Kaulų čiulpų hematopoetinės kamieninės ląstelės ir kaulų čiulpų transplantacija

Ląstelių transplantacija prasidėjo ne nuo embrioninių kamieninių ląstelių darinių, o nuo kaulų čiulpų ląstelių transplantacijos. Pirmieji eksperimentinės kaulų čiulpų transplantacijos tyrimai beveik prieš 50 metų prasidėjo nuo gyvūnų išgyvenamumo visiško apšvitinimo metu, po kurio sekė kaulų čiulpų hematopoetinių ląstelių infuzija, analizės. Klinikoje buvo tiriamas singeninės kaulų čiulpų transplantacijos veiksmingumas gydant ūminę leukemiją, atsparią radiochemoterapijai, ir pirmą kartą buvo atliktas plataus masto pacientų, sergančių ūminėmis leukemijos formomis, kuriems buvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija iš HLA identiškų giminingų donorų, tyrimas. Net ir tada septyniais ūminės mieloblastinės leukemijos ir šešiais ūminės limfoblastinės leukemijos atvejais, atlikus kaulų čiulpų alotransplantaciją, buvo pasiekta visiška remisija, kuri truko 4,5 metų netaikant palaikomojo gydymo. Šešiems pacientams, sergantiems ūmia mieloidine leukemija, ligos nepaveiktas išgyvenamumas po vienos kaulų čiulpų alotransplantacijos viršijo 10 metų.

Vėliau buvo pakartotinai atlikta retrospektyvinė kaulų čiulpų alotransplantacijos rezultatų analizė. Kalifornijos universiteto Los Andžele atliktame tyrime buvo lyginamas kaulų čiulpų alotransplantacijos ir didelės dozės citozino-arabinozido gydymo veiksmingumas sergant ūmine mieloidine leukemija I remisijos fazėje (15–45 metų pacientams). Po kaulų čiulpų alotransplantacijos pastebėtas mažesnis recidyvų dažnis (40 %, palyginti su 71 %), tačiau patikimų tarpgrupinių skirtumų tarp išgyvenamumo be recidyvų ir bendro išgyvenamumo neužregistruota. Vėliau nustatyta, kad ligos fazė kaulų čiulpų transplantacijos metu yra vienas iš svarbiausių veiksnių, lemiančių išgyvenamumą po transplantacijos. Kanados mokslininkų tyrimai parodė, kad kaulų čiulpų transplantacija lėtinės fazės metu duoda daug geresnių rezultatų nei lėtinės mieloidinės leukemijos akceleracijos ar blastinės krizės metu.

J. Reiffers ir kt. (1989 m.) atliktame perspektyviniame atsitiktinių imčių tyrime buvo gauti pirmieji įrodymais pagrįsti kaulų čiulpų alotransplantacijos pranašumai, palyginti su hemoblastozių gydymu tik chemoterapiniais vaistais – trisdešimties mėnesių išgyvenamumas be recidyvų pacientams po alogeninių kaulų čiulpų transplantacijos buvo 4 kartus didesnis. Tuomet buvo pateikti duomenys apie ilgalaikę remisiją 50 % pacientų, sergančių ūmine mieloblastine leukemija dėl kaulų čiulpų alotransplantacijos ir anksčiau atsparūs bent 2 indukcinės chemoterapijos ciklams.

Tuo pačiu metu beveik visuose tyrimuose kaulų čiulpų alotransplantacijos rezultatai lėtinės mieloidinės leukemijos blastinės krizės metu buvo neigiami. Tokiems pacientams išgyvenamumas be recidyvų po kaulų čiulpų alotransplantacijos sparčiai ir laipsniškai mažėjo ir atitinkamai siekė 43, 18 ir 11 % per 100 dienų, 1 metus ir 3 metus, o ligos atsinaujinimo tikimybė per 2 metus siekė 73 %. Nepaisant to, kaulų čiulpų alotransplantacija suteikia pacientui, nors ir nedidelę, gyvenimo galimybę, o net kombinuota chemoterapija visiškai negali užtikrinti ilgalaikio šios kategorijos pacientų išgyvenimo. Vėliau buvo įrodyta, kad kartais atliekant chemoterapiją lėtinei mieloidinei leukemijai limfoidinio tipo blastinės krizės fazėje, galima pasiekti trumpalaikę remisiją. Jei per šį laikotarpį atliekama alogeninė kaulų čiulpų transplantacija, išgyvenamumo po transplantacijos tikimybė padidėja iki 44 %.

