Imuran

Imuran yra imunosupresinis vaistas, kurio veiklioji medžiaga yra azatioprinas.

[ 1 ]

Indikacijos Imurana

Jis vartojamas kartu su kortikosteroidais ar kitais imunosupresiniais vaistais – kaip priemonė užkirsti kelią atmetimo reakcijai organizme po atskirų organų (širdies, inkstų ar kepenų) transplantacijos ir papildomai – sumažinti kortikosteroidų poreikį organizme po inkstų transplantacijos.

Kaip monoterapinis vaistas arba kartu su GCS ar kitais vaistais, jis dažnai vartojamas šioms ligoms gydyti:

• reumatoidinis artritas sunkia forma;
• SKV;
• polimiozitas su dermatomiozitu;
• aktyvus autoimuninis hepatitas lėtinėje vystymosi stadijoje;
• vulgarus pemfigus;
• poliarteritas nodosa;
• autoimuninės kilmės hemolizinė anemijos forma;
• refrakterinė lėtinė ITP;
• išsėtinė sklerozė recidyvuojančia forma.

Atleiskite formą

Išleidimo forma tabletėmis, po 25 vienetus lizdinėje pakuotėje. Dėžutėje yra 4 lizdinės plokštelės.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamika

Azatioprinas yra 6-MP darinys, kuris neturi aktyvumo, bet veikia kaip purino antagonistas, o imunosupresijos procesui reikalinga absorbcija per ląsteles ir vėlesnis tarpląstelinis anabolizmas, kurio metu susidaro NTG elementai. Šie komponentai kartu su kitais skilimo produktais (pvz., 6-MP ribonukleotidais) slopina purino prisijungimą de novo, taip pat purino nukleotidų tarpusavio transformaciją. Be to, NTG įtraukiami į nukleorūgštis, o tai padeda sustiprinti tablečių imunosupresines savybes.

Kiti galimi veikimo mechanizmai apima daugumos biosintezės kelių slopinimą nukleino rūgštyse, dėl kurio sulėtėja ląstelių proliferacija (tų ląstelių, kurios dalyvauja imuninio atsako amplifikacijoje ir nustatyme).

Atsižvelgiant į šį veikimo mechanizmą, vaistinis poveikis vartojant tabletes išsivysto po kelių savaičių ar net mėnesių.

Kol kas neįmanoma tiksliai nustatyti, kaip veikia metilnitroimidazolas (azatioprino, o ne 6-MP skilimo produktas). Tačiau kai kuriose sistemose jis turi stipresnį poveikį azatioprino aktyvumui nei elementas 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Plazmos 6-MP ir azatioprino lygiai aiškiai nekoreliuoja su vaisto veiksmingumu ar toksiškumu.

Absorbcija.

Azatioprinas absorbuojamas nepastoviai ir nevisiškai. Vidutinis 6-MP elemento biologinis prieinamumas, išgėrus 50 mg vaisto, yra 47 % (nuo 27 iki 80 %). Absorbcijos tūris yra vienodas visame virškinimo trakte (įskaitant skrandį, akląją žarną ir plonąją žarną). Tačiau 6-MP absorbcijos tūris išgėrus azatioprino yra nepastovus, todėl jis gali skirtis skirtingose absorbcijos vietose. Šiuo atveju absorbcija bus didžiausia plonojoje žarnoje, vidutinė – skrandyje, o mažiausia – aklojoje žarnoje.

Nors azatioprino vartojimo metu sąveikos su maistu tyrimų neatlikta, atlikti 6-MP farmakokinetikos parametrų, kurie yra susiję su azatioprinu, tyrimai. Vidutinis santykinis 6-MP elemento biologinis prieinamumas sumažėja maždaug 26 % suvartojus pieno ar maisto, palyginti su tuo, kai naktį nevalgoma. 6-MP elemento nestabilumas piene atsiranda dėl ksantino oksidazės (30 % suyra per pusvalandį). Tabletes reikia gerti likus bent 60 minučių iki arba 3 valandoms po pieno / maisto suvartojimo.

