Kancerogenai: kas jie ir kokie jie yra?

Navikų vystymasis yra kancerogeninių veiksnių ir organizmo sąveikos rezultatas. Pasak Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO), vėžys 80–90 % susijęs su aplinkos veiksniais. Kancerogenai nuolat veikia žmogaus organizmą visą gyvenimą.

Specifinių navikus sukeliančių veiksnių sąvokos iš pradžių atsirado profesinės patologijos srityje. Jos vystėsi palaipsniui ir patyrė reikšmingą evoliuciją. Iš pradžių, R. Virchowo idėjų apie dirginimo vaidmenį vėžio vystymesi dominavimo laikotarpiu, jiems buvo priskiriami įvairūs lėtinės žalos veiksniai, tiek mechaniniai, tiek cheminiai. Tačiau nuo XX a. pradžios, tobulėjant eksperimentinei onkologijai, chemijai, fizikai, virusologijai ir sistemingų epidemiologinių tyrimų dėka, atsirado aiškios, specifinės kancerogeninių veiksnių sąvokos.

PSO ekspertų komitetas pateikė tokį kancerogeno sąvokos apibrėžimą: „Kancerogenai yra medžiagos, galinčios sukelti arba paspartinti neoplazmos vystymąsi, nepriklausomai nuo jų veikimo mechanizmo ar poveikio specifiškumo laipsnio. Kancerogenai yra medžiagos, kurios dėl savo fizinių ar cheminių savybių gali sukelti negrįžtamus pokyčius ar pažeidimus tose genetinio aparato dalyse, kurios vykdo homeostatinę somatinių ląstelių kontrolę“ (PSO, 1979).

Dabar tvirtai nustatyta, kad navikus gali sukelti cheminiai, fiziniai ar biologiniai kancerogenai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Cheminiai kancerogenai

XX a. pradžioje K. Yamagiwa ir K. Ichikawa (1918 m.) pradėti eksperimentiniai įvairių sukėlėjų sukeliamų navikų tyrimai gyvūnams leido atrasti daugybę įvairių struktūrų cheminių junginių, kurie buvo vadinami blastomogeninėmis arba kancerogeninėmis medžiagomis.

Vienas iškiliausių šios problemos tyrėjų buvo E. Kennaway, kuris 1930-aisiais išskyrė benzo(a)pireną – pirmąjį iš šiuo metu žinomų cheminių kancerogenų aplinkoje. Tais pačiais metais T. Yoshida ir R. Kinosita atrado kancerogeninių aminoazo junginių grupę, o W. Heuperis pirmasis pademonstravo aromatinių aminų kancerogeniškumą. 1950-aisiais P. Magee ir J. Barnesas, o vėliau H. Druckrey ir kt. identifikavo kancerogeninių N-nitrozo junginių grupę. Tuo pačiu metu buvo įrodytas kai kurių metalų kancerogeniškumas, atskleistos atskirų natūralių junginių (aflatoksinų) ir vaistų kancerogeninės savybės. Šie eksperimentiniai tyrimai patvirtino epidemiologinių stebėjimų rezultatus apie navikų atsiradimą žmonėms.

Šiuo metu visi žinomi cheminiai kancerogenai skirstomi į klases pagal jų cheminę struktūrą.

1. Policikliniai aromatiniai angliavandeniliai (PAH).
2. Aromatiniai azo junginiai.
3. Aromatiniai amino junginiai.
4. Nitrozo junginiai ir nitraminai.
5. Metalai, metaloidai ir neorganinės druskos.

Priklausomai nuo jų poveikio organizmui pobūdžio, cheminiai kancerogenai skirstomi į tris grupes:

1. kancerogenai, sukeliantys navikus pirmiausia vartojimo vietoje;
2. nuotolinio selektyvaus poveikio kancerogenai, sukeliantys naviką viename ar kitame organe;
3. daugiafunkciniai kancerogenai, sukeliantys skirtingų morfologinių struktūrų ir įvairių organų navikų vystymąsi.

Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra (Lionas, Prancūzija), specializuota PSO įstaiga, apibendrino ir išanalizavo informaciją apie kancerogeninius veiksnius. Daugiau nei 70 agentūros išleistų tomų pateikia duomenis, rodančius, kad iš maždaug 1000 įtariamų kancerogeniškų veiksnių tik 75 medžiagos, pramoniniai pavojai ir kiti veiksniai įrodytai sukelia vėžį žmonėms. Patikimiausi įrodymai gauti iš ilgalaikių epidemiologinių didelių žmonių grupių stebėjimų daugelyje šalių, kurie parodė, kad sąlytis su medžiagomis pramoninėmis sąlygomis sukėlė piktybinių navikų susidarymą. Tačiau šimtų kitų medžiagų kancerogeniškumo žmonėms sukelimo įrodymai yra netiesioginiai, o ne tiesioginiai. Pavyzdžiui, tokios cheminės medžiagos kaip nitrozaminai ar benz(a)pirenas sukelia vėžį atliekant eksperimentus su daugeliu gyvūnų rūšių. Jų veikiamos normalios žmogaus ląstelės, kultivuojamos dirbtinėje aplinkoje, gali virsti piktybinėmis ląstelėmis. Nors šių įrodymų nepatvirtina statistiškai reikšmingas skaičius žmonių stebėjimų, tokių junginių kancerogeninis pavojus neabejotinas.

Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra parengė išsamią kancerogeniškumo veiksnių klasifikaciją. Pagal šią klasifikaciją visos cheminės medžiagos skirstomos į tris kategorijas. Pirmoji kategorija – medžiagos, kurios yra kancerogeniškos žmonėms ir gyvūnams (asbestas, benzenas, benzidinas, chromas, vinilchloridas ir kt.). Antroji kategorija – tikėtini kancerogenai. Ši kategorija savo ruožtu skirstoma į A pogrupį (didelės tikimybės kancerogenai), kurį sudaro šimtai medžiagų, kurios yra kancerogeniškos dviejų ar daugiau rūšių gyvūnams (aflatoksinas, benz(a)pirenas, berilis ir kt.), ir B pogrupį (mažos tikimybės kancerogenai), kuriems būdingos kancerogeninės savybės vienos rūšies gyvūnams (adriamicinas, chlorfenoliai, kadmis ir kt.). Trečioji kategorija – kancerogenai, medžiagos arba junginių grupės, kurių negalima klasifikuoti dėl duomenų trūkumo.

Šis medžiagų sąrašas šiuo metu yra įtikinamiausias tarptautinis dokumentas, kuriame pateikiami duomenys apie kancerogenines medžiagas ir jų kancerogeninio pavojaus žmonėms įrodymų laipsnį.

Nepriklausomai nuo struktūros ir fizinių bei cheminių savybių, visi cheminiai kancerogenai turi daug bendrų veikimo bruožų. Visų pirma, visiems kancerogenams būdingas ilgas latentinis veikimo laikotarpis. Būtina atskirti tikrąjį, arba biologinį, ir klinikinį latentinį laikotarpius. Ląstelių piktybiškumas neprasideda nuo jų sąlyčio su kancerogenu momento. Cheminiai kancerogenai organizme patiria biotransformacijos procesus, dėl kurių susidaro kancerogeniniai metabolitai, kurie, prasiskverbę į ląstelę, sukelia gilius sutrikimus, kurie užsifiksuoja jos genetiniame aparate ir sukelia ląstelės piktybiškumą.

Tikrasis, arba biologinis, latentinis laikotarpis yra laikotarpis nuo kancerogeninių metabolitų susidarymo organizme iki nekontroliuojamo piktybinių ląstelių dauginimosi pradžios. Paprastai vartojama klinikinio latentinio laikotarpio sąvoka, kuri yra žymiai ilgesnė nei biologinis. Jis apskaičiuojamas kaip laikas nuo sąlyčio su kancerogeniniu agentu pradžios iki klinikinio naviko aptikimo.

