Hormonų veikimo mechanizmo sutrikimas

Kurioje audinius atsakymus į konkretų hormono pakeitimo gali būti susijęs su nenormaliu gamybos hormonų trūkumu molekulių receptorių arba fermentų, kurie reaguoja į hormonų stimuliaciją. Atskleisti klinikinės formos endokrininių ligų, kurioje gormonretseptornogo sąveikos poslinkius yra patologijos priežastis (lipoatrofichesky diabeto, tam tikrų formų atsparumas insulinui, sėklidžių feminizacija, sudaro neurogeninis necukrinis diabetas).

Bet kurių hormonų veikimo bendrosios savybės yra kaskadinis efekto padidinimas tikslinėje ląstelėje; anksčiau egzistuojančių reakcijų greičio reguliavimas, o ne naujų iniciacija; palyginti ilgai (nuo minut ÷ s iki dienos) išsaugo nervų reguliavimo poveikį (greitai - nuo milisekundžių iki antrosios).

Visiems hormono pradiniame etape veiksmų yra surišti su konkrečiu korinio receptoriaus, kuris suaktyvinamas reakcijas, gali esančios sumos arba aktyvumu, kelių fermentų, kuris sudaro fiziologinį atsaką pasikeitus ląstelei kaskados. Visi hormoniniai receptoriai yra baltymai, kurie ne kovalentiškai jungiasi su hormonais. Kadangi bet koks bandymas labiau ar mažiau išsamiai apibūdinti šią problemą reikalauja išsamiai apibendrinti pagrindinius biochemijos ir molekulinės biologijos klausimus, čia bus pateikta tik trumpa atitinkamų klausimų santrauka.

Visų pirma, reikėtų pažymėti, kad hormonai gali turėti įtakos atskirų grupių ląstelių (audinių ir organų) ne tik specialaus poveikio ląstelių veiklos funkciją, bet bendresnį kelią, stimuliuodamas ląstelių skaičiaus padidėjimo (kuris dažnai vadinamas trofinę poveikis), taip pat keičiasi kraujo tekėjimą per kūną (adrenokortikotropinio hormono - AKTH, pvz, ne tik stimuliuoja skrandžio rūgščių sekrecijos ir biosintezės aktyvumą antinksčių žievės ląstelių, bet taip pat padidina kraujo tekėjimą į steroidprodutsiruyuschih liaukų).

Vienos ląstelės lygiu hormonai linkę kontroliuoti vieną ar kelis greitį ribojančius ląstelių metabolizmo reakcijų etapus. Beveik visada tokia kontrolė reiškia konkrečių fermentų baltymų sintezės ar aktyvacijos didinimą. Konkretus šios įtakos mechanizmas priklauso nuo cheminio hormono pobūdžio.

Manoma, kad hidrofiliniai hormonai (peptidai ar aminai) neprasiskverbia į ląstelę. Jų kontaktas apsiriboja receptoriais, esančiais išoriniame ląstelės membranos paviršiuje. Nors pastaraisiais metais pateikė aiškių įrodymų "internalizacijos" peptidų hormonai (pvz insulino), iš indukcijos hormono poveikio proceso santykiai yra neaiški. Jungiasi hormono receptoriaus suaktyvinamas serijos intramembrane procesus, sukeliančius į vidinio paviršiaus, esančio ant ląstelės membranos fermentas adenilatciklazę aktyvaus katalizinio vieneto pašalinimo. Magnio jonų buvimo aktyvus fermentas paverčia adenozino trifosfato (ATP) į camp (cAMP). Paskutinis aktyvuoja vieną ar daugiau iš tų, esančių ląstelių cAMP-priklausomo baltymų kinazės, kad skatinti fosforilinimo fermentų skaičių, kuris yra atsakingas už jų aktyvinimo ar (kartais) inaktyvaciją citozolyje, ir taip pat gali keisti konfigūraciją ir savybes kitų specifinių baltymų (pvz, struktūrinė ir membrana), pagal kurią baltymų sintezė didėja ribosomų lygiu, transmembraninio pernešimo procesais ir pan., t. Y. Atsiranda ląstelinis hormono poveikis. Pagrindinis šios reakcijos pakopos vaidmuo yra cAMP, kurio lygis ląstelėje lemia besivystančio poveikio intensyvumą. Fermentas, kuris sunaikina intracellular cAMP, t. Y. Paverčia jį neaktyviu junginiu (5'-AMP), yra fosfodiesterazė. Minėta schema yra vadinamojo antrojo tarpininko koncepcija, pirmą kartą pasiūlyta 1961 m. E. V. Sutherland ir kt. Remiantis hormonų poveikio glikogeno skaidymui kepenų ląstelėse analizės pagrindu. Pirmasis tarpininkas yra pats hormonas, tinkamas išorinei ląstelėms. Kai kurių junginių poveikis gali būti susijęs su sumažintais cAMP ląstelėje (per slopinimo adenilatciklazę veiklos ar didinimo fosfodiesterazės veiklos). Reikėtų pabrėžti, kad cAMP nėra vienintelis iki šiol žinomas antroji tarpininkė. Šį vaidmenį taip pat gali atlikti kitas ciklinių nukleotidų, pavyzdžiui, ciklinio guanozino monofosfato (cGMP), kalcio jonų, metabolitai fosfatidilinozitolį ir galbūt prostaglandinai, kuris susidaro dėl hormono ląstelės membranos fosfolipidų veiksmų. Bet kuriuo atveju svarbiausias antrinių tarpininkų veiksmų mechanizmas yra ląstelių baltymų fosforilinimas.