Paskirstymas.

Vaisto pasiskirstymo tūrio pusiausvyros vertė nežinoma. Vidutinė 6-MP elemento pusiausvyros vertė (± standartinio nuokrypio tikimybė) yra 0,9±0,8 l/kg, nors ši vertė gali būti nepakankamai įvertinta, nes 6-MP komponentas pasiskirsto ne tik kepenyse, bet ir visame kūne.

Vartojant vaistą per burną arba leidžiant į veną, 6-MP komponento koncentracija smegenų skystyje yra gana maža arba net nereikšminga.

Metaboliniai procesai.

Azatiopriną in vivo greitai skaido GST medžiaga, virsdama 6-MP ir metilnitroimidazolu. 6-MP elementas greitai prasiskverbia pro ląstelės membraną ir, toliau eidamas daugiapakopiais keliais, yra intensyviai metabolizuojamas, virsdamas aktyviais ir neaktyviais skilimo produktais (reikėtų atkreipti dėmesį, kad nė vienas fermentas nelaikomas vyraujančiu). Dėl sudėtingo metabolizmo vieno fermento slopinimas negali paaiškinti visų esamų silpno poveikio ar stiprios mielosupresijos atvejų.

Dažniausiai už 6-MP medžiagos arba jos vėlesnių skilimo produktų metabolizmą atsakingi fermentai yra: TPMT su ksantino oksidaze, taip pat GPRT ir IMPDH. Kiti fermentai, dalyvaujantys aktyvių ir neaktyvių skilimo produktų susidarymo procesuose, yra GMPS, kuris skatina NTG susidarymą, taip pat ITPazė.

Azatioprinas taip pat metabolizuojamas aldehido oksidazės ir sudaro 8-hidroksiazatioprino vienetą, kuris gali turėti vaistinio aktyvumo. Tačiau yra daug neaktyvių skilimo produktų, kurie susidaro kitais būdais.

Yra įrodymų, kad genų polimorfizmas (genai, koduojantys skirtingas fermentų sistemas, dalyvaujančias vaisto veikliosios medžiagos metabolizme) gali numatyti šalutinį tablečių vartojimo poveikį.

Išskyrimas.

Pavartojus 100 mg ^35S -azatioprino, maždaug 50 % radioaktyvumo po 24 valandų išsiskyrė su šlapimu, o dar 12 % – su išmatomis. Šlapime dažnai pagrindinė sudedamoji dalis yra neaktyvus oksiduotas tiourio rūgšties skilimo produktas. Mažiau nei 2 % medžiagos išsiskiria su šlapimu 6-MP arba azatioprino pavidalu. Azatioprinas išsiskiria dideliu greičiu, bendras klirensas savanorių organizme viršija 3 l/min. Duomenų apie komponento inkstų klirensą ar pusinės eliminacijos laiką nėra. 6-MP inkstų klirensas ir pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai 191 ml/min/m2 ^ir 0,9 valandos.

[ 5 ], [ 6 ]

Dozavimas ir vartojimas

Tabletės geriamos likus bent 20 minučių iki valgio arba praėjus 3 valandoms (įskaitant ir pieno vartojimą).

Suaugusiųjų dozė organų transplantacijos atveju.

Atsižvelgiant į imunosupresijos režimą, pirmąją gydymo dieną leidžiama vartoti iki 5 mg/kg per parą 2–3 dozėmis. Palaikomoji dozė yra 1–4 mg/kg per parą ir skiriama atsižvelgiant į organizmo hematologinį toleravimą, taip pat į paciento būklės klinikinį vaizdą.

Tyrimų rezultatai rodo, kad gydymas Imuran turėtų būti ilgalaikis, be jokio konkretaus laiko intervalo, net ir vartojant vaistą mažomis dozėmis, nes yra persodinto organo atmetimo rizika.

Dozavimo dydžiai išsėtinės sklerozės gydymui.