Tyrimas, kurio metu buvo tirti veiksniai, darantys įtaką lėtine mieloidine leukemija sergančių pacientų išgyvenamumui ir atkryčio dažniui po alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos lėtinėje fazėje, leido daryti išvadą, kad geriausi rezultatai pasiekiami, kai paciento amžius yra jaunesnis nei 30 metų, kaulų čiulpų transplantacija atlikta per 2 metus nuo diagnozės nustatymo, taip pat pacientės ir donorės lytis yra moteris. Esant tokioms ikitransplantacinėms charakteristikoms, 6–8 metų išgyvenamumas be atkryčio siekia 75–80 %, o ligos atkryčio tikimybė neviršija 10–20 %. Tačiau akceleracijos fazės metu, atliekant kaulų čiulpų alotransplantaciją, pacientų išgyvenamumas po transplantacijos smarkiai sumažėja, o tai susiję tiek su atkryčio dažnio padidėjimu, tiek su mirtingumo, kurį nesukėlė hemoblastozės atkrytis, padidėjimu.

Kitas gana didelis atsitiktinių imčių prospektyvinis tyrimas buvo atliktas 1995 m. EORTC ir GIMEMA grupių. Lyginamosios analizės objektas buvo kaulų čiulpų alotransplantacijos ir konsoliduojančios didelės dozės chemoterapijos citozino arabinozidu ir daunorubicinu rezultatai. Prieš kaulų čiulpų transplantaciją buvo atliktas mieloabliacinis kondicionavimas dviem variantais: ciklofosfamidas + visiškas apšvitinimas ir busulfanas + ciklofosfamidas. Ketverių metų išgyvenamumas be recidyvų po kaulų čiulpų alotransplantacijos buvo 55 %, po autotransplantacijos – 48 %, po didelės dozės chemoterapijos – 30 %. Ligos recidyvo rizika po kaulų čiulpų alotransplantacijos buvo žymiai mažesnė – tiek palyginti su autotransplantacija, tiek palyginti su chemoterapija (atitinkamai 24, 41 ir 57 %). Bendro išgyvenamumo reikšmingų skirtumų tarp grupių nebuvo, nes visais recidyvų atvejais po chemoterapijos buvo atliktas intensyvus antirecidyvinis gydymas, o pasiekus remisiją II, atlikta kaulų čiulpų ląstelių autotransplantacija.

Toliau buvo tobulinami hemoblastozių gydymo metodai. A. Mitus ir kt. (1995) pranešė apie suaugusių pacientų, sergančių ūmine mieloblastine leukemija, gydymo rezultatus, kuriems buvo atlikta remisijos indukcija ir konsolidacija didelėmis citozino-arabinosido dozėmis, o vėliau atlikta kaulų čiulpų alo- arba autotransplantacija. Nepriklausomai nuo transplantacijos tipo, ketverių metų išgyvenamumas be recidyvų buvo 62%. Tuo pačiu metu recidyvų dažnis buvo žymiai didesnis pacientams, kuriems buvo atlikta kaulų čiulpų autotransplantacija.

Palaipsniui plėtėsi ir antirecidyvinio gydymo galimybės. Apibendrinant adaptyviosios imunoterapijos su kaulų čiulpų donorų limfocitais rezultatus, paaiškėjo didelis jos veiksmingumas gydant lėtinę mieloidinę leukemiją. Adaptyviosios imunoterapijos taikymas citogenetinio recidyvo fone lėmė visišką remisiją 88 % pacientų, o po kaulų čiulpų donorų limfocitų infuzijos hematologinio recidyvo fone visiška remisija buvo sukelta 72 % pacientų. Penkerių metų išgyvenamumo tikimybė taikant adaptyviąją terapiją buvo atitinkamai 79 ir 55 %.

Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės išplėstiniame tyrime, kuriame dalyvavo 1114 suaugusių pacientų, buvo tirta onkohematologinių ligų po transplantacijos dinamika po kaulų čiulpų alo- ir autotransplantacijos. Apskritai nustatyta didesnė išgyvenamumas be recidyvų ir mažesnė recidyvų rizika po kaulų čiulpų alotransplantacijos. Vėliau buvo atlikta išsami retrospektyvinė kaulų čiulpų ląstelių auto- ir alotransplantacijos veiksmingumo hemoblastozėse analizė. Priklausomai nuo blastinių ląstelių citogenetinių anomalijų, pacientai buvo suskirstyti į grupes, turinčias mažą, standartinę ir didelę recidyvų riziką. Tiriamųjų grupių pacientų išgyvenamumas be recidyvų po kaulų čiulpų alotransplantacijos buvo atitinkamai 67, 57 ir 29 %. Po kaulų čiulpų autotransplantacijos, atliktos standartinės ir didelės rizikos grupių pacientams, išgyvenamumas be recidyvų buvo mažesnis - 48 ir 21 %. Remiantis gautais duomenimis, manoma, kad tikslinga atlikti kaulų čiulpų alotransplantaciją I remisijos metu standartinės ir didelės rizikos grupių pacientams. Tuo pačiu metu pacientams, kuriems yra prognoziškai palankus kariotipas, autorius rekomenduoja atidėti kaulų čiulpų transplantaciją iki I recidyvo pradžios arba II remisijos pasiekimo.

Tačiau kaulų čiulpų alotransplantacijos rezultatai ūminės mieloidinės leukemijos atveju, kai nėra I remisijos, negali būti laikomi patenkinamais. Trejų metų išgyvenamumo be recidyvo po transplantacijos tikimybė, esant negydytam I recidyvui, yra tik 29–30 %, o II remisijos metu – 22–26 %. Kadangi remisija taikant chemoterapiją gali būti pasiekta ne daugiau kaip 59 % pacientų, sergančių ūmine mieloidine leukemija, kaulų čiulpų alotransplantacija leidžiama ankstyvojo I recidyvo metu, nes šis žingsnis vis dar gali pagerinti išgyvenamumą. Kad kaulų čiulpų alotransplantaciją būtų galima atlikti pasireiškus pirmiesiems recidyvo požymiams, visiems pacientams būtina atlikti HLA tipavimą iš karto po I remisijos pasiekimo. Rečiau kaulų čiulpų alotransplantacija naudojama I remisijai įtvirtinti sergant ūmine limfoblastine leukemija. Tačiau alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos atlikimas suaugusiems pacientams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija, kai chemoterapijos metu yra didelė recidyvo rizika, gali padidinti trejų ir penkerių metų išgyvenamumą be recidyvo iki 34 ir 62 %.

Net ir esant tokiam itin nepalankiam hemoblastozės variantui kaip Ph teigiama ūminė limfoblastinė leukemija, kai indukuotos remisijos trukmė neviršija vienerių metų, kaulų čiulpų alotransplantacijos taikymas remisijos I įtvirtinimui žymiai pagerina gydymo rezultatus: trejų metų išgyvenamumas be recidyvų padidėja iki 60 %, o recidyvų dažnis sumažėja iki 9 %. Todėl pacientams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija, kuriems būdingi nepalankūs prognostiniai požymiai, rodantys didelę recidyvų riziką, patartina atlikti kaulų čiulpų alotransplantaciją I remisijos metu. Suaugusiems pacientams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija II remisijos metu arba prasidėjus recidyvui, kaulų čiulpų alotransplantacijos rezultatai buvo žymiai blogesni: trejų ir penkerių metų išgyvenamumas be recidyvų buvo mažesnis nei 10 %, o recidyvų dažnis siekė 65 %.

Ankstyvo ūminės limfoblastinės leukemijos atsinaujinimo, įvykusio tęsiamos palaikomosios chemoterapijos metu arba netrukus po jos nutraukimo, atveju pacientams reikia nedelsiant atlikti kaulų čiulpų alotransplantaciją, nesikreipiant į antros eilės chemoterapiją (siekiant sumažinti citotoksinų kaupimąsi kraujyje). Ūminės limfoblastinės leukemijos atsinaujinimo po ilgos I remisijos atvejais reikia stengtis sukelti II remisiją, kuri padidins vėlesnės alotransplantacijos veiksmingumą.

Alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos efektyvumą galima padidinti optimizuojant kondicionavimo metodus. I. Demidova ir kt. (2003) ruošdami pacientus, sergančius leukemija, kaulų čiulpų transplantacijai naudojo kondicionavimą, pagrįstą nuosekliu busulfano vartojimu 8 mg/kg doze, kuri sukelia pakankamai gilų mielosupresiją. Autorių gauti duomenys rodo, kad busulfano vartojimas užtikrina sėkmingą donoro kaulų čiulpų prigijimą daugumai pacientų, sergančių hemoblastoze. Prigijimo stoka pastebėta tik dviem atvejais. Pirmuoju atveju transplantato atmetimas buvo susijęs su nedideliu perpiltų kraujodaros progenitorinių ląstelių skaičiumi (1,2 x 108/kg). Antruoju atveju aptikti dideli anti-HLA antikūnai. Visiems pacientams transplantato prigijimo dinamika pirmiausia priklausė nuo pradinio naviko masės tūrio. Laipsniškas transplantato atmetimas pastebėtas tais atvejais, kai recipiento kaulų čiulpuose aptikta daugiau nei 20 % blastinių ląstelių.

Naujų vaistų, galinčių reikšmingai slopinti imunosupresiją be reikšmingo kraujodaros slopinimo (pavyzdžiui, fludarabino), atsiradimas leidžia žymiai padidinti alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos terapinį veiksmingumą, sumažinant ankstyvą mirtingumą, kuris dažnai atsiranda dėl didelio prieš transplantaciją naudojamų preparatų toksiškumo.

Reikėtų pabrėžti, kad kaulų čiulpų alotransplantacijos veiksmingumą labai riboja leukemijos recidyvas, ypač pacientams, sergantiems vėlyvomis ligos stadijomis (antroji ir vėlesnės ūminės leukemijos remisijos, lėtinės mieloidinės leukemijos akceleracijos fazė). Šiuo atžvilgiu daug dėmesio skiriama veiksmingiausių po transplantacijos atsinaujinimo gydymo metodų paieškai. Pirmasis žingsnis gydant ankstyvą recidyvą alogeninių kaulų čiulpų recipientams, jei nėra sunkios transplantato prieš šeimininką reakcijos, yra staigus imunosupresinio gydymo nutraukimas, nutraukiant ciklosporino A vartojimą. Kai kuriems pacientams, sergantiems lėtine mieloidine leukemija ir ūmine hemoblastoze, imunosupresijos nutraukimas gali pagerinti ligos eigą, nes besivystanti transplantato prieš šeimininką reakcija sustabdo leukemijos progresavimą. Tačiau daugeliu atvejų visas ligos recidyvo vaizdas diktuoja neatidėliotino citostatinio gydymo poreikį. Šiuo atveju svarbus veiksnys, lemiantis chemoterapijos rezultatus, yra intervalas tarp kaulų čiulpų transplantacijos ir hemoblastozės recidyvo pradžios.

Intensyviausias bandymas išnaikinti naviko kloną yra antroji kaulų čiulpų transplantacija, atliekama dėl leukemijos atsinaujinimo. Tačiau net ir šiuo atveju gydymo sėkmė labai priklauso nuo laiko intervalo tarp pirmosios kaulų čiulpų transplantacijos ir ligos atsinaujinimo požymių atsiradimo. Be to, didelę reikšmę turi ankstesnės chemoterapijos intensyvumas, ligos fazė ir bendra paciento būklė. Antroji kaulų čiulpų transplantacija, atlikta praėjus mažiau nei metams po pirmosios, pasižymi dideliu mirtingumu, tiesiogiai susijusiu su transplantacija. Tuo pačiu metu trejų metų išgyvenamumas be atsinaujinimo neviršija 20 %. Pacientams, kuriems pasireiškė atsinaujinimas po singeninės arba autologinės kaulų čiulpų transplantacijos, kartais sėkmingai atliekama antroji alogeninė kaulų čiulpų transplantacija iš HLA identiško brolio ar sesers, tačiau net ir šiais atvejais pastebimos sunkios toksinės komplikacijos, susijusios su parengiamojo gydymo režimu.

Šiuo atžvilgiu kuriami hemoblastozių recidyvų gydymo metodai, pagrįsti adaptyviosios imunoterapijos taikymu. Remiantis H. Kolb ir kt. (1990) klinikiniu tyrimu, pacientams, sergantiems hematologiniu lėtinės mielogeninės leukemijos recidyvu, atsiradusiu po kaulų čiulpų alotransplantacijos, visišką citogenetinę remisiją galima sukelti perpylus donorų kaulų čiulpų limfocitus, netaikant chemoterapijos ar spindulinės terapijos. „Transplantato prieš leukemiją“ efektas po donorų kaulų čiulpų limfocitų perpylimo taip pat aprašytas ūminės leukemijos atveju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kaulų čiulpų transplantaciją įtakojantys veiksniai

