Įgimtas imunitetas

Įgimtas imunitetas (natūralus, paveldimas, nespecifinis atsparumas) naudoja nespecifinius apsauginius veiksnius antigenui neutralizuoti, priešingai nei įgytas imunitetas, kuris apsaugo nuo griežtai apibrėžtų antigenų.

Nespecifiniai gynybos veiksniai, filogenetiniu požiūriu senesni, yra brandesni ir dalyvauja gynybinėse-adaptacinėse reakcijose, lenkdami imuninius veiksnius. Jie atlieka pagrindinę gynybos funkciją iki galutinio pažangesnių imuninių mechanizmų subrendimo, kuris yra labai svarbus tiek vaisiui, tiek vaikams pirmosiomis gyvenimo dienomis ir mėnesiais.

Įgimtas imunitetas apima anatominių barjerų, trukdančių infekcijai prasiskverbti, buvimą – odą su jos sekreciniu aparatu ir baktericidiniais prakaito bei riebalinių liaukų sekrecijos komponentais, gleivinių barjerus su mukociliariniu klirensu bronchuose, žarnyno motorikoje ir šlapimo takuose. Nespecifinį apsauginį poveikį turi daugelis audinių ir cirkuliuojančių makrofagų ląstelių, taip pat natūralūs žudikai (NK) ir intraepiteliniai T limfocitai. Fagocitinės ląstelės, cirkuliuojančios su krauju, yra ypač aktyvios esant opsoninams ir komplemento faktoriams. Prie nespecifinės antiinfekcinės apsaugos medžiagų taip pat galima priskirti kraujo serumo metalus surišančius baltymus, lizocimą, properdiną, interferonus, fibronektiną, C reaktyvųjį baltymą ir kitus „ūminės fazės reagentus“.

Nespecifiniai apsauginiai veiksniai pirmieji reaguoja į antigeną ir dalyvauja įgyto (specifinio) imuniteto formavime. Vėliau įgimtas ir įgytas imunitetas veikia sinchroniškai, harmoningai vienas kitą papildydami ir stiprindami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Įgimtas imunitetas ir lizocimas (muromidazė)

Tai fermentas, kuris naikina (lizuoja) bakterijų, ypač gramteigiamų, membranų mukopolisacharidus. Jo yra ašarose, seilėse, kraujyje, kvėpavimo takų gleivinėse, žarnyne ir įvairiuose organų audiniuose. Žmonių organizme leukocitai (10) ir ašaros (7) yra turtingiausi lizocimo (gramais 1 kg kūno svorio), seilės (0,2) ir kraujo plazma (0,2) yra mažiau turtingos. Lizocimas atlieka svarbų vaidmenį vietiniame imunitete. Jis veikia bendradarbiaudamas su sekretuojančiais imunoglobulinais. Didelis lizocimo kiekis kraujo serume įrodytas nuo gimimo, kuris netgi viršija jo kiekį suaugusiųjų organizme.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdinas

Tai vienas iš svarbių veiksnių, užtikrinančių organizmo atsparumą. Jis dalyvauja alternatyviame komplementariosios reakcijos aktyvavimo kelyje. Properdino kiekis gimimo metu yra mažas, tačiau per pirmąją gyvenimo savaitę jis greitai padidėja ir išlieka aukštas visą vaikystę.

Interferonas atlieka svarbų vaidmenį nespecifinėje apsaugoje. Jų yra keletas, priklausomai nuo pagrindinių gamintojų ląstelių. Yra dvi interferonų grupės: I tipo (interferonas-α, interferonas-β ir interferonas-ω) ir II tipo – interferonas-γ. I tipo interferonai yra „priešimuniniai“ interferonai, dalyvaujantys antivirusinėje ir priešnavikinėje apsaugoje. II tipo interferonas (interferonas-γ) yra „imuninis“ interferonas, kuris aktyvina T ir B limfocitus, makrofagus ir NK ląsteles.

