Hormonų veikimo mechanizmo sutrikimas

Audinių reakcijų į konkretų hormoną pokyčiai gali būti susiję su nenormalios hormoninės molekulės gamyba, receptorių ar fermentų, reaguojančių į hormoninę stimuliaciją, trūkumu. Nustatytos klinikinės endokrininių ligų formos, kai hormonų ir receptorių sąveikos pokyčiai yra patologijos priežastis (lipoatrofinis diabetas, kai kurios atsparumo insulinui formos, sėklidžių feminizacija, neurogeninis diabetas insipidus).

Bet kurio hormono veikimo bruožai yra kaskadinis poveikio sustiprinimas tikslinėje ląstelėje; jau esamų reakcijų greičio reguliavimas, o ne naujų inicijavimas; palyginti ilgas (nuo minutės iki dienos) nervinio reguliavimo poveikio išsaugojimas (greitas - nuo milisekundės iki sekundės).

Visų hormonų pradinis veikimo etapas yra prisijungimas prie specifinio ląstelės receptoriaus, kuris inicijuoja reakcijų kaskadą, dėl kurios pasikeičia daugelio fermentų kiekis arba aktyvumas, o tai sudaro ląstelės fiziologinį atsaką. Visi hormonų receptoriai yra baltymai, kurie nekovalentiškai jungiasi su hormonais. Kadangi bet koks bandymas išsamiai pristatyti šią problemą reikalauja išsamios pagrindinių biochemijos ir molekulinės biologijos klausimų apžvalgos, čia bus pateikta tik trumpa atitinkamų klausimų santrauka.

Visų pirma, reikėtų pažymėti, kad hormonai gali paveikti atskirų ląstelių grupių (audinių ir organų) funkciją ne tik per specialų poveikį ląstelių aktyvumui, bet ir bendresniu būdu, stimuliuodami ląstelių skaičiaus padidėjimą (tai dažnai vadinama trofiniu efektu), taip pat keisdami kraujotaką per organą (adrenokortikotropinis hormonas – AKTH, pavyzdžiui, ne tik stimuliuoja antinksčių žievės ląstelių biosintezės ir sekrecijos aktyvumą, bet ir padidina kraujotaką steroidus gaminančiose liaukose).

Atskiros ląstelės lygmenyje hormonai paprastai kontroliuoja vieną ar kelis greitį ribojančius ląstelių medžiagų apykaitos reakcijų etapus. Beveik visada tokia kontrolė apima padidėjusią specifinių baltymų fermentų sintezę arba aktyvavimą. Konkretus šio poveikio mechanizmas priklauso nuo hormono cheminės prigimties.

Manoma, kad hidrofiliniai hormonai (peptidai arba aminai) neprasiskverbia į ląstelę. Jų sąlytis apsiriboja receptoriais, esančiais išoriniame ląstelės membranos paviršiuje. Nors pastaraisiais metais buvo gauti įtikinami peptidinių hormonų (ypač insulino) „internalizacijos“ įrodymai, šio proceso ryšys su hormoninio poveikio indukcija lieka neaiškus. Hormono prisijungimas prie receptoriaus inicijuoja daugybę intramembraninių procesų, dėl kurių nuo fermento adenilato ciklazės, esančio vidiniame ląstelės membranos paviršiuje, atsiskiria aktyvus katalizinis vienetas. Esant magnio jonams, aktyvus fermentas adenozino trifosfatą (ATF) paverčia cikliniu adenozino monofosfatu (cAMP). Pastarasis aktyvuoja vieną ar daugiau ląstelės citozolyje esančių nuo cAMP priklausomų baltymų kinazių, kurios skatina daugelio fermentų fosforilinimą, o tai sukelia jų aktyvaciją arba (kartais) inaktyvaciją, taip pat gali pakeisti kitų specifinių baltymų (pavyzdžiui, struktūrinių ir membraninių baltymų) konfigūraciją ir savybes, dėl to padidėja baltymų sintezė ribosomų lygmenyje, keičiasi transmembraniniai perdavimo procesai ir kt., t. y. pasireiškia hormono poveikis ląstelėms. Pagrindinį vaidmenį šioje reakcijų kaskadoje atlieka cAMP, kurio lygis ląstelėje lemia besivystančio poveikio intensyvumą. Fermentas, kuris naikina tarpląstelinį cAMP, t. y. paverčia jį neaktyviu junginiu (5'-AMP), yra fosfodiesterazė. Ši schema yra vadinamosios antrojo pasiuntinio koncepcijos, kurią pirmą kartą 1961 m. pasiūlė E. V. Sutherlandas ir kt., remdamiesi hormonų poveikio glikogeno skaidymui kepenų ląstelėse analize, esmė. Pirmuoju pasiuntiniu laikomas pats hormonas, artėjantis prie ląstelės iš išorės. Kai kurių junginių poveikis taip pat gali būti susijęs su cAMP kiekio sumažėjimu ląstelėje (slopinant adenilato ciklazės aktyvumą arba padidinant fosfodiesterazės aktyvumą). Reikėtų pabrėžti, kad cAMP nėra vienintelis iki šiol žinomas antrinis pasiuntinys. Šį vaidmenį gali atlikti ir kiti cikliniai nukleotidai, tokie kaip ciklinis guanozino monofosfatas (cGMP), kalcio jonai, fosfatidilinozitolio metabolitai ir galbūt prostaglandinai, susidarantys dėl hormono poveikio ląstelės membranos fosfolipidams. Bet kuriuo atveju, svarbiausias antrinių pasiuntinių veikimo mechanizmas yra tarpląstelinių baltymų fosforilinimas.

