I tipo daugybinis endokrininis navikinis sindromas

Daugybinis endokrininis neoplastinis sindromas, arba I tipo MEN (daugybinė endokrininė adenomatozė I tipo, Vermerio sindromas), yra paveldima liga, kuriai būdingi navikai prieskydinėse liaukose, kasoje ir hipofizėje. Klinikiniai požymiai pasireiškia hiperparazitizmu ir besimptome hiperkalcemija. Norint nustatyti ligos nešiotojus, būtina ištirti paciento genomą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Priežastys I tipo MEN sindromo

MEN I greičiausiai sukelia naviko slopinimo geno mutacijos. Šis genas koduoja baltymą meniną, kuris reguliuoja ląstelių proliferaciją.

Apie 40 % MEN I atvejų yra susiję su trijų liaukų – prieskydinės liaukos, kasos ir hipofizės – navikais. Galimi beveik visi toliau aprašyti navikų ir simptomų deriniai. Pacientui, turinčiam MEN I geno mutaciją, ir pacientui, turinčiam MEN I naviką, ateityje kyla rizika susirgti naviku. Ligos pradžios amžius svyruoja nuo 4 iki 81 metų, tačiau dažniausiai serga moterys, kurioms yra 20 metų, ir vyrai, kuriems yra 30 metų. Moterys serga dvigubai dažniau nei vyrai.

[ 7 ], [ 8 ]

Simptomai I tipo MEN sindromo

Klinikinis ligos vaizdas priklauso nuo paveiktų liaukų elementų.

Formos

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Prieskydinis skydliaukis

Hiperparatiroidizmas pasireiškia 90 % atvejų. Dažniausias pasireiškimas yra besimptomė hiperkalcemija: apie 25 % pacientų serga nefrolitiaze arba kanalėlių-meduline litiaze. Skirtingai nuo sporadinių hiperparatiroidizmo atvejų, difuzinė hiperplazija arba daugybinės adenomos yra dažnesnės nei pavienės adenomos.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kasa

Kasos salelių navikai stebimi 30–74 % šio sindromo atvejų. Navikai paprastai būna daugiacentriai, dažna difuzinė hiperplazija arba daugybinės adenomos. 30 % atvejų kasos salelių navikai yra piktybiniai, linkę metastazuoti. Piktybiniai kasos salelių navikai, kuriuos sukelia I tipo MEN, dažniau yra gerybiniai nei atsitiktinai atsirandantys piktybiniai navikai kasos salelėse.

Apie 40 % kasos salelių navikų kyla iš P ląstelių ir yra insuliną išskiriantys navikai, kuriems būdinga nuolatinė hipoglikemija. Ląsteliniai navikai dažniau pasitaiko pacientams iki 40 metų amžiaus. Likę 60 % yra tarpląsteliniai elementai ir pasireiškia vyresniems nei 40 metų žmonėms. Tarpląsteliniai navikai dažniau būna piktybiniai.

Dauguma kasos salelių navikų išskiria kasos polipeptidą, kurio klinikinė reikšmė nežinoma. Navikai gastriną išskiria užląsteliniu būdu (padidėjusi gastrino sekrecija sergant MEN I kyla iš dvylikapirštės žarnos). Padidėjusi gastrino sekrecija padidina skrandžio rūgštingumą, kuris gali inaktyvuoti kasos lipazę, sukeldamas viduriavimą ir steatorėją. Padidėjusi gastrino sekrecija taip pat sukelia pepsines opas daugiau nei 50 % pacientų, sergančių MEN I sindromu. Opos paprastai būna daugybinės ir netipiškos, dažnai pasireiškia didelis kraujavimas ir opos perforacija (pepsinė opa gali būti neišgydoma ir komplikuota). Tarp pacientų, sergančių Zollingerio-Elisono sindromu, 20–60 % serga MEN I sindromu.

Esant ekstraląsteliniams navikams, gali išsivystyti stiprus sekrecinis viduriavimas, dėl kurio sumažėja skysčių ir elektrolitų kiekis. Šis kompleksas, vadinamas vandeningų išmatų, hipokalemijos ir achlorhidrijos sindromu (vandeningų išmatų, hipokalemijos ir achlorhidrijos sindromas; kasos cholera), buvo siejamas su vazoaktyviu žarnyno polipeptidu, nors gali būti įtraukti ir kiti hormonai ar sekreciją skatinantys vaistai (įskaitant prostaglandinus). Kartais ekstraląsteliniuose navikuose stebima padidėjusi gliukagono, somatostatino, chromogranino ar kalcitonino sekrecija, ektopinė AKTH sekrecija (sukelianti Kušingo sindromą) ir augimo hormoną atpalaiduojančio hormono hipersekrecija (sukelianti akromegaliją).

Hipofizė

Hipofizės navikai pasireiškia 15–42 % pacientų, sergančių MEN I sindromu. 25–90 % jų sudaro prolaktinomos. Apie 25 % hipofizės navikų išskiria augimo hormoną arba augimo hormoną ir prolaktiną. Pacientams pasireiškia akromegalija, kurios klinikinis vaizdas nesiskiria nuo sporadinės akromegalijos. Apie 3 % navikų išskiria AKTH, sukeldami Kušingo sindromą. Likę navikai yra nefunkcionalūs. Vietinis naviko išplitimas gali sukelti regos sutrikimus, galvos skausmą ir hipopituitarizmą.