Sergant protarpiniu išsėtine skleroze (recidyvuojančiu tipu), rekomenduojama vartoti 2–3 mg/kg/per parą 2–3 dozėmis. Kad gydymas būtų veiksmingas, vaistą gali tekti vartoti ilgiau nei 12 mėnesių. Patologijos progresavimą galima pradėti stebėti po 2 metų gydymo kurso.

Dozavimo dydžiai kitoms patologijoms.

Standartinė pradinė dozė yra 1–3 mg/kg per parą, tačiau ją reikia koreguoti atsižvelgiant į klinikinį atsaką (kuris pasireiškia po kelių savaičių ar mėnesių gydymo) ir hematologinį toleravimą.

Pasireiškus vaistiniam poveikiui, palaikomąją dozę reikia sumažinti iki minimalios palaikomosios dozės. Jei po 3 mėnesių kurso nepagerėja, būtina nuspręsti, ar vartoti vaistą.

Palaikomoji vaisto dozė yra 1–3 mg/kg per parą. Tikslesnė dozė priklauso nuo individualaus paciento atsako, jo būklės ir hematologinio toleravimo.

Vaikai.

Vaikams skirtos dozės, skirtos išvengti organų transplantacijos atmetimo reakcijos, nesiskiria nuo dozių suaugusiesiems.

[ 9 ]

Naudokite Imurana nėštumo metu

Inkstų persodinimo metu žmonėms, sergantiems inkstų nepakankamumu, kartu su Imuran padidėja tiek moterų, tiek vyrų vaisingumas.

Draudžiama skirti tabletes nėščioms moterims, prieš tai neįvertinus jų vartojimo naudos ir rizikos santykio.

Nėra vienareikšmės informacijos apie vaisto teratogeninį poveikį žmonėms. Tyrimai su gyvūnais rodo, kad vaisto vartojimas organogenezės metu sukelia įvairaus sunkumo įgimtų anomalijų atsiradimą. Kaip ir vartojant kitus citotoksinius vaistus, vieno iš lytinių partnerių vartojimo laikotarpiu abu partneriai turi naudoti aukštos kokybės kontraceptines priemones.

Yra pranešimų apie priešlaikinius gimdymus ir mažo gimimo svorio kūdikius, kai moteris vartojo vaistą nėštumo metu, ypač kartu su GCS. Be to, yra pranešimų apie persileidimus po to, kai motina ar tėvas vartojo Imuran.

Taip pat buvo nustatytas reikšmingas veikliosios medžiagos su jos skilimo produktais perdavimas iš motinos vaikui per placentą.

Kai kuriems kūdikiams, kurių motinos vartojo šį vaistą nėštumo metu, išsivystė trombocitopenija ir leukopenija. Todėl būtina atidžiai stebėti nėščiųjų kraujo kūnelių skaičių.

Jei įmanoma, nėštumo metu būtina vengti vartoti tabletes, nes vaistas gali neigiamai paveikti vaisių. Taip pat draudžiama jį skirti nėščioms moterims, sergančioms reumatoidiniu artritu. Nusprendus vartoti vaistą nėštumo metu arba pastojant jau gydymo metu, būtina nedelsiant įspėti pacientę apie didelę pavojaus vaikui tikimybę.

Žindančios motinos turėtų žinoti, kad po vaisto vartojimo elementas 6-MP patenka į motinos pieną. Todėl vartojant vaistą rekomenduojama nutraukti žindymą.

Kontraindikacijos

Kontraindikacijos yra: padidėjęs jautrumas 6-MP, taip pat azatioprinui ir kitiems vaisto komponentams. Vaisto taip pat negalima skirti vaikams, sergantiems išsėtine skleroze.