Kitas lipofilinių hormonų (steroidų ir skydliaukės) veikimo mechanizmas postuluojamas, kurių receptoriai yra ne ląstelės paviršiuje, o ląstelių viduje. Nors šių hormonų prasiskverbimo į ląstelę būdų klausimas šiuo metu lieka diskutuotinas, klasikinė schema pagrįsta jų laisvu prasiskverbimu kaip lipofilinių junginių. Tačiau patekę į ląstelę, steroidiniai ir skydliaukės hormonai savo veikimo objektą – ląstelės branduolį – pasiekia skirtingais būdais. Pirmieji sąveikauja su citozoliniais baltymais (receptoriais), o susidaręs kompleksas – steroidų-receptorių – yra pernešamas į branduolį, kur grįžtamai jungiasi prie DNR, veikdamas kaip genų aktyvatorius ir keisdamas transkripcijos procesus. Dėl to atsiranda specifinė mRNR, kuri palieka branduolį ir sukelia specifinių baltymų ir fermentų sintezę ribosomose (transliaciją). Į ląstelę patekę skydliaukės hormonai elgiasi skirtingai, tiesiogiai jungdamiesi prie ląstelės branduolio chromatino, o citozolinis jungimasis ne tik neskatina, bet netgi trukdo šių hormonų branduolio sąveikai. Pastaraisiais metais atsirado duomenų apie esminį steroidinių ir skydliaukės hormonų ląstelinio veikimo mechanizmų panašumą ir tai, kad aprašyti neatitikimai tarp jų gali būti susiję su tyrimų metodologijos klaidomis.

Ypatingas dėmesys taip pat skiriamas galimam specifinio kalcį surišančio baltymo (kalmodulino) vaidmeniui moduliuojant ląstelių metabolizmą po hormonų poveikio. Kalcio jonų koncentracija ląstelėje reguliuoja daugelį ląstelės funkcijų, įskaitant pačių ciklinių nukleotidų metabolizmą, ląstelės ir jos atskirų organelių judrumą, endo- ir egzocitozę, aksonų srautą ir neurotransmiterių išsiskyrimą. Kalmodulino buvimas praktiškai visų ląstelių citoplazmoje rodo jo reikšmingą vaidmenį reguliuojant daugelį ląstelių veiklų. Turimi duomenys rodo, kad kalmodulinas gali veikti kaip kalcio jonų receptorius, t. y. pastarieji įgyja fiziologinį aktyvumą tik prisijungę prie kalmodulino (ar panašių baltymų).

Atsparumas hormonui priklauso nuo kompleksinio hormonų-receptorių komplekso būsenos arba nuo jo postreceptorinio veikimo kelių. Ląstelių atsparumą hormonams gali sukelti ląstelių membranų receptorių pokyčiai arba ryšio su ląstelės viduje esančiais baltymais sutrikimas. Šiuos sutrikimus sukelia nenormalių receptorių ir fermentų susidarymas (dažniausiai įgimta patologija). Įgytas atsparumas yra susijęs su antikūnų prieš receptorius atsiradimu. Galimas selektyvus atskirų organų atsparumas skydliaukės hormonams. Pavyzdžiui, esant selektyviam hipofizės atsparumui, išsivysto hipertirozė ir struma, kurie pasikartoja po chirurginio gydymo. Atsparumą kortizonui pirmą kartą aprašė A. S. Vingerhoeds ir kt. 1976 m. Nepaisant padidėjusio kortizolio kiekio kraujyje, pacientams nebuvo Itsenko-Kušingo ligos simptomų, buvo pastebėta hipertenzija ir hipokalemija.

Retoms paveldimoms ligoms priskiriami pseudohipoparatiroidizmo atvejai, kliniškai pasireiškiantys prieskydinės liaukos nepakankamumo požymiais (tetanija, hipokalcemija, hiperfosfatemija), kai kraujyje yra padidėjęs arba normalus prieskydinės liaukos hormono kiekis.

Insulino atsparumas yra viena iš svarbių II tipo cukrinio diabeto patogenezės grandžių. Šis procesas pagrįstas insulino prisijungimo prie receptoriaus ir signalo perdavimo per membraną į ląstelę sutrikimu. Čia svarbų vaidmenį atlieka insulino receptorių kinazė.