Tarp neigiamų prognostinių veiksnių, turinčių įtakos kaulų čiulpų alotransplantacijos rezultatams pacientams, sergantiems ūmine mieloidine leukemija, būtina atkreipti dėmesį į paciento amžių, didelę leukocitozę ligos diagnozės metu, M4-M6 buvimą (pagal FAB klasifikacijos variantus), ilgą ligos laikotarpį iki kaulų čiulpų transplantacijos, taip pat ilgą remisijos nebuvimą. Daugelio specialistų vertinimu, perspektyviausias po transplantacijos atsinaujinančių atvejų gydymo metodas yra adaptyvi imunoterapija, naudojant kaulų čiulpų donorų limfocitus, ypač leukemijos atsinaujinimo atveju pirmaisiais metais po kaulų čiulpų transplantacijos, nes šiuo laikotarpiu intensyvi chemoterapija lydima itin didelio mirtingumo.

Pacientams, kuriems liga atsinaujina vėliau nei po metų po kaulų čiulpų transplantacijos, dažniau gali būti sukeliamos pakartotinės remisijos. Tačiau šių gydymo rezultatų negalima laikyti patenkinamais dėl trumpos pasiektos remisijos trukmės. Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės retrospektyvus tyrimas parodė, kad standartinė chemoterapija leidžia pasiekti pakartotinę remisiją 40 % pacientų, sergančių ūmine leukemija, tačiau jos trukmė neviršija 8–14 mėnesių. Tik 3 % pacientų remisijos laikotarpis trunka ilgiau nei 2 metus.

Po transplantacijos atsinaujinus pacientams, sergantiems ūmine leukemija, adaptyviosios imunoterapijos rezultatai taip pat pablogėja – tik 29 % pacientų, sergančių ūmine mieloblastine leukemija, ir tik 5 % pacientų, sergančių ūmine limfoblastine leukemija, galima sukelti remisiją perpilant donorų limfocitus. Tuo pačiu metu pacientų, sergančių ūmine mieloblastine leukemija, penkerių metų išgyvenamumo tikimybė yra 15 %, o tarp pacientų, sergančių ūmine limfoblastine leukemija, šis hemoblastozių gydymo veiksmingumo rodiklis neviršija 2 metų. Ypač sunku pasiekti remisiją leukemijos atsinaujinimo atveju per 100 dienų po kaulų čiulpų transplantacijos, kurią visada lydi itin didelis mirtingumas, nes chemoterapija tokiems pacientams sukelia sunkias toksines komplikacijas dėl prieš transplantaciją taikomo kondicionavimo, taip pat dėl didelio neseniai persodintų kaulų čiulpų jautrumo citostatikams.

Iš principo hemoblastozių gydymo strategija turėtų būti nukreipta į patologinio klono eliminavimą, kas, deja, ne visada įmanoma. Visų pirma, lėtinei mieloidinei leukemijai gydyti šiuo metu taikomi trys skirtingi taktiniai metodai: chemoterapija, interferono arba gleevec terapija ir kaulų čiulpų alotransplantacija. Chemoterapija gali tik sumažinti naviko tūrį. Rekombinantinis interferonas ir gleevec gali žymiai apriboti leukeminio klono dydį (citogenetinis pagerėjimas stebimas 25–50 % pacientų) ir net visiškai pašalinti patologinį kloną 5–15 %, o kai kuriais duomenimis – 30 % pacientų, tai patvirtina tiek citogenetinių, tiek molekulinės biologijos tyrimų rezultatai. Kaulų čiulpų alotransplantacija gydant lėtinę mieloidine leukemija sergančius pacientus pirmą kartą buvo panaudota aštuntajame dešimtmetyje. 1979 m. A. Fefer ir bendraautoriai pranešė apie singeninės kaulų čiulpų transplantacijos rezultatus 4 pacientams, sergantiems lėtine mieloidine leukemija. Leukeminis klonas buvo sėkmingai eliminuotas visiems pacientams. 1982 m. A. Fefer pateikė duomenis apie singeninės kaulų čiulpų transplantacijos rezultatus 22 pacientams, iš kurių 12 pacientų buvo atlikta transplantacija lėtinėje ligos fazėje. Penki iš jų išgyveno nuo 17 iki 21 metų po kaulų čiulpų transplantacijos be lėtinės mieloidinės leukemijos atkryčio (tačiau iki šiol mokslinėje literatūroje nėra pranešimų apie jų mirtį). Vienam pacientui išgyvenamumas be atkryčio siekė 17,5 metų po pirmosios ir dar 8 metus po antrosios kaulų čiulpų transplantacijos, atliktos dėl ligos atkryčio.

