Padidėjusio kalcio kiekio kraujyje priežastys (hiperkalcemija)

Šiandien yra daug ligų ir būklių, susijusių su padidėjusiu kalcio kiekiu kraujyje. Tai ypač aktualu todėl, kad įprastas populiacijos atrankos testas yra bendrojo arba jonizuoto kalcio kiekio nustatymas kraujo serume.

Hiperkalcemija arba padidėjęs kalcio kiekis kraujyje yra būklė, kai bendrojo kalcio koncentracija plazmoje viršija 2,55 mmol/l (10,3 mg/dl). Remiantis kalcio metabolizmo fiziologija, tiesioginė padidėjusio tarpląstelinio kalcio priežastis yra padidėjusi jo mobilizacija iš kaulinio audinio dėl osteorezorbcinių procesų, padidėjusi kalcio absorbcija žarnyne arba padidėjusi reabsorbcija inkstuose.

Bendroje populiacijoje pagrindinė padidėjusio kalcio kiekio kraujyje priežastis yra pirminis hiperparatiroidizmas, kuris sudaro daugiau nei 80 % visų padidėjusio kalcio kiekio kraujyje atvejų. Tarp hospitalizuotų pacientų piktybiniai navikai yra pagrindinė hiperkalcemijos priežastis (50–60 %).

Pirminis hiperparatiroidizmas dažniausiai paveikia moteris, ypač moteris po menopauzės.

Antrinis hiperparatiroidizmas atsiranda dėl ilgalaikio prieskydinių liaukų stimuliavimo sumažėjusiu kalcio kiekiu kraujyje (iš pradžių kaip kompensacinis procesas). Todėl šiai ligai, daugeliu atvejų susijusiai su lėtiniu inkstų nepakankamumu, būdinga ne hiperkalcemija, o hipo- arba normokalcemija. Padidėjęs kalcio kiekis kraujyje atsiranda pereinant iš antrinio hiperparatiroidizmo į tretinį (t. y. vystantis hiperplazinių arba adenomatiškai pakitusių prieskydinių liaukų autonomijai ilgalaikio antrinio hiperparatiroidizmo metu – tokiu atveju prarandamas grįžtamasis ryšys ir tinkama prieskydinės liaukos hormono sintezė). Be to, bandymai sustabdyti kompensacinės prieskydinių liaukų hiperfunkcijos ir hiperfunkcijos procesą antrinio hiperparatiroidizmo metu skiriant kalcio preparatus ir dideles aktyvaus vitamino D3 dozes, dažnai sukelia jatrogeninę hiperkalcemiją.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pagrindinės padidėjusio kalcio kiekio kraujyje priežastys

• Pirminis hiperparatiroidizmas
  • Pirminis hiperparatiroidizmas izoliuotas;
  • Pirminis hiperparatiroidizmas kaip MEN 1, MEN 2a dalis;
• Tretinis hiperparatiroidizmas
• Piktybiniai navikai:
  • kraujo ligos: daugybinė mieloma, Burkitto limfoma, Hodžkino limfoma
  • solidiniai navikai su metastazėmis kauluose: krūties vėžys, plaučių vėžys
  • solidiniai navikai be metastazių kauluose: hipernefroma, plokščialąstelinė karcinoma
• Granulomatozė
  • Sarkoidozė, tuberkuliozė
• Jatrogeninės priežastys
  • Tiazidiniai diuretikai, ličio preparatai, apsinuodijimas vitaminu D, hipervitaminozė A;
  • Pieno-šarmų sindromas;
  • Imobilizacija
• Šeiminė hipokalciurinė hiperkalcemija
• Endokrininės ligos
  • Tireotoksikozė, hipotirozė, hiperkorticizmas, hipokorticizmas, feochromocitoma, akromegalija, somatotropino ir prolaktino perteklius

Piktybiniai navikai

Ligoninėse gydomiems pacientams dažniausia hiperkalcemijos priežastis yra įvairūs piktybiniai navikai. Padidėjusio kalcio kiekio kraujyje priežastys esant piktybiniams navikams nėra vienodos, tačiau padidėjęs kalcio patekimo į kraują šaltinis beveik visada yra kaulų rezorbcija.

Hematologinės navikinės ligos – mieloma, kai kurie limfomos tipai ir limfosarkoma – pažeidžia kaulinį audinį, gamindamos specialią citokinų grupę, kuri stimuliuoja osteoklastus, sukeldama kaulų rezorbciją, osteolizinių pokyčių susidarymą arba difuzinę osteopeniją. Tokius osteolizės židinius reikėtų skirti nuo fibrocistinio osteito, būdingo sunkiam hiperparatiroidizmui. Jie paprastai turi aiškiai apibrėžtas ribas, dažnai sukeldami patologinius lūžius.