Atsparumas insulinui atsiranda dėl sumažėjusio gliukozės pasisavinimo audiniuose ir dėl to atsiranda hiperglikemija, kuri sukelia hiperinsulinemiją. Padidėjęs insulino kiekis padidina gliukozės pasisavinimą periferiniuose audiniuose, sumažina gliukozės gamybą kepenyse, todėl gliukozės kiekis kraujyje gali normalizuotis. Kai kasos beta ląstelių funkcija sumažėja, sutrinka gliukozės tolerancija ir išsivysto cukrinis diabetas.

Kaip paaiškėjo pastaraisiais metais, atsparumas insulinui kartu su hiperlipidemija, arterine hipertenzija yra svarbus veiksnys ne tik cukrinio diabeto, bet ir daugelio kitų ligų, tokių kaip aterosklerozė, hipertenzija, nutukimas, patogenezėje. Tai pirmasis atkreipė dėmesį Y. Reavenas [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] ir šį simptomų kompleksą pavadino metaboliniu sindromu „X“.

Sudėtingi endokrininiai-medžiagų apykaitos sutrikimai audiniuose gali priklausyti nuo vietinių procesų.

Ląstelių hormonai ir neurotransmiteriai iš pradžių veikė kaip audinių veiksniai – medžiagos, skatinančios ląstelių augimą, jų judėjimą erdvėje, stiprinančios arba lėtinančios tam tikrus biocheminius ir fiziologinius procesus organizme. Tik susiformavus endokrininėms liaukoms atsirado smulkioji hormonų reguliacija. Daugelis žinduolių hormonų taip pat yra audinių veiksniai. Taigi, insulinas ir gliukagonas veikia lokaliai kaip audinių veiksniai ląstelėse salelių viduje. Todėl hormonų reguliavimo sistema tam tikromis sąlygomis atlieka pagrindinį vaidmenį gyvybiniuose procesuose, palaikydama organizme normalų homeostazę.

1968 m. žymus anglų patologas ir histochemikas E. Pearce'as iškėlė teoriją apie specializuotos, labai organizuotos neuroendokrininės ląstelių sistemos egzistavimą organizme, kurios pagrindinė specifinė savybė yra ją sudarančių ląstelių gebėjimas gaminti biogeninius aminus ir polipeptidinius hormonus (APUD sistema). APUD sistemai priklausančios ląstelės vadinamos apudocitais. Pagal funkcijos pobūdį biologiškai aktyvias sistemos medžiagas galima suskirstyti į dvi grupes: junginius, atliekančius griežtai apibrėžtas specifines funkcijas (insulinas, gliukagonas, AKTH, STH, melatoninas ir kt.), ir junginius, atliekančius įvairias funkcijas (serotoninas, katecholaminai ir kt.).

Šios medžiagos gaminamos beveik visuose organuose. Apudocitai veikia kaip homeostazės reguliatoriai audinių lygmenyje ir kontroliuoja medžiagų apykaitos procesus. Todėl patologijos atveju (apudomų atsiradimas tam tikruose organuose) išsivysto endokrininės ligos simptomai, atitinkantys išskiriamų hormonų profilį. Apudomų diagnozė yra labai sudėtinga ir paprastai grindžiama hormonų kiekio kraujyje nustatymu.

Hormonų koncentracijos kraujyje ir šlapime matavimas yra svarbiausia endokrininių funkcijų vertinimo priemonė. Šlapimo tyrimai kai kuriais atvejais yra praktiškesni, tačiau hormonų kiekis kraujyje tiksliau atspindi jų sekrecijos greitį. Hormonams nustatyti yra biologiniai, cheminiai ir prisotinimo metodai. Biologiniai metodai paprastai yra daug darbo reikalaujantys ir mažai specifiški. Tie patys trūkumai būdingi ir daugeliui cheminių metodų. Plačiausiai naudojami prisotinimo metodai, pagrįsti žymėto hormono išstūmimu iš specifinio ryšio su nešiklio baltymais, receptoriais ar antikūnais natūraliu hormonu, esančiu analizuojamame mėginyje. Tačiau tokie nustatymai atspindi tik hormonų fizikochemines ar antigenines savybes, o ne jų biologinį aktyvumą, kuris ne visada sutampa. Kai kuriais atvejais hormonų nustatymas atliekamas esant tam tikroms apkrovoms, o tai leidžia įvertinti konkrečios liaukos rezervinį pajėgumą arba grįžtamojo ryšio mechanizmų vientisumą. Būtina sąlyga tiriant hormoną yra žinios apie jo sekrecijos fiziologinius ritmus. Svarbus hormonų kiekio vertinimo principas yra vienalaikis reguliuojamo parametro (pavyzdžiui, insulino ir glikemijos) nustatymas. Kitais atvejais hormono lygis lyginamas su jo fiziologinio reguliatoriaus kiekiu (pavyzdžiui, nustatant tiroksiną ir skydliaukę stimuliuojantį hormoną – TSH). Tai palengvina glaudžiai susijusių patologinių būklių (pirminės ir antrinės hipotirozės) diferencinę diagnostiką.

Šiuolaikiniai diagnostikos metodai leidžia ne tik nustatyti endokrininę ligą, bet ir nustatyti pirminį jos patogenezės ryšį, taigi ir endokrininės patologijos formavimosi kilmę.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]