Klausimas dėl kaulų čiulpų alotransplantacijos laiko lėtinės mieloidinės leukemijos atveju išlieka ne tik aktualus, bet ir prieštaringas. Iš dalies taip yra dėl to, kad nebuvo atlikta atsitiktinių imčių tyrimų, kuriuose būtų vertinamas kaulų čiulpų transplantacijos veiksmingumas, palyginti su chemoterapija arba interferono ir Gleevec terapija. L. Mendelejeva (2003) pažymi, kad chemoterapija beveik visiems pacientams užtikrina komfortišką išgyvenamumą 2–4 metus. Gydymas interferonu ir Gleevec (ilgalaikis ir brangus) lydimas tam tikro diskomforto (gripo tipo sindromas, depresija ir kt.). Be to, dar nėra išaiškinta, ar įmanoma visiškai nutraukti vaistų vartojimą pasiekus citogenetinį poveikį. Kaulų čiulpų alotransplantacija taip pat yra brangus gydymas ir ją lydi nemažai sunkių komplikacijų. Tačiau alogeninė kaulų čiulpų transplantacija šiuo metu yra vienintelis lėtinės mielogeninės leukemijos* gydymo metodas, kurio pagalba galima pasiekti biologinį išgydymą, pašalinant patologinių ląstelių kloną.

Keliuose tyrimuose buvo lyginamas alotransplantacijos, chemoterapijos ir autologinės kaulų čiulpų transplantacijos veiksmingumas. Daugumoje tyrimų atsitiktinė atranka kaulų čiulpų transplantacijai buvo nustatyta atsižvelgiant į HLA identiško donoro prieinamumą. Nesant tokio donoro, pacientams buvo taikoma chemoterapija arba autologinė kaulų čiulpų transplantacija. Perspektyviame, dideliame ūminės limfoblastinės leukemijos I remisijos gydymo rezultatų tyrime penkerių metų išgyvenamumo be recidyvų po kaulų čiulpų alotransplantacijos tikimybė nesiskyrė nuo pacientų, kuriems buvo taikoma chemoterapija arba autologinė kaulų čiulpų transplantacija. Tačiau atlikus diskriminantinę gydymo rezultatų analizę, atsižvelgiant į prognostinius veiksnius (Rh teigiamą ūminę limfoblastinę leukemiją, amžių virš 35 metų, leukocitozės lygį diagnozės nustatymo metu ir laiką, reikalingą remisijai pasiekti), paaiškėjo reikšmingi penkerių metų išgyvenamumo skirtumai tarp pacientų, kuriems buvo atlikta alogeninė (44 %) arba autologinė (20 %) kaulų čiulpų transplantacija, ir pacientų, kuriems buvo taikoma chemoterapija (20 %).

N. Chao ir kt. (1991) darbe kriterijai, skirti atlikti kaulų čiulpų alotransplantaciją pacientams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija I remisijos fazėje, taip pat buvo leukocitozė ir ekstrameduliniai pažeidimai ligos pradžioje – t (9, 22), t (4, 11), t (8, 14), amžius virš 30 metų ir, be to, remisijos nebuvimas po pirmojo indukcinio chemoterapijos kurso etapo. Daugumai pacientų kaulų čiulpų alotransplantacija buvo atlikta per pirmuosius 4 mėnesius po remisijos pasiekimo. Vidutiniškai stebint beveik devynerius metus, išgyvenamumas be recidyvų po transplantacijos buvo 61 %, o recidyvų – 10 %.

Taigi, alogeninė kaulų čiulpų transplantacija yra gana efektyvus kraujodaros sistemos navikinių ligų gydymo metodas. Įvairių autorių teigimu, pacientų, sergančių hemoblastoze ir kuriems atlikta kaulų čiulpų transplantacija, ilgalaikis išgyvenamumas, priklausomai nuo rizikos grupės, yra nuo 29 iki 67 %. Šio tipo terapija ne tik turi stiprų citostatinį (radiomimetinį) poveikį naviko ląstelėms, bet ir sukelia „transplantato prieš leukemiją“ reakcijos atsiradimą, kuri pagrįsta vis dar neaiškiu likusio naviko klono imunologinio išstūmimo mechanizmu. Pastaraisiais metais šis reiškinys įgauna pagrindinį vaidmenį užtikrinant priešnavikinį poveikį kaulų čiulpų transplantacijos metu.

