. Baigus gydymą, jo veiksmingumas pastebėtas visose pacienčių grupėse ir pasižymėjo apatinės pilvo dalies skausmo, nesusijusio su menstruacijomis, išnykimu, išskyrus pacientes, kurioms nustatytas ESR geno disfunkcija, kurioms šio simptomo dažnis sumažėjo 3 kartus.

Taigi, atlikta hormonų terapijos klinikinio veiksmingumo reprodukcinio ir perimenopauzinio amžiaus pacientėms, sergančioms atipine endometriumo hiperplazija, analizė, priklausomai nuo MSI+ buvimo ir ESR geno disfunkcijos, leido nustatyti keletą tendencijų. Pirma, dauguma pacienčių visose grupėse prieš pradedant gydymą turėjo panašų nusiskundimų dažnį. Skirtumai pasireiškė menoragijos ir, mažesniu mastu, apatinės pilvo dalies skausmo dažniu. Tačiau šie simptomai nepriklausė nuo analizuojamų genetinių sutrikimų. Antra, po 3 mėnesių atlikta gydymo efektyvumo analizė parodė, kad šiame etape yra aiški tendencija mažinti tipinių simptomų dažnį. Ši tendencija išlieka ir vėlesniais gydymo mėnesiais. Todėl tarpinė gydymo efektyvumo analizė yra svarbus gydymo etapas, kurį reikia atlikti siekiant nustatyti ir koreguoti tolesnę taktiką. Trečia, reprodukcinio ir perimenopauzinio amžiaus pacientėms, sergančioms atipine endometriumo hiperplazija, gydymo efektyvumas analizuotose grupėse skyrėsi. Didžiausias ligos simptomų dažnio sumažėjimas pastebėtas kontrolinėje pacientų grupėje, o kitose grupėse veiksmingumas buvo 1,5–3 kartus mažesnis ir taip pat priklausė nuo genetinio sutrikimo tipo. Taigi, mažiausias simptomų dažnio sumažėjimas pastebėtas pacientų grupėje, kuriai buvo nustatytas genomo mikrosatelitinio nestabilumo ir ESR geno raiškos pažeidimo derinys.

Reprodukcinio amžiaus pacientams, nepriklausomai nuo MSI+ buvimo ir ESR geno metilinimo, gydymo rezultatai buvo geresni.

Reprodukcinio amžiaus pacienčių gydymo efektyvumo analizė rodo, kad kontrolinėje grupėje recidyvų nebuvo. ESR geno epigenetinis sutrikimas pacientėms pablogino gydymo rezultatus, o 28,6 % atvejų buvo pastebėtas atipinės endometriumo hiperplazijos recidyvas. Blogiausi rezultatai užfiksuoti pacienčių grupėje, turinčioje MSI+ fenotipą, o esant genomo mikrosatelitinio nestabilumo ir sutrikusios ESR geno funkcijos deriniui pacientėms, buvo pasiekti šiek tiek geresni rodikliai. Kalbėti apie gautų rezultatų patikimumą neteisinga dėl nedidelio pacienčių, kurioms nustatytas genomo mikrosatelitinis nestabilumas arba MSI+ ir ESR geno metilinimo derinys, skaičiaus. Tačiau apskritai šio amžiaus moterims, išsivystant genetiniams sutrikimams, būdingas reikšmingas hormonų terapijos veiksmingumo sumažėjimas.

Perimenopauzės metu pacientės į gydymo metodus reagavo blogiau. Taigi, atipinės endometriumo hiperplazijos pasikartojimo dažnis kontrolinėje grupėje buvo 22,2 %. Genetinių sutrikimų atsiradimą moterims lydėjo reikšmingas gydymo veiksmingumo sumažėjimas. Žymiai blogesni rezultatai, palyginti su kontroline grupe, gauti pacienčių grupėse, kurioms nustatytas mikrosatelitinis genomo nestabilumas (60,0 % pasikartojimo atvejų, p < 0,05) ir kurioms taikytas MSI+ derinys su ESR geno metilinimu (66,7 % pasikartojimo atvejų, p < 0,01). Pacienčių, kurioms sutrikusi ESR geno raiška, gydymo rezultatai buvo 2,3 karto blogesni nei kontrolinėje grupėje (p > 0,05). Šios amžiaus grupės moterų ypatumai apima ne tik reikšmingą atipinės endometriumo hiperplazijos pasikartojimo dažnio skirtumą, priklausantį nuo genetinių veiksnių, bet ir reikšmingą jų procentinę dalį – daugiau nei pusėje stebėjimo atvejų buvo pastebėti pasikartojimai ir atipinės hiperplazijos progresavimas į endometriumo karcinomą.