[ 7 ]

Šalutiniai poveikiai Imurana

Tablečių vartojimas gali išprovokuoti tam tikrų šalutinių poveikių atsiradimą:

• Invazinio ar infekcinio tipo komplikacijos: dažnai po organų transplantacijos žmonėms, gydytiems Imuran kartu su kitais imunosupresantais, išsivysto grybelinės, virusinės ar bakterinės kilmės infekcijos. Kartais padidėja pacientų jautrumas bakterijoms ir virusams su grybeliais (tai apima sunkias infekcijas ir netipinius sutrikimus, kuriuos sukelia vėjaraupių virusas, juostinė pūslelinė ir kitos infekcinės padermės). Pastebėta tik progresuojančio tipo subkortikalinė encefalopatija, susijusi su JC virusu;
• Piktybiniai ir gerybiniai navikai (įskaitant polipus su cistomis): retai pasitaiko navikų, įskaitant melanomą (ir kitų tipų odos vėžį), NHL, sarkomas (įskaitant Kapoši ir kitų tipų), gimdos kaklelio vėžį, taip pat ūminę mieloidinę leukemiją ir mielodisplaziją. NHL ir kitų piktybinių navikų (daugiausia odos vėžio), gimdos kaklelio vėžio ar sarkomos išsivystymo tikimybė padidėja žmonėms, gydomiems imunosupresantais, ypač po organų transplantacijos. Todėl gydymas turėtų būti atliekamas minimaliomis veiksmingomis dozėmis. Padidėjusi NHL išsivystymo tikimybė žmonėms, sergantiems reumatoidiniu artritu ir vartojantiems imunosupresantus, greičiausiai susijusi su pačia liga;
• Limfos ir sisteminė kraujotaka: dažnai stebima leukopenija arba kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Gana dažnai išsivysto trombocitopenija. Kartais išsivysto anemija. Retai pasitaiko pancitopenija, megaloblastinė arba aplazinė anemija, taip pat agranulocitozė ir eritroidinė hipoplazija. Šie sutrikimai ypač būdingi asmenims, linkusiems į mielotoksinį poveikį, pavyzdžiui, žmonėms, kuriems trūksta TPMT elemento, ir papildomai sergantiems inkstų / kepenų nepakankamumu. Be to, tokie sutrikimai gali išsivystyti tiems, kurie, kartu su alopurinoliu, nesumažino Imuran dozės. Gydymo metu taip pat buvo nustatytas gydomas raudonųjų kraujo kūnelių tūrio padidėjimas (priklausomai nuo dozės) ir hemoglobino kiekio padidėjimas raudonuosiuose kraujo kūneliuose. Tuo pačiu metu buvo pastebėti megaloblastiniai kaulų čiulpų funkcijos pokyčiai, nors sunkūs sutrikimai išsivysto gana retai;
• Imuninės sistemos sutrikimai: kartais pasireiškia netoleravimo reakcijos. Pavieniais atvejais pasireiškia TEN arba Stivenso-Džonsono sindromas. Periodiškai vartojant tabletes, atsiranda individualių klinikinių požymių, kurie yra padidėjusio jautrumo simptomai. Tarp jų yra vėmimas, šaltkrėtis, galvos svaigimas, viduriavimas, bendras negalavimas, pykinimas, bėrimai, karščiavimas, vaskulitas su egzantema, taip pat artralgija su mialgija, funkciniai inkstų / kepenų sutrikimai, sumažėjęs kraujospūdis ir cholestazė. Gana dažnai, pakartotinai vartojant vaistą, šie šalutiniai poveikiai vėl pasireikšdavo. Dažnai nedelsiant nutraukus vaisto vartojimą ir (jei reikia) taikant palaikomąsias gydymo priemones, pacientas pasveikdavo. Atsiradus kitų reikšmingų organizmo pokyčių, buvo pavienių mirties atvejų. Jei pacientui išsivysto netoleravimas, būtina atidžiai įvertinti gydymo kurso tęsimo tikslingumą;
• pažeidimai plaučių srityje, taip pat krūtinkaulyje: sporadiškai pastebimas išgydomo pneumonito išsivystymas;
• Virškinimo trakto pažeidimai: dažnai pasireiškia pykinimas (šio sutrikimo galima išvengti vaistą vartojant po valgio). Kartais išsivysto pankreatitas. Sporadiškai stebimas divertikulitas ar kolitas, taip pat žarnyno perforacija po organų transplantacijos ir stiprus viduriavimas žmonėms, sergantiems žarnyno uždegimu;
• Kepenų ir tulžies takų funkcijos sutrikimas: kartais gali pasireikšti kepenų funkcijos sutrikimas arba cholestazė, tikriausiai susijusi su padidėjusiu jautrumu (jei atsiranda šie sutrikimai, būklė paprastai normalizuojasi nutraukus vaisto vartojimą). Retai išsivysto gyvybei pavojingas kepenų pažeidimas (ilgalaikio vaistų vartojimo atveju, ypač po organų transplantacijos). Histologiniai tyrimai rodo kepenų purpurą, sinusoidų išsiplėtimą, taip pat regeneracinio tipo trombozę ir mazgelinę hiperplaziją. Buvo atvejų, kai nutraukus Imuran vartojimą, laikinai arba stabiliai pagerėjo histologiniai kepenų požymiai. Hepatotoksinės savybės pasireiškia padidėjusiu bilirubino, šarminės fosfatazės ir transaminazių kiekiu serume.
• poodinio sluoksnio ir odos pažeidimas: kartais pasireiškia alopecija. Dažnai toks sutrikimas išnykdavo savaime, net ir tęsiant gydymą. Nebuvo įmanoma rasti 100 % ryšio tarp vaistų vartojimo ir alopecijos išsivystymo;
• kiti sutrikimai ir apraiškos: aritmijos atsiradimas, meningitas, galvos skausmo ar parestezijos atsiradimas, pažeidimų atsiradimas ant lūpų ir burnoje, ligų, tokių kaip dermatomiozitas ar miastenija, paūmėjimas, taip pat skonio ar uoslės receptorių sutrikimai.