Kai kurių tyrimų rezultatai rodo, kad kaulų čiulpų alotransplantacija gali pagerinti būklę net ir tais atvejais, kai chemoterapija negali sukelti remisijos. Visų pirma, A. Zander ir kt. (1988) pranešė apie teigiamus gydymo rezultatus trims iš devynių pacientų, sergančių ūmine mieloidine leukemija, kuriems po nesėkmingos remisijos indukcijos buvo atlikta kaulų čiulpų alotransplantacija. Reikėtų pažymėti, kad požiūris į kaulų čiulpų alotransplantaciją sergant ūmine mieloidine leukemija pastaraisiais metais labai pasikeitė. Šis gydymo metodas, anksčiau taikytas tik pacientams, sergantiems refrakterine leukemija, dabar perėjo į intensyvaus visiškos ūminės mieloidinės leukemijos remisijos įtvirtinimo sritį. Nuo devintojo dešimtmečio pradžios visi paskelbti klinikiniai tyrimai parodė, kad kaulų čiulpų alotransplantacija yra veiksmingiausia terapija pacientams, sergantiems ūmine mieloidine leukemija I remisijos metu (jei yra HLA identiškas giminingas donoras ir nėra kontraindikacijų kaulų čiulpų transplantacijai). Įvairių autorių duomenimis, recipientų išgyvenamumas be recidyvo po kaulų čiulpų alotransplantacijos ilgiau nei penkerius metus yra 46–62 %, bendras išgyvenamumas viršija 50 %, o recidyvų dažnis nesiekia 18 %.

Kaulų čiulpų alotransplantacijos taikymas esant pilnam klinikiniam leukemijos vaizdui išlieka problemiška problema. Daugiamatė analizė, kuria siekta nustatyti prognostinius veiksnius kaulų čiulpų alotransplantacijai akceleracijos fazėje, apėmė paciento amžių, ligos trukmę, ankstesnės chemoterapijos tipą, leukocitozės buvimą ligos pradžioje, blužnies dydį diagnozės metu ir prieš kaulų čiulpų transplantaciją, donoro ir recipiento lytį, gydymo režimus, taip pat Ph chromosomos buvimą ir kitus citogenetinius sutrikimus. Nustatyta, kad veiksniai, prisidedantys prie padidėjusio išgyvenamumo ir sumažėjusio mirtingumo be recidyvų, yra jaunas recipiento amžius (iki 37 metų) ir akceleracijos fazei būdingų hematologinių pokyčių nebuvimas (šiuo atveju diagnozė buvo nustatyta remiantis papildomais citogenetiniais pokyčiais).

Sukaupta kaulų čiulpų transplantacijos gydymo patirtis įvairiose leukemijos, aplazinės anemijos ir daugelio kitų sunkių kraujo ligų formose įrodo, kad alogeninė kaulų čiulpų transplantacija daugeliu atvejų leidžia radikaliai išgydyti. Tuo pačiu metu klinikinė transplantologija susiduria su sudėtinga HLA identiško kaulų čiulpų donoro parinkimo problema. Recidyvuojančios leukemijos adaptyvioji imunoterapija taip pat turi savo apribojimų, kurie pasireiškia skirtingu kaulų čiulpų donoro limfocitų perpylimų veiksmingumu, priklausomai nuo leukemijos ląstelių savybių.

Be to, leukemijos ląstelės pasižymi skirtingu jautrumu citokinų, tokių kaip naviko nekrozės faktorius, interferonai ir IL-12, citotoksiniam poveikiui. Be to, citokinų sintezę koduojančių genų perdavimas in vivo šiuo metu nagrinėjamas daugiausia teoriškai. Citokinais pagrįstos hemoblastozių terapijos srityje tebėra problemiški genų atsparumo degradacijai ir jų pakavimo klausimai, leidžiantys selektyviai pasiekti tikslinę ląstelę, integruotis į genomą ir ekspresuoti baltyminį produktą, kartu užtikrinant saugumą kitoms organizmo ląstelėms. Šiuo metu kuriami reguliuojamos terapinio geno ekspresijos metodai, ypač tiriamas genų perdavimas naudojant ligandus prie tam tikrų unikalių receptorių tikslinės ląstelės paviršiuje, taip pat specifinė vektorių apsauga nuo inaktyvacijos žmogaus kraujo plazmoje. Kuriamos retrovirusinių vektorių konstrukcijos, kurios yra stabilios kraujyje, specifinės audiniams ir selektyviai transdukuoja besidalijančias arba nesidalijančias ląsteles.