Anksčiau buvo manoma, kad interferoną α („leukocitų“ interferoną) gamina mononukleariniai fagocitai. Dabar nustatyta, kad už šio tipo sintezę daugiausia atsakingos DC2 tipo limfoidinės dendritinės ląstelės. Interferonas β, arba „fibroblastinis“, sudaro baltymų struktūras, labai panašias į interferoną α. Interferonas γ, arba imuninis interferonas, savo struktūra turi labai mažai bendro su pirmosiomis dviem. Jis atsiranda (gaminamas) T limfoidinėse ląstelėse (Thl ir CD8+ citotoksiniuose limfocituose) ir NK ląstelėse. Interferonus pagrįstai galima priskirti nespecifiniams gynybos veiksniams, nes jų indukciją gali sukelti labai platus tiek infekcinių agentų, tiek mitogenų spektras, o po indukcijos pasiektas atsparumas taip pat yra plataus nespecifinio pobūdžio.

Interferonai turi savybę slopinti infekcinių ir onkogeninių virusų dauginimąsi. Jie pasižymi rūšies specifiškumu ir mažu antigeniniu aktyvumu. Jų susidarymas organizme paprastai vyksta lygiagrečiai su viruso prasiskverbimu ir karščiavimo reakcijos pradžia. Juos gamina ląstelės, kurias pirmiausia paveikia virusai. Aktyviausi interferono gamintojai yra leukocitai. Interferonai veikia viruso dauginimosi tarpląstelinėje stadijoje. Visų pirma, įrodyta, kad interferonai gali blokuoti RNR susidarymą, kuri yra būtina virusų replikacijai.

Be antivirusinio poveikio, interferonas taip pat veikia tarpląstelinius parazitus (trachomos chlamidijas, maliarines plazmodijas, toksoplazmas, mikoplazmas ir riketsijas), taip pat pasižymi apsauginėmis savybėmis nuo egzo- ir endotoksinų. Mažos interferonų dozės skatina antikūnų susidarymą, taip pat tam tikru mastu aktyvuoja ląstelinį imunitetą. Interferonai sustiprina fagocitozę, reikšmingai modifikuoja specifinio imuniteto reakcijas.

Gebėjimas susidaryti interferonui iškart po gimimo yra didelis, tačiau 1 metų vaikams jis mažėja ir tik su amžiumi palaipsniui didėja, pasiekdamas maksimumą iki 12–18 metų. Interferono susidarymo amžiaus dinamikos ypatumas yra viena iš priežasčių, kodėl padidėja mažų vaikų jautrumas virusinėms infekcijoms ir jų sunkesnei eigai, ypač ūminėms kvėpavimo takų infekcijoms.

Komplemento sistema

Komplemento sistemą sudaro trys lygiagrečios sistemos: klasikinė, alternatyvioji (properdino posistemė) ir lektinas. Šių sistemų kaskadinė aktyvacija atlieka daugiakryptę funkciją. Aktyvuoti komplemento sistemos komponentai sustiprina bakterijų ląstelių fagocitozės ir lizės reakcijas tiek nepriklausomu nespecifinės imuninės apsaugos režimu, tiek kartu su antigenui specifinių antikūnų veikimu. Sistemą sudaro 20 baltymų komponentų, 5 membraną reguliuojantys baltymai ir 7 membranų receptoriai. Nespecifinė klasikinio kelio aktyvacija vyksta veikiant C reaktyviajam baltymui ir tripsiną primenantiems fermentams, alternatyvųjį kelią aktyvuoja endotoksinai ir grybeliniai antigenai. Lektino aktyvacijos kelią inicijuoja manozę surišantis baltymas – kraujo lektinas, savo struktūra panašus į komplemento komponentą C1q. Mikrobinės manozės paviršiaus sąlytis su kraujo lektinu sukelia C3 konvertazės (C4β2a) susidarymą per klasikinį komplemento sistemos aktyvacijos kelią. Komplemento sistema daugiausia formuojasi tarp 8 ir 15 nėštumo savaitės, tačiau net ir gimimo metu bendras komplemento kiekis virkštelės kraujyje tesudaro pusę jo kiekio motinos kraujyje. Komponentus C2 ir C4 sintezuoja makrofagai, C3 ir C4 – kepenyse, plaučiuose ir pilvaplėvės ląstelėse, C1 ir C5 – žarnyne, o C inhibitorių – kepenyse.