Dažniausia piktybinių navikų hiperkalcemijos priežastis yra solidiniai navikai su metastazėmis kauluose. Daugiau nei 50 % visų su piktybiniais navikais susijusios hiperkalcemijos atvejų yra krūties vėžys su tolimomis metastazėmis kauluose. Tokiems pacientams osteoresorbcija vyksta arba dėl vietinės osteoklastų aktyvuojančių citokinų ar prostaglandinų sintezės, arba dėl tiesioginio kaulinio audinio sunaikinimo metastazavusio naviko. Tokios metastazės paprastai būna daugybinės ir gali būti aptiktos radiografija arba scintigrafija.

Kai kuriais atvejais hiperkalcemija pasireiškia pacientams, sergantiems piktybiniais navikais be metastazių kauluose. Tai būdinga įvairioms plokščialąstelinėms karcinomoms, inkstų ląstelių karcinomai, krūties vėžiui ar kiaušidžių vėžiui. Anksčiau manyta, kad šią būklę sukelia ektopinė parathormono gamyba. Tačiau šiuolaikiniai tyrimai rodo, kad piktybiniai navikai labai retai gamina tikrąjį parathormoną. Jo lygis, nustatomas standartiniais laboratoriniais metodais, yra arba sumažėjęs, arba visiškai neaptinkamas, nepaisant hipofosfatemijos, fosfaturijos ir nefrogeninio cAMP padidėjimo šlapime. Parathormono tipo peptidas neseniai buvo išskirtas iš kai kurių navikų formų, susijusių su hiperkalcemija be metastazių kauluose. Šis peptidas yra žymiai didesnis nei natūrali parathormono molekulė, tačiau turi N-galinį savo grandinės fragmentą, kuris jungiasi prie parathormono receptorių kauluose ir inkstuose, imituodamas daugelį jo hormoninių poveikių. Šį parathormono tipo peptidą šiuo metu galima nustatyti standartiniais laboratoriniais rinkiniais. Gali būti, kad kitos peptido formos yra susijusios su atskirais žmogaus navikais. Taip pat yra tikimybė, kad kai kurie navikai (pvz., limfoma ar leomioblastoma) neįprastai sintetina aktyvų 1,25(OH)2-vitaminą D3, dėl kurio padidėja kalcio absorbcija žarnyne ir kalcio kiekis kraujyje, nors piktybiniams solidiniams navikams būdingas vitamino D kiekio kraujyje sumažėjimas.

Sarkoidozė

Sarkoidozė 20 % atvejų siejama su hiperkalcemija, o iki 40 % atvejų – su hiperkalciurija. Šie simptomai taip pat aprašyti sergant kitomis granulomatinėmis ligomis, tokiomis kaip tuberkuliozė, raupsai, beriliozė, histioplazmozė ir kokcidioidomikozė. Šiais atvejais hiperkalcemijos priežastis, matyt, yra nereguliuojamas per didelis mažo aktyvumo 25(OH)-vitamino Dg virsmas stipriu metabolitu 1,25(OH)2D3 dėl 1α-hidroksilazės ekspresijos granulomų mononuklearinėse ląstelėse.

Endokrininės ligos ir padidėjęs kalcio kiekis kraujyje

Daugelis endokrininių ligų taip pat gali pasireikšti esant vidutinio sunkumo hiperkalcemijai. Tai tireotoksikozė, hipotirozė, hiperkorticizmas, hipokorticizmas, feochromocitoma, akromegalija, somatotropino ir prolaktino perteklius. Be to, jei hormonų perteklius veikia daugiausia stimuliuodamas parathormono sekreciją, tai jų trūkumas lemia kaulų mineralizacijos procesų sumažėjimą. Be to, skydliaukės hormonai ir gliukokortikoidai turi tiesioginį osteorezorbcinį poveikį, stimuliuodami osteoklastų aktyvumą, sukeldami kalcio kiekio kraujyje padidėjimą.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vaistai

Tiazidiniai diuretikai skatina kalcio reabsorbciją ir taip padidina kalcio kiekį kraujyje.

Ličio preparatų poveikis nėra iki galo išaiškintas. Manoma, kad ličio sąveikauja tiek su kalcio receptoriais, mažindamas jų jautrumą, tiek tiesiogiai su prieskydinės liaukos ląstelėmis, ilgai vartojant stimuliuojant jų hipertrofiją ir hiperplaziją. Ličio taip pat sumažina tirocitų funkcinį aktyvumą, sukeldamas hipotirozę, kurioje dalyvauja ir kiti, hormoniniai, hiperkalcemijos mechanizmai. Šis šio elemento poveikis lėmė atskiros pirminės hiperparatiroidizmo formos – ličio sukelto hiperparatiroidizmo – nustatymą.

Vadinamasis pieno-šarmų sindromas, susijęs su dideliu kalcio ir šarmų pertekliumi su maistu, gali sukelti grįžtamą hiperkalcemiją. Paprastai kalcio kiekio kraujyje padidėjimas stebimas pacientams, kurie nekontroliuojamai gydo hiperacidinį gastritą ar pepsinę opą šarminiais vaistais ir šviežiu karvės pienu. Gali pasireikšti metabolinė alkalozė ir inkstų nepakankamumas. Protonų siurblio inhibitorių ir H2 blokatorių vartojimas žymiai sumažino šios būklės tikimybę. Įtarus pieno-šarmų sindromą, nereikėtų pamiršti apie galimą pepsinės opos (su nuolatine sunkia eiga), gastrinomos ir pirminio hiperparatiroidizmo derinį MEN 1 sindromo varianto arba Zollingerio-Elisono sindromo kontekste.