Analizuojamose grupėse pacienčių, kurioms diagnozuota atipinė endometriumo hiperplazija menopauzės metu, skaičius buvo mažas, todėl negalima kalbėti apie rezultatų patikimumą. Tačiau šioje amžiaus kategorijoje nustatytos tendencijos sutampa su kitų amžiaus grupių pacienčių rezultatais. Šiuo atžvilgiu turime daugiau pagrindo kalbėti apie koreliacijos tarp recidyvų dažnio ir genetinių sutrikimų buvimą. Visų pirma, kontrolinėje grupėje atipinės endometriumo hiperplazijos recidyvų dažnis buvo mažiausias. Blogiausi rezultatai gauti pacienčių grupėse, turinčiose MSI+ fenotipą, ir mikrosatelitų nestabilumo bei epigenetinio ESR geno sutrikimo derinio atveju. Pacienčių, kurioms diagnozuota ESR geno metilinimas, gydymo rezultatai buvo 2 kartus blogesni nei kontrolinėje grupėje.

Taigi, atlikta analizė rodo reikšmingus recidyvų ir ligos progresavimo dažnio skirtumus pacientėms, sergančioms atipine endometriumo hiperplazija, tuo tarpu gydymo rezultatai priklauso nuo amžiaus ir MSI+ bei (arba) ESR geno metilinimo pacientėms. Geriausi gydymo rezultatai gauti reprodukcinio amžiaus moterims. Retrykių ir ligos progresavimo dažnis pacientėms didėjo su amžiumi. Tačiau genomo mikrosatelitinis nestabilumas, ESR geno epigenetinis sutrikimas arba jų derinys pacientėms mažina gydymo veiksmingumą. Tokia priklausomybė stebima visų amžiaus grupių moterims ir turi aiškų ryšį su sutrikimo tipu. Visų pirma, sutrikusi ESR geno raiška lemia patikimą atipinės endometriumo hiperplazijos recidyvų dažnio padidėjimą (3 kartus, palyginti su kontroline grupe, p < 0,01). Diagnozavus mikrosatelitinį genomo nestabilumą pacientėms, dar labiau (1,4 karto, palyginti su pacientėmis, kurioms metilintas ESR genas) padidėja recidyvų ir ligos progresavimo skaičius. MSI+ ir ESR geno metilinimo derinys pacientėms šiek tiek sumažino gydymo efektyvumą, palyginti su pacienčių grupe, kurioms nustatytas tik mikrosatelitinis genomo nestabilumas (atitinkamai 70,0 ir 66,6 % recidyvų). Gauti duomenys rodo, kad genetinio sutrikimo, pasireiškiančio MSI+, ESR geno metilinimu arba jų deriniu, buvimas pacientėms, sergančioms atipine endometriumo hiperplazija, daug kartų sumažina standartinės hormonų terapijos efektyvumą. Mūsų nuomone, toks gydymo efektyvumo sumažėjimas gali būti susijęs su šiuo aspektu. Minėti genetiniai sutrikimai turi įtakos ne tik atipinės hiperplazijos vystymuisi ir gydymo efektyvumui, bet ir yra veiksniai, lemiantys endometriumo hiperplazijos be atipijos progresavimą į atipinę, o vėliau į karcinomą.

Atliktas tyrimas leidžia mums padaryti tokias išvadas.

Mikrosatelitinio genomo nestabilumo, ESR geno metilinimo ar jų derinio buvimas pacientams, sergantiems netipine endometriumo hiperplazija, neturi būdingų klinikinių apraiškų.
Netipinės endometriumo hiperplazijos klinikinių apraiškų dažnio ir sunkumo sumažėjimas hormonų terapijos metu gali būti naudojamas kaip pagalbinis kriterijus vertinant jos veiksmingumą.

Nepriklausomai nuo pacienčių amžiaus, standartinės hormonų terapijos veiksmingumas gydant atipinę endometriumo hiperplaziją reikšmingai sumažėja, kai pacientėms diagnozuojama MSI+, ESR geno metilinimas arba abiejų šių sutrikimų derinys.

Dėl didelio atipinės endometriumo hiperplazijos recidyvų ir progresavimo dažnio, taikant hormonų terapiją pacientams, sergantiems MSI+ arba MSI+ deriniu su ESR geno metilinimu, reikia laiku koreguoti terapiją arba taikyti radikalesnius gydymo metodus.

Prof. N. A. Ščerbina, M. A. Kartašova. Hormonų terapijos taikymas netipinei endometriumo hiperplazijai gydyti pacientams, kuriems nustatytas mikrosatelitų nestabilumas ir esr geno metilinimas // Tarptautinis medicinos žurnalas - Nr. 4 - 2012