[ 8 ]

Perdozavimas

Tarp perdozavimo apraiškų: opų atsiradimas gerklėje, taip pat kraujavimas su mėlynėmis ir infekcijomis – tai pagrindiniai apsinuodijimo vaistu požymiai, atsirandantys dėl kaulų čiulpų funkcijos slopinimo. Maksimalus poveikis pasireiškia po 9–14 dienų. Tokie simptomai dažniau pasireiškia esant lėtiniam apsinuodijimui nei dėl ūminio apsinuodijimo. Yra informacijos apie auką, kuri išgėrė vienkartinę 7,5 g vaisto dozę. Pasekmė buvo greitas vėmimas su pykinimu ir viduriavimu. Vėliau išsivystė leukopenija ir kepenų funkcijos sutrikimas. Atsigavimo metu komplikacijų nekilo.

Kadangi vaistas neturi priešnuodžio, būtina atidžiai stebėti kraujo ląstelių kiekį, taip pat atlikti bendrąsias palaikomąsias procedūras. Tokios aktyvios priemonės kaip aktyvuotos anglies naudojimas gali būti neveiksmingos, jei jos nebus imtasi per 1 valandą po apsinuodijimo.

Palaikomasis gydymas atliekamas atsižvelgiant į nukentėjusiojo būklę ir nacionalines rekomendacijas dėl gydymo apsinuodijimo atvejais.

Nėra informacijos apie dializės veiksmingumą gydant apsinuodijimą vaistais, tačiau žinoma, kad azatioprinas yra iš dalies dializuojamas.

[ 10 ], [ 11 ]

Sąveika su kitais vaistais

Skiepai.

Vaisto imunosupresinės savybės gali turėti netipišką ir potencialiai neigiamą poveikį gyvų vakcinų aktyvumui, todėl draudžiama skiepyti žmones, kurie gydomi Imuran.

Gali pasireikšti lengva reakcija į negyvas vakcinas – tai pastebėta vartojant hepatito B vakciną, kai ji buvo suleista žmonėms, gydomiems vaisto ir kortikosteroidų deriniu.

Nedidelio klinikinio tyrimo rezultatai parodė, kad vartojant standartines medicinines vaisto dozes, organizmo atsakas į polivalentės pneumokokinės vakcinos injekciją nepakinta (remiantis specifinių antikapsulinio tipo antikūnų vidutinių verčių įvertinimu).

Vaisto deriniai su kitais vaistais.

Ribavirinas.