Kiti simptomai

Pacientams, sergantiems MEN I sindromu, kartais stebimos skydliaukės ir antinksčių adenomos bei adenomatozinė hiperplazija. Dėl to hormonų sekrecija retai sutrinka, o tokių sutrikimų svarba nėra aiški. Karcinoidiniai navikai, ypač atsirandantys embriono priekinėje žarnoje, yra reti. Taip pat gali pasireikšti daugybinės poodinės ir visceralinės lipomos.

Diagnostika I tipo MEN sindromo

Ligai diagnozuoti naudojami hormonų kraujo tyrimai ir įvairūs tyrimai.

Pacientams, sergantiems prieskydinės liaukos, kasos ir hipofizės navikais, ypač tiems, kurių šeimoje yra buvę endokrinopatijos atvejų, turėtų būti atliktas klinikinis įvertinimas dėl kitų MEN I navikų. Toks įvertinimas apima klausimus apie pepsinės opos ligos, viduriavimo, nefrolitiazės, hipoglikemijos ir hipopituitarizmo simptomus; defektų, galaktorėjos moterims ir akromegalijos bei poodinių lipomų požymių patikrinimą; ir serumo kalcio, nekomplikuoto prieskydinės liaukos hormono (PTH), gastrino ir prolaktino matavimą.

Jei atrankinės patikros tyrimų rezultatai rodo endokrininius sutrikimus, susijusius su MEN I sindromu, reikėtų atlikti papildomus laboratorinius arba radiologinius tyrimus. Insulino sekrecija iš kasos naviko ląstelių diagnozuojama nustatant hipoglikemiją nevalgius, kai padidėja insulino kiekis plazmoje.

Kasos ir dvylikapirštės žarnos ekstraląsteliniai gastriną sekretuojantys navikai diagnozuojami pagal padidėjusį bazinį gastrino kiekį plazmoje, padidėjusį gastrino kiekį reaguojant į Ca infuziją ir paradoksinį gastrino kiekio padidėjimą po sekretino infuzijos. Padidėjęs bazinis kasos polipeptido ar gastrino kiekis arba perdėta šių hormonų reakcija į standartinius valgius gali būti ankstyvas kasos pažeidimo požymis. KT arba MRT gali padėti lokalizuoti naviką. Kadangi šie navikai dažnai būna maži ir sunkiai lokalizuojami, reikėtų naudoti kitus vaizdinius tyrimus (pvz., somatostatino scintigrafiją, endoskopinį ultragarsą, intraoperacinį ultragarsą).

Akromegalija diagnozuojama padidėjus augimo hormono kiekiui, kurio neslopina gliukozės vartojimas, ir padidėjus insulino tipo augimo faktoriaus 1 kiekiui plazmoje.

Pacientams, sergantiems 2 ar daugiau su MEN I sindromu susijusių endokrininių sutrikimų, kurie nėra giminystės ryšiais (indeksiniai atvejai), tiesioginė MEN I sindromo geno DNR seka nustato būdingą mutaciją 80–90 % atvejų. Jei aptinkamas indeksinis atvejis, pirmos eilės giminaičiams rekomenduojama atlikti genetinius arba klinikinius tyrimus. Pirmos eilės giminaičiams, kurių klinikinių tyrimų rezultatai teigiami, būtina atlikti metinius klinikinius tyrimus. Asmenys, kuriems pasireiškia minimalūs simptomai ir kuriems nebuvo atliktas genetinis tyrimas arba kuriems indeksinio atvejo tyrimas neatskleidžia būdingos mutacijos, turėtų atlikti tyrimus kasmet.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Gydymas I tipo MEN sindromo

Prieskydinių liaukų ir hipofizės pažeidimų gydymas pirmiausia yra chirurginis. Kasos salelių navikus gydyti sunkiau, nes pažeidimai dažnai būna maži ir sunkiai lokalizuojami, o pažeidimas dažnai turi daug židinių. Jei nerandama vieno naviko, norint tinkamai kontroliuoti insulino šoką, gali prireikti visiškos pankreatektomijos. Diazoksidas gali būti naudingas pagalbinis vaistas gydant hipoglikemiją; streptozocinas ir kiti citotoksiniai vaistai gali pagerinti naviko simptomus, sumažindami naviko naštą.

Gastriną išskiriančių ekstraląstelinių navikų gydymas yra sudėtingas. Reikia stengtis lokalizuoti ir pašalinti naviką. Jei lokalizacijos nustatyti neįmanoma, protonų siurblio inhibitorius dažnai palengvina opos eigą. Esant šių vaistų prieinamumui, gastrektomijos poreikis yra itin retas.

Oktreotidas, somatostatino analogas, gali blokuoti hormonų sekreciją iš gastriną neišskiriančių kasos navikų ir yra gerai toleruojamas, ypač kai skiriamas kaip ilgai veikiantis preparatas kas 4 savaites. Paliatyvus metastazavusių kasos navikų gydymas apima kepenų arterijos embolizaciją ir interferoną a (kartu su oktreotidu).