Kitas mechanizmas yra postuluojamas, atsižvelgiant į lipofilinių hormonų (steroidų ir skydliaukės) poveikį, kurio receptoriai lokalizuoti ne ant ląstelių paviršiaus, bet viduje ląstelių. Nors šiuo metu hormonų patekimo į ląstelę klausimas išlieka prieštaringas, klasikinė schema yra pagrįsta jų laisvu įsiskverbimu į lipofilinius junginius. Tačiau, patekus į ląstelę, steroidai ir skydliaukės hormonai patenka į savo veiksmo objektą - ląstelių branduolį - įvairiais būdais. Pirmasis bendrauti su citozolio baltymų (receptoriai), ir gautas komplekso - steroidas receptoriaus - translocates į branduolį, kur jis jungiasi grįžtamai susijungia su DNR veikia kaip geno transkripcijos aktyvatoriaus ir keičia procesus. Kaip rezultatas, atsiranda specifinė mRNR, kuri palieka branduolį ir sukelia specifinių baltymų ir fermentų sintezę ribosomose (vertimas). Kitoje akto, patekusios į narvelinio skydliaukės hormonų tiesiogiai jungiasi prie chromatino į ląstelės branduolį, kadangi citozoliniame privalomas ne tik padeda, bet net trukdo branduolinės sąveiką šių hormonų. Pastaraisiais metais atsiranda požymių, iš pagrindinio panašumo tarp ląstelių veikimo steroidų ir skydliaukės hormonų mechanizmų ir kad aprašyti skirtumai tarp jų gali būti susijęs su klaidų mokslinių tyrimų metodus.

Ypatingas dėmesys taip pat skiriamas galimam specifinio kalcio surišančio baltymo (kalmodulino) vaidmeniui modifikuojant ląstelių metabolizmą po hormonų poveikio. Iš kalcio jonų koncentracija ląstelės reguliuoja daug korinio ryšio funkcijas, įskaitant pačių metabolizmo ciklinių nukleotidų, ląstelių judrumui ir atskirų jos organoidus endo- ir egzocitozės būdu, aksonalnyi dabartinio pasirinkimo ir neurotransmiterių. Beveik visų kalmodulino ląstelių buvimas citoplazmoje leidžia prisiimti esminį vaidmenį reguliuojant daugelį ląstelių veiklos. Turimi duomenys rodo, kad kalmodulinas gali atlikti kalcio jonų receptoriaus vaidmenį, ty jis įgyja fiziologinį aktyvumą tik susiejant juos su kalmodulinu (ar panašiais baltymais).

Atsparumas hormonui priklauso nuo kompleksinio hormono receptoriaus komplekso būklės ar jo po receptoriaus veikimo būdų. Korozijos atsparumas hormonams gali atsirasti dėl pokyčių ląstelių membranų receptoriuose arba dėl ryšio su intracellular baltymų pažeidimu. Šiuos sutrikimus sukelia nenormalaus receptorių ir fermentų (dažniau įgimtos patologijos) susidarymas. Įgytas atsparumas yra susijęs su antikūnų prieš receptorius atsiradimu. Galimas atskirų organų selektyvus atsparumas skydliaukės hormonams. Pavyzdžiui, selektyviu hipofizio atsparumu atsiranda hipertiroidizmas ir goiteras, pasikartojau po chirurginio gydymo. Atsparumą kortizonui pirmiausia apibūdino A. S. M. M. Vingerhoeds ir kt. 1976 m. Nepaisant padidėjusio kortizolio kiekio kraujyje, ligonių nebuvo Ikenka-Kušingo ligos simptomų, pasireiškė hipertenzija ir hipokalemija.

Retų atvejų paveldimų ligų apima pseudohypoparathyreosis kliniškai pasireiškia ligos simptomus paratiroidinių liaukų (tetanija, hipokalcemija, hiperfosfatemija), esant normaliai arba padidėjusio kraujo lygių paratiroidinio hormono.

Atsparumas insulinui yra viena iš svarbių II tipo cukrinio diabeto pato enzezės priežasčių. Šio proceso esmė yra insulino surišimo į receptorių pažeidimas ir signalo perdavimas per membraną į ląstelę. Svarbus vaidmuo ten yra insulino receptoriaus kinazei.

Atsparumo insulinui pagrindas yra gliukozės absorbcijos audinių sumažėjimas, taigi ir hiperglikemija, dėl kurios atsiranda hiperinsulinemija. Padidėjęs insulinas padidina gliukozės absorbciją periferiniuose audiniuose, sumažina gliukozės susidarymą kepenyse, todėl kraujyje gali susidaryti normali gliukozė. Padidėjusi kasos beta ląstelių funkcija, toleruojama gliukozės tolerancija, išsivysto cukrinis diabetas.