Komplemento sistemos baltymai geba sukurti kaskadines abipusės aktyvacijos reakcijas, maždaug analogiškas kaskadinėms reakcijoms kraujo krešėjimo sistemos baltymuose, fibrinolizės arba kininogenezės sistemoje. Pagrindiniai klasikinio aktyvacijos kelio dalyviai žymimi sistemos „komponentais“ – raide „C“; alternatyvaus aktyvacijos kelio dalyviai vadinami „faktoriais“. Galiausiai išskiriama komplemento sistemos reguliavimo baltymų grupė.

Serumo komplemento sistemos komponentai, faktoriai ir reguliuojantys baltymai

Komplemento komponentai	Kiekis, mg/l
Klasikinio kelio komponentai:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Alternatyvaus kelio veiksniai:
Properdinas	25
B faktorius	1
D faktorius	1
Membranų atakos kompleksas:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Reguliaciniai baltymai:
C1 inhibitorius	180
H faktorius	500
I faktorius	34

Pirmasis komplemento komponentas apima tris subkomponentus: C1q, C1r ir Cβ. Komplemento komponentai kraujyje yra kaip pirmtakai, kurie nesijungia su laisvaisiais antigenais ir antikūnais. C1q sąveika su agreguotais imunoglobulinais B arba M (antigeno + antikūno kompleksas) sukelia klasikinio komplemento reakcijos kelio aktyvaciją. Kita komplemento aktyvacijos sistema yra alternatyvus kelias, pagrįstas properdinu.

Dėl visos komplemento sistemos aktyvacijos pasireiškia jos citolitinis poveikis. Paskutiniame komplemento sistemos aktyvacijos etape susidaro membranos atakos kompleksas, sudarytas iš komplemento komponentų. Membranos atakos kompleksas prasiskverbia į ląstelės membraną, sudarydamas 10 nm skersmens kanalus. Kartu su citolitiniais komponentais C3a ir C5a yra anafilatoksinai, nes jie sukelia histamino išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių ir sustiprina neutrofilų chemotaksį, o C3c sustiprina komplemento prisotintų ląstelių fagocitozę. Alternatyvus komplemento sistemos aktyvacijos kelias užtikrina virusų ir pakitusių eritrocitų pašalinimą iš organizmo.

Komplemento sistema atlieka apsauginę funkciją, tačiau gali prisidėti ir prie paties organizmo audinių pažeidimo, pavyzdžiui, sergant glomerulonefritu, sistemine raudonąja vilklige, miokarditu ir kt. Bendras komplemento aktyvumas išreiškiamas hemoliziniais vienetais. Naujagimių komplemento sistemos aktyvumas yra mažas ir, kai kuriais duomenimis, sudaro apie 50 % suaugusiųjų aktyvumo (tai taikoma C1, C2, C3, C4). Tačiau pirmąją gyvenimo savaitę komplemento kiekis kraujo serume sparčiai didėja ir nuo 1 mėnesio amžiaus nesiskiria nuo suaugusiųjų.

Šiuo metu aprašyta daug ligų, kurių priežastis – genetiškai nulemtas įvairių komplemento komponentų trūkumas. Paveldimumas dažniausiai yra autosominis recesyvinis (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β inhibitorius); tik C1 inhibitoriaus trūkumas yra autosominis dominantinis.

C1 inhibitoriaus trūkumas kliniškai pasireiškia angioneurozine edema, kuri paprastai yra neskausminga. Paprastai odos paraudimo nebūna. Jei edema lokalizuota gerklose, dėl obstrukcijos ji gali sukelti kvėpavimo nepakankamumą. Jei panašus vaizdas atsiranda žarnyne (dažniausiai plonojoje žarnoje), pacientas jaučia skausmą, vemia (dažnai su tulžimi), dažnai tuštinasi vandeningomis išmatomis. Esant C1r, C2, C4, C5 trūkumui, atsiranda klinikinių požymių, būdingų sisteminei raudonajai vilkligei (SRV sindromui), hemoraginiam vaskulitui (Šonleino-Henocho ligai), polimiozitui, artritui. C3, C6 kiekio sumažėjimas pasireiškia pasikartojančiomis pūlingomis infekcijomis, įskaitant pneumoniją, sepsį, otito uždegimą.

Žemiau aptarsime įvairių ligų, susijusių su komplemento sistemos faktorių, komponentų ar reguliavimo baltymų trūkumu, rizikos struktūras.