Ir vis dėlto pagrindinė alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos problema yra HLA suderinamų donorų trūkumas. Nepaisant to, kad Europoje, Amerikoje ir Azijoje jau seniai veikia kraujodaros ląstelių donorų registrai, kuriuose 2002 m. buvo daugiau nei 7 milijonai potencialių kaulų čiulpų ir virkštelės kraujo kamieninių ląstelių donorų, prašymai gauti HLA suderinamas kraujodaros ląsteles net ir vaikams, sergantiems kraujo ligomis, patenkinami tik 30–60 %. Be to, jei toks donoras yra Amerikos ar Europos registruose, donoro kaulų čiulpų paieškos ir pristatymo į transplantacijos centrą išlaidos sieks nuo 25 000 iki 50 000 JAV dolerių.

Kaulų čiulpų transplantacija po mažo intensyvumo hemo- ir imunosupresijos (mažų dozių kondicionavimo) plačiai taikoma visame pasaulyje gydant įvairias ligas – nuo hemoblastozių iki sisteminių jungiamojo audinio ligų. Tačiau optimalaus kondicionavimo režimo pasirinkimo problema dar neišspręsta. Nepaisant įvairių imunosupresantų, chemoterapinių vaistų ir mažų radiacijos dozių derinių naudojimo, klausimas, kaip pasiekti bendrą mažo toksiškumo ir imunosupresijos poveikį, pakankamą transplantato prigijimui užtikrinti, lieka atviras.

Taigi, kaulų čiulpų alotransplantacija šiuo metu yra veiksmingiausias hemoblastozių gydymo metodas, kurį lemia ne tik intensyvus priešnavikinis prieštransplantacinio kondicionavimo poveikis, bet ir galingas imuninis „transplantato prieš leukemiją“ poveikis. Daugybė tyrimų centrų toliau tiria alogeninių kaulų čiulpų recipientų išgyvenamumo be recidyvo pailginimo metodus. Aptariamos pacientų atrankos, kaulų čiulpų transplantacijos laiko, stebėjimo ir optimalaus gydymo režimo problemos, kai yra minimali liekamoji liga, kuri yra leukemijos recidyvo po transplantacijos priežastis. Kaulų čiulpų transplantacija tapo daugelio neonkologinių kraujo ligų ir kai kurių įgimtų ligų, taip pat ūminių kaulų čiulpų radiacinių pažeidimų gydymo praktikos dalimi. Kaulų čiulpų transplantacija dažnai suteikia radikalų poveikį gydant aplazinę anemiją ir kitas mielosupresines ligas. Europoje ir Amerikoje buvo sukurti HLA tipo donorų, norinčių savanoriškai paaukoti savo kaulų čiulpus pacientams, kuriems reikia pakeisti ir (arba) atkurti kraujodaros audinį, registrai. Tačiau, nepaisant didelio potencialių kaulų čiulpų donorų skaičiaus, jo taikymas yra ribotas dėl didelio citomegalovirusinės infekcijos paplitimo tarp donorų, tinkamo donoro paieškos trukmės (vidutiniškai 135 dienos) ir didelių finansinių išlaidų. Be to, kai kurioms etninėms mažumoms tikimybė pasirinkti HLA identišką donorinį kaulų čiulpą yra tik 40–60 %. Kasmet klinikose užregistruojama apie 2800 vaikų, kuriems naujai diagnozuojama ūminė leukemija, iš kurių 30–60 % reikalinga kaulų čiulpų transplantacija. Tačiau imunologiškai suderinamą donorą pavyksta rasti tik trečdaliui tokių pacientų. Giminingų kaulų čiulpų recipientams išlieka didelis sunkios transplantato prieš šeimininką ligos dažnis, o negiminingų kaulų čiulpų transplantacijos atveju ši komplikacija stebima 60–90 % pacientų.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]