Antras reikšmingas kancerogenų veikimo modelis yra „dozės, laiko ir poveikio“ santykis: kuo didesnė vienkartinė medžiagos dozė, tuo trumpesnis latentinis laikotarpis ir tuo didesnis navikų dažnis.

Kitas kancerogenų veikimo modelis yra morfologinių pokyčių, vykstančių prieš vėžio vystymąsi, stadijos. Šios stadijos apima difuzinę netolygią hiperplaziją, židininius proliferacijos atvejus, gerybinius ir piktybinius navikus.

Cheminiai kancerogenai pagal savo pobūdį skirstomi į dvi grupes. Didžioji dauguma kancerogeninių cheminių junginių yra antropogeninės kilmės, jų atsiradimas aplinkoje susijęs su žmogaus veikla. Šiuo metu žinoma daug technologinių operacijų, kurių metu, pavyzdžiui, gali susidaryti dažniausiai pasitaikantys kancerogenai – policikliniai aromatiniai angliavandeniliai. Tai pirmiausia procesai, susiję su kuro ir kitų organinių medžiagų degimu ir terminiu apdorojimu.

Antroji grupė – tai natūralūs kancerogenai, nesusiję su pramonine ar kita žmogaus veikla. Tai apima kai kurių augalų atliekas (alkaloidus) arba pelėsinius grybus (mikotoksinus). Taigi, aflatoksinai yra atitinkamų mikroskopinių pelėsinių grybų metabolitai, kurie parazituoja ant įvairių maisto produktų ir pašarų.

Anksčiau buvo manoma, kad aflatoksinus gaminantys grybai aptinkami tik tropinėse ir subtropinėse šalyse. Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, šių grybų, taigi ir maisto užterštumo aflatoksinais, potencialus pavojus yra beveik visuotinis, išskyrus šalto klimato šalis, tokias kaip Šiaurės Europa ir Kanada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fizikiniai kancerogenai

Tai apima šiuos kancerogenus:

• įvairių tipų jonizuojanti spinduliuotė (rentgeno spinduliai, gama spinduliai, atomo elementariosios dalelės – protonai, neutronai, alfa, beta dalelės ir kt.);
• ultravioletinė spinduliuotė;
• mechaninė audinių trauma.

Reikėtų pažymėti, kad dar prieš cheminių kancerogenų atradimą, 1902 m. E. Friebenas aprašė rentgeno spindulių sukeltą odos vėžį žmonėms, o 1910 m. J. Clunet pirmasis gavo navikų gyvūnams, naudodamas rentgeno spinduliuotę. Vėlesniais metais daugelio radiobiologų ir onkologų, įskaitant buitinius, pastangomis buvo nustatyta, kad navikų susidarymą sukelia ne tik įvairios dirbtinai sukeltos jonizuojančiosios spinduliuotės rūšys, bet ir natūralūs šaltiniai, įskaitant saulės ultravioletinę spinduliuotę.

Šiuolaikinėje literatūroje fiziniais aplinkos kancerogenais laikomi tik radiacijos veiksniai – visų rūšių ir rūšių jonizuojanti spinduliuotė ir saulės ultravioletinė spinduliuotė.

Kancerogenezę laikant daugiapakopiu procesu, susidedančiu iš inicijavimo, skatinimo ir progresavimo, nustatyta, kad jonizuojančioji spinduliuotė yra silpnas mutagenas protoonkogenų aktyvavime, o tai gali būti svarbu ankstyvosiose kancerogenezės stadijose. Tuo pačiu metu jonizuojančioji spinduliuotė yra labai efektyvi deaktyvuojant naviko slopinamuosius genus, o tai svarbu naviko progresavimui.

Biologiniai kancerogenai

Klausimas apie virusų vaidmenį navikų etiologijoje iškilo XX amžiaus pradžioje. 1910 m. P. Rous pirmasis persodino naviką paukščiams su ląstelių neturinčiu filtratu ir tai paaiškino naviko viruso buvimu, taip patvirtindamas A. Borrelio ir dar ankstesnių autorių poziciją dėl virusų kaip vėžio priežasties.