Fagocitozė ir natūralus imunitetas

Fagocitozės teorija siejama su I. I. Mečnikovo vardu. Filogenetiniu požiūriu fagocitozė yra viena seniausių organizmo gynybos reakcijų. Evoliucijos procese fagocitinė reakcija tapo žymiai sudėtingesnė ir patobulėjo. Fagocitozė, matyt, yra ankstyvas vaisiaus gynybos mechanizmas. Nespecifinę imuniteto sistemą reprezentuoja fagocitai, cirkuliuojantys (polimorfonukleariniai leukocitai, monocitai, eozinofilai), taip pat fiksuoti audiniuose (makrofagai, blužnies ląstelės, kepenų žvaigždiniai retikuloendoteliocitai, plaučių alveoliniai makrofagai, limfmazgių makrofagai, smegenų mikroglijos ląstelės). Šios sistemos ląstelės atsiranda gana ankstyvoje vaisiaus vystymosi stadijoje – nuo 6 iki 12 nėštumo savaitės.

Skiriami mikrofagai ir makrofagai. Mikrofagai yra neutrofilai, o makrofagai – didelės mononuklearinės ląstelės, esančios fiksuotame audinyje arba cirkuliuojančios, susijusios su monocitais. Makrofagų reakcija vaisiuje susiformuoja kiek vėliau.

Leukocitų su polimorfiniais branduoliais pusinės eliminacijos laikas yra tik 6–10 valandų. Jų funkcija – pagauti ir ląstelės viduje suvirškinti pūlingas bakterijas, kai kuriuos grybelius ir imuninius kompleksus. Tačiau šiai funkcijai įgyvendinti būtinas visas kompleksas veiksnių, reguliuojančių ir „valdančių“ arba nukreipiančių polimorfonuklearinių leukocitų migraciją. Šį kompleksą sudaro adhezijos molekulės: selektinai, integrinai ir chemokinai. Tikrasis mikroorganizmų naikinimo procesas vyksta įjungiant oksidazės sistemas, įskaitant superoksidus ir peroksidus, taip pat granulių hidrolizės fermentus: lizocimą ir mieloperoksidazę. Svarbų vaidmenį atlieka ir trumpi peptidai, vadinami „defensinais“. Jų molekulę sudaro 29–42 aminorūgštys. Defensinai prisideda prie bakterijų ląstelių ir kai kurių grybų membranų vientisumo sutrikdymo.

Viso vaisiaus laikotarpio metu ir net ir iš periferinio virkštelės kraujo gautų naujagimių leukocitų fagocitozės pajėgumas ir judrumas yra mažas.