Kaip paaiškėjo, per pastaruosius metus, atsparumas insulinui kartu su hiperlipidemija, hipertenzija yra svarbus veiksnys ne tik diabetu patogenezėje, tačiau taip pat daugelis kitų ligų, tokių kaip aterosklerozė, hipertenzija, nutukimas. Tai pirmą kartą atkreipė dėmesį Y. Reaven [Diabetas - 1988, 37-P. 1595-1607] ir pavadino šį simptomų kompleksinį metabolinį sindromą "X".

Sudėtingi endokrininės ir medžiagų apykaitos sutrikimai audiniuose gali priklausyti nuo vietinių procesų.

Mobilaus ryšio hormonai ir neurotransmiterių iš pradžių buvo kaip audinių veiksnių, medžiagų, kurios skatina ląstelių augimą, jų judėjimą į vietą, padidinti arba sulėtinti tam tikrų biocheminių ir fiziologinių procesų organizme. Tik po endokrininių liaukų formavimo atsirado plonas hormoninis reguliavimas. Daugelis žinduolių hormonų yra ir audinių veiksniai. Taigi insulinas ir gliukagonas lokaliai veikia kaip audinių veiksniai salelių ląstelėse. Vadinasi, tam tikromis sąlygomis hormoninio reguliavimo sistema atlieka pagrindinį vaidmenį gyvybinės veiklos procesuose, siekiant normaliai palaikyti homeostazę organizme.

1968 metais, pagrindinė anglų patologas ir histochemists E. Pierce buvo pažangios teorijos iš daugelio labai specializuotos ląstelės neuroendokrininės sistema, pagrindinis bruožas, kuris yra specifinis talpa jo sudedamųjų elementų sukurti biogeninių aminų ir polipeptidų hormonus (apud) sistema kūno egzistavimą. Ląstelės, patenkančios į APUD sistemą, vadinamos apudocitais. Iki funkcija biologiškai aktyvi medžiaga, sistema gali būti padalinta į dvi grupes pobūdžio: (. Serotonino, katecholamino et al) eksploatuojant griežtai tam tikras specialias funkcijas (insulino, gliukagono, ACTH, augimo hormono, melatonino ir tt), ir jo junginiai su keliais funkcijų junginio.

Šios medžiagos gaminamos beveik visuose organuose. Apodocitai veikia audinių lygiu kaip homeostazės reguliatoriai ir kontroliuoja medžiagų apykaitos procesus. Vadinasi, su patologija (tam tikrų organų abortų atsiradimu) atsiranda endokrininės ligos simptomų, atitinkančių išskiriamų hormonų profilį. Diagnozė su lanku yra svarbus iššūkis, ir jis grindžiamas bendru kraujo hormonų apibrėžimu.

Hormonų koncentracija kraujyje ir šlapime yra svarbiausia priemonė įvertinti endokrinines funkcijas. Kai kuriais atvejais šlapimo analizė yra praktiškesnė, tačiau hormonų kiekis kraujyje tiksliau atspindi jų sekrecijos greitį. Yra nustatyti biologiniai, cheminiai ir karbonatiniai hormonų nustatymo metodai. Biologiniai metodai, kaip taisyklė, yra daug darbo reikalaujantys ir mažai specifiški. Tie patys trūkumai būdingi daugeliui cheminių metodų. Dažniausiai naudojami karbonatiniai metodai, pagrįsti žymimu hormonu perkėlimu iš konkretaus junginio su nešiklių baltymų, receptorių ar antikūnų natūraliu hormonu, esančiu analizuojamame pavyzdyje. Tačiau tokie apibrėžimai atspindi tik hormonų fizines ir chemines arba antigenines savybes, o ne jų biologinį aktyvumą, kuris ne visada sutampa. Kai kuriais atvejais hormonų nustatymas atliekamas specifinių apkrovų sąlygomis, todėl galima įvertinti tam tikros liaukos atsargines galimybes arba grįžtamojo ryšio priemonių saugumą. Būtiniausia hormono tyrimo sąlyga turėtų būti fiziologinių sekrecijos ritmų žinojimas. Svarbus hormonų kiekio nustatymo principas yra tuo pat metu reguliuojamo parametro (pvz., Insulino ir glikemijos) nustatymas. Kitais atvejais hormono lygis yra lyginamas su jo fiziologinio reguliatoriaus kiekiu (pavyzdžiui, nustatant tiroksiną ir tirotropinį hormoną - TSH). Tai prisideda prie diferencinės arterinės patologinės būklės diagnostikos (pirminis ir antrinis hipotirozė).

Šiuolaikiniai diagnostiniai metodai leidžia ne tik nustatyti endokrininę ligą, bet ir nustatyti pagrindinį jos patogenezės ryšį, taigi ir endokrininės patologijos formavimąsi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]