Jatrogeninės priežastys

Ilgalaikė imobilizacija, ypač visiška, sukelia hiperkalcemiją dėl pagreitėjusios kaulų rezorbcijos. Šis ne visai paaiškinamas poveikis susijęs su gravitacijos ir apkrovų skeletui nebuvimu. Padidėjęs kalcio kiekis kraujyje išsivysto per 1-3 savaites nuo lovos režimo pradžios dėl ortopedinių procedūrų (gipso įtvarų, skeleto tempimo), stuburo traumų ar neurologinių sutrikimų. Atnaujinus fiziologines apkrovas, kalcio apykaitos būklė normalizuojasi.

Jatrogeninės priežastys yra vitaminų D ir A perdozavimas, ilgalaikis tiazidinių diuretikų ir ličio preparatų vartojimas.

Hipervitaminozė D, kaip jau minėta aukščiau, sukelia hiperkalcemiją padidindama kalcio absorbciją žarnyne ir stimuliuodama osteorezorbciją, esant parathormonui.

Paveldimos ligos, sukeliančios hiperkalcemiją

Gerybinė šeiminė hipokalciurinė hiperkalcemija yra autosominiu dominantiniu būdu paveldima patologija, susijusi su kalciui jautrių receptorių mutacija, didinančia jų jautrumo slenkstį. Liga pasireiškia nuo gimimo, paveikia daugiau nei pusę kraujo giminaičių ir yra lengva, kliniškai nereikšminga. Sindromui būdinga hiperkalcemija (ryški), hipokalciurija (mažiau nei 2 mmol/parą), sumažėjęs kalcio klirenso ir kreatinino klirenso santykis (mažiau nei 1%), vidutiniškai padidėjęs arba viršijantis normą parathormono kiekis kraujyje. Kartais pasitaiko vidutinio sunkumo difuzinė prieskydinių liaukų hiperplazija.

Idiopatinė kūdikių hiperkalcemija yra retas genetinis sutrikimas, kuriam būdinga padidėjusi kalcio absorbcija žarnyne. Padidėjęs kalcio kiekis atsiranda dėl padidėjusio enterocitų receptorių jautrumo vitaminui D arba vitamino D intoksikacijos (dažniausiai per maitinančios motinos, vartojančios vitaminų papildus, organizmą).

Pirminio hiperparatiroidizmo ir kitų hiperkalcemijų diferencinė diagnozė dažnai yra rimta klinikinė problema, tačiau kai kurios esminės nuostatos leidžia smarkiai susiaurinti galimų patologijos priežasčių spektrą.

Visų pirma, reikėtų atsižvelgti į tai, kad pirminis hiperparatiroidizmas pasižymi nepakankamu parathormono kiekio kraujyje padidėjimu (nesuderinamu su padidėjusiu arba viršutine normalia ekstraląstelinio kalcio koncentracija). Be pirminio hiperparatiroidizmo, esant tretiniam hiperparatiroidizmui ir šeiminei hipokalciurinei hiperkalcemijai, galima nustatyti vienalaikį kalcio ir parathormono kiekio kraujyje padidėjimą. Tačiau antrinis ir atitinkamai vėlesnis tretinis hiperparatiroidizmas turi ilgą istoriją ir būdingą pradinę patologiją. Sergant šeimine hipokalciurine hiperkalcemija, sumažėja kalcio išsiskyrimas su šlapimu, ligos pobūdis yra šeiminis, ji prasideda anksti, yra didelis kalcio kiekis kraujyje su nedideliu parathormono kiekio kraujyje padidėjimu, kas yra netipiška pirminiam hiperparatiroidizmui.

Kitos hiperkalcemijos formos, išskyrus itin retą ektopinę parathormono sekreciją kitų organų neuroendokrininiuose navikuose, pasireiškia natūraliu parathormono kiekio kraujyje slopinimu. Esant humoralinei hiperkalcemijai piktybiniuose navikuose be metastazių kauluose, kraujyje galima aptikti į parathormoną panašų peptidą, o natūralaus parathormono lygis bus artimas nuliui.

Sergant daugeliu ligų, susijusių su padidėjusia kalcio absorbcija žarnyne, laboratorijoje galima nustatyti padidėjusį 1,25(OH)2-vitamino D3 kiekį kraujyje.

Kiti instrumentinės diagnostikos metodai leidžia aptikti pirminiam hiperparatiroidizmui būdingus kaulų, inkstų ir prieskydinių liaukų pokyčius, taip padedant jį atskirti nuo kitų hiperkalcemijos variantų.