Jei naujagimių fagocitų absorbcinis pajėgumas yra pakankamai išvystytas, galutinė fagocitozės fazė dar nėra tobula ir susidaro vėlesniame etape (po 2–6 mėnesių). Tai pirmiausia taikoma patogeniniams mikroorganizmams. Pirmųjų 6 gyvenimo mėnesių vaikams nefermentinių katijoninių baltymų, dalyvaujančių galutinėje fagocitozės stadijoje, kiekis yra mažas (1,09 ± 0,02), vėliau jis padidėja (1,57 ± 0,05). Katijoniniai baltymai apima lizocimą, laktoferiną, mieloperoksidazę ir kt. Visą gyvenimą fagocitozės procentas, pradedant nuo pirmojo gyvenimo mėnesio, šiek tiek svyruoja ir siekia apie 40. Paaiškėjo, kad pneumokokai, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae nėra jautrūs fagocitozei, o tai tikriausiai paaiškina didesnį pneumonijos dažnį vaikams, ypač ankstyvame amžiuje, kai jos eiga yra sunkesnė, dažnai sukelianti komplikacijų (plaučių pažeidimą). Be to, nustatyta, kad stafilokokai ir gonokokai netgi išlaiko gebėjimą daugintis fagocitų protoplazmoje. Tuo pačiu metu fagocitozė yra labai efektyvus antiinfekcinės apsaugos mechanizmas. Šį efektyvumą taip pat lemia didelis absoliutus tiek audinių, tiek cirkuliuojančių makrofagų ir mikrofagų skaičius. Kaulų čiulpai per parą pagamina iki (1...3)x1010 ^neutrofilų, jų pilnas brendimo laikotarpis yra apie 2 savaites. Infekcijos metu neutrofilinių leukocitų gamyba gali žymiai padidėti, o brendimo laikotarpis sutrumpėti. Be to, infekcija sukelia kaulų čiulpuose nusėdusių leukocitų „įdarbinimą“, kurių skaičius yra 10–13 kartų didesnis nei cirkuliuojančiame kraujyje. Stimuliuotų neutrofilų aktyvumas pasireiškia metabolizmo, migracijos, adhezijos procesų reorganizavimu, trumpųjų grandinių baltymų – defensinų – krūvio išlaisvinimu, deguonies „sprogimo“ įgyvendinimu, objekto absorbcija, virškinimo vakuolės (fagosomos) susidarymu ir sekrecine degranuliacija. Fagocitozės aktyvumas sustiprina opsonizacijos poveikį, kuriame bendradarbiauja pats fagocitas, fagocitozės objektas ir opsonizuojančias savybes turintys baltymai. Pastarojo vaidmenį gali atlikti imunoglobulinas G, C3, C reaktyvusis baltymas ir kiti „ūminės fazės“ baltymai – haptoglobinas, fibronektinas, rūgštinis α-glikoproteinas, α2-makroglobulinas. Labai svarbus yra komplemento sistemos H faktoriaus opsonizuojantis vaidmuo. Šio faktoriaus trūkumas yra susijęs su nepakankamu fagocitinės apsaugos veiksmingumu naujagimiams. Kraujagyslių endotelis taip pat atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant fagocitozės reakcijas. Adhezijos molekulės veikia kaip jo dalyvavimo šiame procese reguliatoriai: selektinai, integrinai ir chemokinai.

Ilgaamžius audinių makrofagus, kilusius iš monocitų, pirmiausia aktyvina interferonas-γ ir T limfocitai. Pastarieji reaguoja su fagocitų membranos kryžminiu antigenu CD40, sukeldami azoto oksido sintezę, CD80 ir CD86 molekulių ekspresiją bei interleukino 12 gamybą. Šios grandinės yra būtinos antigeno pateikimui specifinio ląstelinio imuniteto formavimosi grandinėje. Taigi šiuo metu fagocitozės sistemos negalima laikyti tik evoliuciškai primityvia pirminės nespecifinės apsaugos linija.

Vaikams gali pasireikšti pirminiai ir antriniai fagocitozės sutrikimai. Pirminiai sutrikimai gali paveikti ir mikrofagus (neutrofilus), ir makrofagus (mononuklearines ląsteles). Jie gali būti perduodami iš kartos į kartą, t. y. paveldimi. Fagocitinės reakcijos sutrikimų perdavimas gali būti susijęs su X chromosoma (lėtinė granulomatozinė liga) arba autosominis, dažniau recesyvinis, kuris pasireiškia kraujo baktericidinių savybių sumažėjimu.

Paprastai fagocitinių reakcijų sutrikimai pasireiškia padidėjusiais limfmazgiais, dažnomis odos ir plaučių infekcijomis, osteomielitu, hepatosplenomegalija ir kt. Šiuo atveju vaikai yra ypač jautrūs ligoms, kurias sukelia Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (pienligė).

Fagocitinių ląstelių morfologinių požymių santykinio ir absoliutaus skaičiaus, citocheminių savybių – mieloperoksidazės, gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės aktyvumo – ir funkcinių savybių (pavyzdžiui, mikro- ir makrofagų judrumo) tyrimas gali būti argumentas prielaidai, kad patologinis procesas yra pagrįstas fagocitozės sutrikimu. Antrinis fagocitozės sutrikimas, kaip taisyklė, yra įgyto pobūdžio, išsivysto gydant vaistais, pavyzdžiui, ilgalaikio citostatinių vaistų vartojimo fone. Tiek pirminiai, tiek antriniai fagocitozės sutrikimai gali būti apibrėžiami kaip vyraujantys chemotaksės, adhezijos, objekto tarpląstelinio skilimo sutrikimai. Paveldimi arba įgyti po sunkių ligų ar apsinuodijimų fagocitozės sistemos sutrikimai gali lemti kai kurių ligų dažnio padidėjimą ir jų klinikinių apraiškų ypatumus.