Šiuo metu žinoma, kad 30 % visų vėžio atvejų sukelia virusai, įskaitant žmogaus papilomos virusus. Žmogaus papilomos virusas aptinkamas 75–95 % gimdos kaklelio plokščialąstelinės karcinomos atvejų. Keletas žmogaus papilomos viruso tipų buvo rasti invazinio burnos ertmės, burnos ertmės, gerklų ir nosies ertmės vėžio navikuose. 16 ir 18 tipų žmogaus papilomos virusai vaidina svarbų vaidmenį galvos ir kaklo vėžio kancerogenezėje, ypač burnos ertmės ir ryklės vėžio (54 %) ir gerklų vėžio (38 %) atvejais. Mokslininkai tiria herpeso viruso ir limfomų, Kapoši sarkomos bei hepatito B ir C virusų ir kepenų vėžio ryšį.

Tačiau vėžio dažnis yra daug mažesnis nei virusinių infekcijų dažnis. Tai rodo, kad vien virusų buvimas nėra pakankamas navikinio proceso vystymuisi. Taip pat būtini tam tikri ląstelių pokyčiai arba šeimininko imuninės sistemos pokyčiai. Todėl dabartiniame onkologijos ir onkovirusologijos vystymosi etape reikėtų manyti, kad onkogeniniai virusai klinikiniu požiūriu nėra infekciniai. Virusai, kaip ir cheminiai bei fizikiniai kancerogenai, atlieka tik egzogeninių signalų funkciją, veikiančią endogeninius onkogenus – genus, kontroliuojančius ląstelių dalijimąsi ir diferenciaciją. Su vėžio vystymusi susijusių virusų molekulinė analizė parodė, kad jų funkcija bent iš dalies susijusi su slopinamųjų baltymų, reguliuojančių ląstelių augimą ir apoptozę, kodavimo pokyčiais.

Onkogeniškumo požiūriu virusai gali būti skirstomi į „tikrai onkogeninius“ ir „potencialiai onkogeninius“. Pirmieji, nepriklausomai nuo sąveikos su ląstele sąlygų, sukelia normalių ląstelių transformaciją į navikines ląsteles, t. y. yra natūralūs, natūralūs piktybinių navikų patogenai. Prie jų priskiriami RNR turintys onkogeniniai virusai. Antroji grupė, apimanti DNR turinčius virusus, gali sukelti ląstelių transformaciją ir piktybinių navikų susidarymą tik laboratorinėmis sąlygomis ir gyvūnams, kurie nėra natūralūs, natūralūs šių virusų nešiotojai („šeimininkai“).

Iki septintojo dešimtmečio pradžios L. A. Zilberas suformulavo galutinę virogenetinę hipotezę, kurios pagrindinė postulatas yra viruso ir normalios ląstelės genomų fizinės integracijos idėja, t. y. kai onkogeninis virusas patenka į užkrėstą ląstelę, pirmasis įveda savo genetinę medžiagą į šeimininko ląstelės chromosomą, tapdamas jos neatsiejama dalimi – „genomu“ arba „genų baterija“, taip sukeldamas normalios ląstelės transformaciją į naviko ląstelę.

Šiuolaikinė virusinės karcinogenezės schema yra tokia:

1. virusas patenka į ląstelę; jo genetinė medžiaga joje fiksuojama fiziškai integruojantis su ląstelės DNR;
2. viruso genome yra specifinių genų – onkogenų, kurių produktai yra tiesiogiai atsakingi už normalios ląstelės transformaciją į naviko ląstelę; tokie genai, kaip integruoto viruso genomo dalis, turi pradėti veikti susidarant specifinei RNR ir onkoproteinams;
3. Onkoproteinai – onkogenų produktai – veikia ląstelę taip, kad ji praranda jautrumą jos dalijimąsi reguliuojantiems veiksniams ir tampa navikinė bei pagal kitas fenotipines savybes (morfologines, biochemines ir kt.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]