Ribavirinas slopina fermentą IMPDH, dėl to sumažėja gaminamo aktyvaus 6-TGN kiekis. Kartu vartojant Imuran su šiuo vaistu, pastebėta sunki mielosupresija. Todėl šių vaistų vartoti kartu draudžiama.

Mielosupresantai su citostatikais.

Rekomenduojama stengtis vengti vaistų vartojimo kartu su vaistais, turinčiais mielosupresinių savybių (pvz., penicilaminu), taip pat su citostatikais. Yra informacijos apie sunkių hematologinių sutrikimų atsiradimą vartojant vaistą kartu su ko-trimoksazolu.

Taip pat yra įrodymų apie galimą hematologinių sutrikimų atsiradimą kartu vartojant azatiopriną su AKF inhibitoriais.

Taip pat galima tikėtis, kad kartu vartojant indometaciną su cimetidinu sustiprės jo mielosupresinis poveikis, jei šie vaistai vartojami kartu su Imuran.

Alopurinolis su tiopurinoliu ir oksipurinoliu.

Minėtos medžiagos slopina ksantino oksidazės aktyvumą, todėl sumažėja bioaktyvios 6-tioinozino rūgšties virtimo 6-tiourio rūgštimi, kuri neturi biologinio aktyvumo, laipsnis. Todėl, derinant minėtus vaistus su azatioprinu arba 6-MP, pastarojo dozę reikia sumažinti 25 %.

Aminosalicilatai.

Yra įrodymų, kad aminosalicilato dariniai in vitro, taip pat ir in vivo (pvz., meslazinas su olsalazinu arba sulfosalazinu), slopina TPMT fermentą. Dėl šios priežasties, vartojant juos kartu su šiais komponentais, būtina atsižvelgti į galimą Imuran dozės mažinimo poreikį.

Metotreksatas.

Geriamasis 20 mg/m2 dozė ^padidino vidutinį 6-MP kiekį šlapime maždaug 31 %, o į veną suleistos 2 arba 5 g/m2 metotreksato dozės ^padidino šias vertes atitinkamai 69 % ir 93 %. Todėl vartojant dideles azatioprino dozes kartu su metotreksatu, būtina koreguoti vaisto dozę, kad kraujyje būtų palaikomas reikiamas leukocitų skaičius.

Vaisto poveikis kitiems vaistams.

Antikoaguliantai.

Yra informacijos apie acenokumarolio ir varfarino antikoaguliacinio poveikio slopinimą, kai jie vartojami kartu su azatioprinu. Dėl to gali prireikti vartoti didesnes antikoaguliantų dozes. Todėl, derinant šiuos vaistus, būtina atidžiai stebėti krešėjimo tyrimų rodmenis.

Laikymo sąlygos

Imuran laikyti vaikams nepasiekiamoje vietoje, ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

[ 12 ], [ 13 ]

Specialios instrukcijos

Atsiliepimai

„Imuran“ atsiliepimai yra gana prieštaringi. Yra pacientų, kurie vartojo šį vaistą autoimuninėms ligoms pašalinti ir buvo visiškai patenkinti vaisto poveikiu. Jie taip pat pastebėjo, kad nėra ryškių neigiamų reakcijų (palyginti su hormoninių preparatų vartojimu). Tačiau yra ir kita pacientų grupė, kuriems vaistas visiškai nepadėjo, todėl jie perėjo prie kitų vaistų vartojimo.

Reikėtų pažymėti, kad Imuran skirtas gana sunkių ligų gydymui, todėl jį gali skirti tik kvalifikuotas specialistas, turintis patirties gydant tokius sutrikimus. Šiuo atžvilgiu griežtai draudžiama savarankiškai gydytis šiuo vaistu. Prieš skiriant vaistą, turite atlikti išsamų tyrimą, kurio rezultatais gydytojas nustatys šio vaisto vartojimo tinkamumą.

[ 14 ]

Tinkamumo laikas

Imuran leidžiama vartoti 5 metus nuo vaisto išleidimo datos.

[ 15 ], [ 16 ]